一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法.pdf

《一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法.pdf（14页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 103983709 A (43)申请公布日 2014.08.13 CN 103983709 A (21)申请号 201410203463.8 (22)申请日 2014.05.14 G01N 30/02(2006.01) (71)申请人 永信药品工业 （昆山） 有限公司 地址 215331 江苏省苏州市昆山市陆家镇金 阳西路 191 号 (72)发明人 刘佳 王莉 林维政 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 侯桂丽 (54) 发明名称 一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种使用高效液相色谱检测 米。

2、诺膦酸的方法， 其包括以下色谱条件 ： 所述流 动相为体积比为 90 ： 10 100 ： 0 的含有焦磷酸 钠和四丁基溴化铵的水溶液和甲醇的混合溶液， 所述水溶液 pH 为 7.0 8.0， 其中焦磷酸钠的浓 度为 0.02 0.04mol/L， 四丁基溴化铵的浓度 为 0.272 0.322g/L ； 所用色谱柱以十八基硅 烷键合硅胶为填充剂， 高效液相色谱仪的流速为 0.8-1.2ml/min， 检测波长 218 282nm， 进样量 为 5 50l。使用本发明所提供的检测方法， 供 试品及原料中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于 1.5， 主峰的柱效均大于 3000， 拖尾因子好， 系统 。

3、适用性良好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103983709 A CN 103983709 A 1/1 页 2 1. 一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法， 其特征在于， 包括以下色谱条件 ： 所述流动相为体积比为 90 ： 10 100 ： 0 的含有焦磷酸钠和四丁基溴化铵的水溶液和 甲醇的混合溶液， 所述水溶液 pH 为 7.0 8.0， 其中焦磷酸钠的浓度为 0.02 0.04mol/L， 四丁基溴化铵的浓度为 0.2。

4、72 0.322g/L ； 所用色谱柱以十八基硅烷键合硅胶为填充剂， 高效液相色谱仪的流速为 0.8-1.2ml/min， 检测波长 218 282nm， 进样量为 5 50l。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述含焦磷酸钠、 四丁基溴化铵的水溶液 与甲醇的体积为 95 ： 5。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其特征在于， 所述含焦磷酸钠、 四丁基溴化铵的水 溶液中， 焦磷酸钠的浓度为 0.02mol/L ； 四丁基溴化铵的浓度为 0.322g/L。 4. 根据权利要求 1-3 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述含焦磷酸钠、 四丁基溴化铵 的水溶液的 。

5、pH 为 8.0。 5. 根据权利要求 1-4 任一项所述的方法， 其特征在于， 供试品为米诺膦酸片剂研磨成 的粉末。 6. 根据权利要求 1-5 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述色谱柱为规格为 4.6mm250mm， 5m 的 Unimate AQ-C18色谱柱。 7. 根据权利要求 1-6 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述高效液相色谱仪使用的流 速为 1.0ml/min。 8. 根据权利要求 1-7 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述高效液相色谱仪的检测波 长优选为 218nm。 9. 根据权利要求 1-8 任一项所述的方法， 其特征在于， 所述高效液相色谱仪的进样量 为 。

6、20l。 10. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 包括以下色谱条件 ： 所述流动相为体积比为 95 ： 5 的含有焦磷酸钠和四丁基溴化铵的水溶液和甲醇的混 合溶液， 所述水溶液 pH 为 8.0， 其中焦磷酸钠的浓度为 0.02mol/L， 四丁基溴化铵的浓度为 0.322g/L ； 所用色谱柱为规格为4.6mm250mm， 5m的Unimate AQ-C18色谱柱， 高效液相色 谱仪的流速为 1ml/min， 检测波长 218nm， 进样量为 20l。 权 利 要 求 书 CN 103983709 A 2 1/8 页 3 一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法 技术领域 000。

