一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103980403 A (43)申请公布日 2014.08.13 CN 103980403 A (21)申请号 201410209486.X (22)申请日 2014.05.16 C08F 212/08(2006.01) C08F 212/36(2006.01) C08F 2/20(2006.01) C08F 8/24(2006.01) C08F 8/32(2006.01) C08J 9/28(2006.01) B01J 20/26(2006.01) B01J 20/30(2006.01) A61M 1/38(2006.01) (71)申请人李涛地址 300000。

2、天津市河东区津塘路 83 号天津市第三中心医院 (72)发明人李涛 (74)专利代理机构天津市三利专利商标代理有限公司 12107 代理人李蕊 (54) 发明名称一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用 (57) 摘要本发明提供了一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用，所述苯乙烯系离子交换树脂是以苯乙烯和二乙苯烯为单体制成的，为乳白色不透明球状颗粒，直径为 0.05 1.20mm，密度为湿真密度 1.06 1.10g/ml、湿视密度 0.65 0.75g/ml，强度 ( 磨后圆球率 ) 95，表面活性基团为 -N+(CH3)2，孔径为 80 1。

3、00nm，孔隙率为 45 52，孔容为 0.75 0.84ml/g，比表面积为 850 1000m2/g，全交换量为干树脂为 3.7mmol/ g、湿树脂为 1.1mmol/g ；该苯乙烯系离子交换树脂是一种有效的细胞因子吸附材料，对血液中的内毒素和炎性因子吸附效果显著，并且可以在树脂血液灌流器方面得到应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 6 页附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图1页 (10)申请公布号 CN 103980403 A CN 103980403 A 1/2 页 2。

4、 1. 一种苯乙烯系离子交换树脂，其特征在于：是一种交联聚苯乙烯珠体，为乳白色不透明球状颗粒，直径为0.051.20mm，密度为湿真密度1.061.10g/ml、湿视密度0.65 0.75g/ml，强度以磨后圆球率计为 95，表面活性基团为 -N+(CH3)2，孔径为 80 100nm，孔隙率为 45 52，孔容为 0.75 0.84ml/g，比表面积为 850 1000m2/g，全交换量为干树脂为 3.7mmol/g、湿树脂为 1.1mmol/g。 2. 根据权利要求 1 所述的苯乙烯系离子交换树脂，其特征在于：使用温度 100。 3. 根据权利要求。

5、1 所述的苯乙烯系离子交换树脂，其特征在于：是由苯乙烯单体和二乙烯苯单体在水相中进行悬浮聚合得到共聚物珠体，然后向共聚物珠体反复引入可离子化的基团而合成的交联聚苯乙烯珠体。 4. 权利要求 1 所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下： (1) 由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物：含有引发剂过氧化苯甲酰的苯乙烯和二乙烯苯混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物；在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在 30-70 目的范围内，有机相分散成珠体；加热到 95，使。

6、引发剂过氧化苯甲酰分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物；聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥； (2) 交联聚苯乙烯的功能基化制备大孔阴离子交换树脂：对上述步骤制备的交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔 - 克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂。 5. 根据权利要。

7、求 4 所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：所述步骤 (1) 得到苯乙烯 - 二乙苯烯共聚物后，加入与苯乙烯单体和二乙烯苯单体互溶且不参与聚合的惰性化合物时，聚合完成后将此惰性化合物用蒸馏法除去，形成大孔型交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物。 6. 根据权利要求 5 所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：所述惰性化合物是甲苯或者二甲苯。 7. 根据权利要求 4 所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：所述步骤 (2) 中对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔 - 克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现是指交联聚苯乙。

8、烯和氯甲醚在 ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化。 8. 权利要求 1 所述的苯乙烯系离子交换树脂在吸附细胞因子方面的应用。 9. 根据权利要求 8 所述的苯乙烯系离子交换树脂的应用，其特征在于：所述细胞因子为内毒素或炎性因子。权利要求书 CN 103980403 A 2 2/2 页 3 10. 根据权利要求 8 所述的苯乙烯系离子交换树脂的应用，其特征在于：所述苯乙烯系离子交换树脂在制备树脂血液灌流器方面的应用。权利要求书 CN 103980403 A 3 1/6 页 4 一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用技术领域 0001 本发明涉及。

9、一种共聚物材料及其制备方法与应用，尤其是一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用。背景技术 0002 重度感染可引发多种人体病症，如内毒素血症，严重可导致器官坏死、不可逆休克甚至死亡，严重危害患者健康和生命。重度感染的治疗方法是医学临床研究的重要课题。 0003 近年来，国内外用血液灌流 (Hemoperfusion,HP) 方法治疗重度感染已取得一些进展。日本的研究人员将多粘菌素 B(Polymyxin B,PMB) 涂附在血滤器中空纤维的内壁上，制成 PMB 血液纤维吸附柱 (PMX-F，商品名 Toraymyxin,Toray Industried Inc.Ja。

10、pan)，其临床试验结果表明， PMX-F 可以有效治疗重度感染。但是多粘菌素 B 价格昂贵，且具有肾毒性，如果从载体上脱落下来进入人体血液则有直接毒副作用。因此，开发出更为安全有效的血液灌流替代物具有重要的现实意义。发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯乙烯系离子交换树脂。 0005 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法。 0006 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述苯乙烯系离子交换树脂的应用。 0007 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是： 0008 一种苯乙烯系离子交换树脂，是一种交联聚苯乙烯珠体，。

11、为乳白色不透明球状颗粒，直径为0.051.20mm，密度为湿真密度1.061.10g/ml、湿视密度0.650.75g/ml，强度(磨后圆球率)95，表面活性基团为-N+(CH3)2，孔径为80100nm，孔隙率为45 52，孔容为0.750.84ml/g，比表面积为8501000m2/g，全交换量为干树脂为3.7mmol/ g、湿树脂为 1.1mmol/g。 0009 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂，使用温度 100。 0010 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂，是由苯乙烯单体和二乙烯苯单体在水相中进行悬浮聚合得到共聚物珠体，然后向共聚物珠体反复引入可。

12、离子化的基团 ( 氨、伯胺或仲胺 ) 而合成的交联聚苯乙烯珠体。 0011 上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，具体制备步骤如下： 0012 (1) 由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物： 0013 含有引发剂过氧化苯甲酰的苯乙烯和二乙烯苯混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物； 0014 在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在30-70目的范围内，有机相(苯乙烯和二乙烯苯混合形成的一种溶液的状态 ) 分散成珠体；说明书 CN 103980403 A 4 2/6 页 5 0015 加热到 95，。

13、使引发剂过氧化苯甲酰分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物； 0016 聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥； 0017 (2) 交联聚苯乙烯的功能基化制备大孔阴离子交换树脂： 0018 对上述步骤制备的交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔 - 克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴。

14、离子交换树脂。 0019 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，所述步骤 (2) 中对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔 - 克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现是指交联聚苯乙烯和氯甲醚在 ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化。 0020 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，步骤 (1) 