7、1 本发明涉及药物检测技术领域， 尤其涉及使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方 法。 背景技术 0002 骨质疏松症 (OP) 是由多种原因引起的， 以骨强度降低和骨折危险性增加为特征 的一种全身性骨疾病， 所述骨折危险性增加归因于骨的脆性增加。骨强度主要取决于两个 因素 ： 骨矿密度和骨质量。 影响骨质量的因素包括骨微结构、 骨转化、 损伤积累(如微骨折) 和骨的矿化状况等。骨强度的降低使骨在遭受外力时易发生骨折。随着人类寿命的延长， 老龄化是影响人类健康的新问题。骨质疏松症及其引起的骨折在当前常见疾病中位居第 7 位， 严重威胁着中、 老年人的健康， 成为全球公共卫生问题。 0003 根据我国。

8、 “九五”攻关课题对我国五大行政区 ( 华北、 华东、 中南、 西南、 东 北 )48615 人 ( 其中 7182 人用双能 X 线吸收测定仪测量腰椎及股骨骨矿密度 ) 的流行病 学研究结果表明， 在 40 岁以上人群中， 骨质疏松症及低骨量的患病率女性分别为 19.9和 32.4， 男性分别为11.5和45.8。 60岁以上人群的骨质疏松症及低骨量患病率女性分 别为 28.6和 13.8， 男性分别为 15和 12.7。总患病率分别为 22.6和 13.3。据 此推测， 我国 60 岁以上骨质疏松症患者大约为 2900 万例， 低骨量患者为 1700 万例。 0004 双膦酸类药物(双膦酸。

9、和双膦酸盐)是一种焦磷酸盐类似物， 是将后者中的P-O-P 连接用 P-C-P 连接代替， 其为人体富含的焦磷酸化合物的类似物， 它在血中浓度低， 一经吸 收， 迅速进入骨组织， 吸附于羟磷灰石晶体表面， 抑制磷酸钙结晶形成聚集和溶解， 并抑制 软组织异位钙化， 影响破骨细胞的活性。70 年代中期开始应用于治疗 OP， 但长期应用会阻 止正常骨组织钙化， 增加骨折发生率。 80年代后期通过改变其结构， 消除了抑制骨钙化的缺 陷， 还加强了抑制骨质吸收的功效。 双膦酸盐疗法可增加骨量已被证实， 但该药对骨骼结构 损害后的潜在保护作用不清楚， 其主要不良反应为胃肠道刺激和肾损害。目前双膦酸盐已 成。

10、为防治 OP 最具潜力的药物之一。该类药物对于治疗各种骨骼疾病如恶性高钙血症、 骨质 疏松和变形性骨炎等有很好的疗效。 0005 双膦酸盐类的药物的发展按药效学可分为三代。第一代系不含氮的双膦酸盐 , 最 早应用的是依替膦酸钠(etidronate)， 早在20世纪70年代就已用于临床。 由于在治疗剂量 下长期使用会导致骨软化， 故目前已很少使用。应用最广泛的第一代双膦酸盐是氯屈膦酸 钠。 第二代双膦酸盐抗骨质吸收的作用明显优于第一代产品， 其以含氨基结构为主要特点， 其中帕米膦酸钠的应用最为广泛。 第三代为异环型含氮双膦酸盐， 以唑来膦酸为代表， 其抗 骨吸收的作用更强， 临床应用也更方便。。

11、 米诺膦酸属于第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物， 用 于治疗骨质疏松， 其主要成分为米诺膦酸水合物， 化学名为 ： 1- 羟基 -2- 咪唑并 (1,2-a) 吡啶 -3- 基 亚乙基 双膦酸一水合物， 结构如式 1 所示。 0006 说 明 书 CN 103983709 A 3 2/8 页 4 0007 米诺膦酸作为第三代双膦酸盐的最新产品。 其在有效性和安全性方面表现的更加 突出， 该药物在国内仍处于研发阶段。 随着新的双膦酸类药物的开发与研制， 需要根据药物 特有的结构与性质建立与其相适宜的分析方法， 以更好地进行药物的质量控制。 0008 根 据 文 献 ( 张 晓 青， 徐 智 儒 等，。

12、 双 膦 酸 类 药 物 的 分 析 J, 中 国 药 学 杂 志 ,2004,39(4):249-252)， 该类药物的主要分析方法包括重量分析法、 光谱分析法、 色谱分 析法和毛细管电色谱法。其中提及对于此类药物的高效液相分析方法面临以下难点 ： 该 类药物含有两个膦酸基团， 具有强极性， 在非极性固定相上不保留， 因此建立了分析该类药 物的高效离子交换液相色谱法。双膦酸类药物存在多级电离， 在离子交换高效液相色谱 法中为了保证它们以单一的电离形式保留， 需要采用强碱或强酸性流动相。因而这些方法 大多以价格昂贵的耐强碱或强酸的阴离子交换柱作为固定相。 大多数双膦酸类药物没有 强的生色团， 。

13、因此该类药物的色谱分析无通用的方法。 0009 专利US005480875A和文献(邬方宁， 高效液相色谱法测定米诺膦酸片中米诺膦酸 J, 现代药物与临床 ,2011,(26)1:66-67) 公开了米诺膦酸药物高效液相检测方法的液相 色谱条件， 然而， 该检测条件不适用本物质， 杂质分离度不好， 杂质峰数量检测出较少， 理论 板数低， 不能准确评估米诺膦酸的质量， 数据缺乏真实性、 准确性。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法， 包括以下色 谱条件 ： 0011 所述流动相为体积比为 90 ： 10 100 ： 0 的含有焦磷酸钠和四丁基溴化铵的水。

14、 溶液和甲醇的混合溶液， 所述水溶液 pH 为 7.0 8.0， 其中焦磷酸钠的浓度为 0.02 0.04mol/L， 四丁基溴化铵的浓度为 0.272 0.322g/L ； 所用色谱柱以十八基硅烷键合硅胶 为填充剂， 高效液相色谱仪的流速为 0.8-1.2ml/min， 检测波长 218 282nm， 进样量为 5 50l。 0012 米诺膦酸属双膦酸类药物， 极性强， 而现公开的流动相中甲醇含量较大， 极性小， 使得出峰拖尾严重， 米诺膦酸色谱峰与杂质色谱峰分离度低， 优选地， 本发明所述含焦磷酸 钠、 四丁基溴化铵的水溶液与甲醇的体积为 95 ： 5， 极性较大， 能实现米诺膦酸与杂质的。

15、良 好分离度。 0013 优选地， 所述含焦磷酸钠、 四丁基溴化铵的水溶液中， 焦磷酸钠的浓度优选 0.02mol/L ； 四丁基溴化铵的浓度为 0.322g/L。由于米诺膦酸极性强， 在非极性色谱柱上不 保留， 因此常采用离子交换色谱法对该类物质进行分析， 本发明通过使用离子对试剂四丁 基溴化铵， 使米诺膦酸在非极性色谱柱上保留时间延长， 通过等度洗脱即可达到分离效果， 测试方法简单易行。 但当使用离子对试剂四丁基溴化铵时， 色谱柱平衡的时间非常缓慢。 而 说 明 书 CN 103983709 A 4 3/8 页 5 焦磷酸钠可缩短平衡时间， 随着焦磷酸钠浓度的增加， 色谱系统平衡时间缩短。。

16、同时， 用分 子结构与米诺膦酸相近的焦磷酸钠作为流动相溶质， 主峰形较尖锐， 对称。 但考虑到焦磷酸 钠浓度过高会导致溶质析出， 因此采用 0.02mol/L 为最终浓度。 0014 优选地， 所述含焦磷酸钠、 四丁基溴化铵的水溶液的pH为8.0。 不同于传统方法中 使用强碱性溶液对米诺膦酸药物进行洗脱， 本发明所述流动相中水溶液的 pH 为 8.0， 此弱 碱性条件下米诺膦酸的溶解度较好， 并且不超出色谱柱对流动相 pH 值承受范围。 0015 所述方法中的供试品为米诺膦酸片剂磨成的粉末， 所述方法的色谱柱以十八基硅 烷键合硅胶为填充剂， 优选规格为 4.6mm250mm， 5m 的 Uni。

17、mateAQ-C18色谱柱， 使用的流 速为 0.8-1.2ml/min， 优选 1.0ml/min， 试品溶液和对照溶液被注入高效液相的量， 即进样 量为 5 50l， 优选 20l。 0016 所述方法的检测波长优选为 218nm。 0017 优选地， 本发明提供一种使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法， 其色谱条件 为 ： 0018 所述流动相为体积比为 95 ： 5 的含有焦磷酸钠和四丁基溴化铵的水溶液和甲醇的 混合溶液， 所述水溶液 pH 为 8.0， 其中焦磷酸钠的浓度为 0.02mol/L， 四丁基溴化铵的浓度 为 0.322g/L ； 所用色谱柱为规格为 4.6mm250mm， 。

18、5m 的 Unimate AQ-C18色谱柱， 高效液 相色谱仪的流速为 1.0ml/min， 检测波长 218nm， 进样量为 2l。 0019 通过以上技术方案， 本发明提供的使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法具有以 下有益效果 ： 溶剂峰及片剂中各辅料峰均不干扰本品有关物质的测定， 供试品及原料中主 峰与相邻杂质峰的分离度均大于 1.5， 主峰的柱效均大于 3000， 拖尾因子好， 系统适用性良 好。 附图说明 0020 图 1 为本发明所述的检测方法的高效液相色谱图。 0021 图 2 为流动相不同水溶液与甲醇比例下的色谱图， 其中 A、 B、 C 的水溶液与甲醇比 例分别为 90 ：。

19、 10、 95 ： 5、 100 ： 0。 0022 图 3 为不同焦磷酸钠浓度条件下色谱图， 其中 A、 B、 C 的焦磷酸钠在所述水溶液中 的浓度分别为 0.02、 0.03、 0.04mol/L。 0023 图 4 为不同四丁基溴化铵浓度条件下色谱图， 其中 A、 B、 C 的四丁基溴化铵在所述 水溶液中的浓度分别为 0.272、 0.322、 0.372g/L。 0024 图 5 为不同 pH 值条件下色谱图， 其中 A、 B、 C 所述水溶液的 pH 分别为 7.0、 7.5、 8.0。 0025 图 6 为不同流速下色谱图， 其中 A、 B、 C 的流速分别为 0.8、 1.0、 。

20、1.2ml/min。 0026 图 7 为不同波长下色谱图， 其中 A、 B、 C 的检测波长分别为 218、 223、 282nm。 具体实施方式 0027 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。 0028 本发明使用的仪器为 ： 高效液相色谱仪， 日本岛津LC-10ATVP(泵)， SPD-10AVP(紫 外 检 测 器 )， CBM-10AVP( 控 制 器 )， LC solution( 色 谱 工 作 站 ) ； 色 谱 柱 ： Unimate 说 明 书 CN 103983709 A 5 4/8 页 6 AQ-C18(4.6250mm， 5m)。 0029 实施例 1 。

21、： 使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法 0030 取 10 片米诺膦酸片剂、 研磨成粉末， 制得供试品 ； 0031 取 1L 去离子水， 加入 0.02mol(5.32g) 焦磷酸钠、 0.322g 四丁基溴化铵， 溶解后加 入磷酸调节 pH 为 8.0， 取 950ml 上述溶液， 加入 50ml 甲醇， 制得流动相 ； 0032 取供试品 150mg， 用所述流动相稀释至 10ml， 得到供试品溶液 ； 0033 取所述供试品溶液 1ml， 用流动相稀释至稀释 100ml 得到对照溶液 ； 0034 调节高效液相色谱仪的流速为 1.0ml/min、 检测波长 218nm， 取对照溶液 2。

22、0l 注 入高效液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高为满量程的 20 25 ； 0035 取供试品溶液和对照溶液各 20l， 分别注入高效液相色谱仪， 记录色谱图至主成 分峰保留时间的 4 倍。 0036 所述供试品分析三次， 再使用米诺膦酸已上市药物小野药品工业株式会社生产 的进行测量， 所得色谱图见图 1， 其中 A、 B、 C 和 D 分别为三批供试品和 的色谱图。 0037 实施例 2 ： 流动相水溶液和甲醇比例考察 0038 使用根据实施例 1 制得的含 0.02mol/L 焦磷酸钠和 0.322g/L 四丁基溴化铵的水 溶液配置水溶液与甲醇的体积比分别为 90:10。

23、、 95:5、 100:0 的三种流动相。其余条件与实 施例 1 相同， 所得的高效液相色谱图见图 2， 其中 A、 B、 C 分别为三种流动相的色谱图。不同 流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表 1。 0039 表 1 不同流动相比例的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量 0040 0041 由此可见， 随着流动相中有机相的减小， 主峰保留时间延长， 主峰与前后相邻杂质 的分离度在水溶液与甲醇的比例为 95 ： 5 时为最好， 而且主峰的保留时间较水溶液与甲醇 的比例为90:10时适中， 出于对柱子的保护水溶液与甲醇的比例为95 ： 5优于水溶液与甲醇 的比例为 100 ： 0， 故其水。

24、相与有机相的比例为 95:5 时最优。 0042 实施例 3 ： 对焦磷酸钠浓度的考察 0043 取 1L 去离子水， 加入 0.02mol(5.32g)、 0.03mol(7.98g) 和 0.04mol(10.64g) 焦磷 酸钠、 0.322g 四丁基溴化铵， 溶解后加入磷酸调节 pH 为 8.0， 取 950ml， 与 50ml 甲醇混合， 分别制得三种流动相。其余条件与实施例 1 相同。所得的高效液相色谱见图 3， 其中 A、 B、 C 分别为 0.02、 0.03、 0.04mol/L 焦磷酸钠浓度下的色谱图。不同流动相的分离度和主峰保 说 明 书 CN 103983709 A 6。

25、 5/8 页 7 留时间及杂质峰数量见表 2。 0044 表 2 不同焦磷酸钠浓度的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量 0045 0046 0047 随着焦磷酸钠的浓度的增加， 主峰保留时间缩短， 主峰与相邻杂质峰的分离度降 低， 当浓度为 0.02mol/L 时， 主峰的保留时间较长， 且主峰与相邻杂质的分离度最好， 故流 动相中水相中的焦磷酸钠的浓度选择 0.02mol/L 更优。 0048 实施例 4 ： 对四丁基溴化铵浓度的考察 0049 取 1L 去离子水， 加入 0.02mol(5.32g) 焦磷酸钠和分别 0.272g、 0.322g、 0.372g 的 四丁基溴化铵， 溶解后用磷。

26、酸调节 pH 至 8.0， 取 950ml 所制的的水溶液加入 50ml 甲醇分别 制得三种流动相。其余条件与实施例 1 相同。所得的高效液相色谱见图 4， 其中 A、 B、 C 分 别为 0.272、 0.322、 0.372g/L 四丁基溴化铵浓度下的色谱图。不同流动相的分离度和主峰 保留时间及杂质峰数量见表 3。 0050 表 3 不同四丁基溴化铵浓度的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量 0051 0052 随着四丁基溴化铵的浓度的增加， 主峰与相邻杂质峰的分离度逐渐降低， 当浓度 为 0.372g/L 时， 主峰与相邻杂质的分离度小于 1.5， 故选择四丁基溴化铵的浓度范围在 0.272。

27、g/L 0.322g/L， 优选 0.322g/L。 0053 实施例 5 ： 对所述流动相中所加入的水溶液 pH 的考察 0054 在实施例1所述的方法制备流动相后， 加入磷酸将所述水溶液pH分别调节为7.0、 7.5、 8.0， 制得三种不同的流动相， 其余条件如实施例 1 所述。所得的高效液相色谱见图 5， 其中 A、 B、 C 分别为所加入的水溶液 pH 分别为 7.0、 7.5 和 8.0 的色谱图。不同流动相的分 离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表 4。 0055 表 4 不同 pH 值条件下的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量 说 明 书 CN 103983709 A 7 6/8 。

28、页 8 0056 0057 随着流动相中 pH 值的增加， 检出的杂质数量增加， 主峰与相邻杂质峰的分离度增 加， pH 为 7.0 杂质数量最少， pH 为 8.0 时检出杂质数量较多且主峰与前后的杂质的分离度 较高， 故流动相中水相的 pH 为 8.0 时最优， 且未超过色谱柱对 pH 的承受范围。 0058 实施例 6 ： 对流速的考察 0059 根据权利要求 1 所述的检测方法， 调整流速为 0.8ml/min， 1.0ml/min 和 1.2ml/ min， 考察不同的流速对分离效果的影响。所得的色谱图见图 6， 其中 A、 B、 C 分别为流速为 0.8ml/min， 1.0ml/。

29、min 和 1.2ml/min 的色谱图。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂 质峰数量见表 5。 0060 表 5 不同流速的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量 0061 0062 0063 随着流速的增加， 主峰的保留时间缩短， 主峰与相邻杂质峰的分离度略有降低， 但 均大于 1.5， 其中流速为 1.0ml/min 时分离度最高。 0064 实施例 7 ： 对检测波长的考察 0065 检测波长分别设置为 218nm、 223nm 和 282nm， 其余条件如实施例 1。不同波长条件 下的色谱图见图 7， 其中 A、 B、 C 波长分别为 218nm、 223nm 和 282nm。不同波长下。

30、检测结果的 分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表 6。 0066 表 6 不同波长的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量 说 明 书 CN 103983709 A 8 7/8 页 9 0067 0068 在 218nm 和 223nm 处检出的杂质峰大小显示 218nm 检出的杂质略大， 但 282nm 出 主峰的响应较小， 杂质数量减少， 杂质的响应相对于主峰的响应增加较大， 使归一化显示 282nm 处杂质太大， 282nm 波长与考察的各个起始原料及中间体的最大吸收波长差异较大， 不能真实反映样品的杂质情况， 故参考紫外扫描的图谱选择 218nm 作为检测波长更合理。 0069 实施例 8 。

31、： 系统适用性检测 0070 在如实施例 1 所述的液相色谱条件下， 分别取三批米诺膦酸供试品、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 羟丙基纤维素各适量， 用流动相配制成相当于含米诺膦酸 0.15mg/ml 的各溶液， 分别取上述各溶液和流动相各 20l， 注入液相色谱仪， 记录色谱图， 所述供试品测量三次， 取平均值， 结果见表 7。 0071 表 7 ： 米诺膦酸片剂中有关物质流动相下的系统适用性 0072 0073 由试验结果知， 溶剂峰及各辅料峰均不干扰本品有关物质的测定， 供试品及原料 中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于 1.5， 主峰的柱效均大于 3000， 拖尾因子较好， 系统适 用性良好。

32、。 0074 本发明所提供的使用高效液相色谱检测米诺膦酸的方法， 溶剂峰及片剂中各辅料 峰均不干扰本品有关物质的测定， 供试品及原料中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于 1.5， 主峰的柱效均大于 3000， 拖尾因子好， 系统适用性良好。 0075 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法， 但本发明并不局 说 明 书 CN 103983709 A 9 8/8 页 10 限于上述详细方法， 即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的 技术人员应该明了， 对本发明的任何改进， 对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的 添加、 具体方式的选择等， 均落在本发明的保护范围和公开范围之内。 说 明 书 CN 103983709 A 10 1/4 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103983709 A 11 2/4 页 12 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103983709 A 12 3/4 页 13 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103983709 A 13 4/4 页 14 图 7 说 明 书 附 图 CN 103983709 A 14 。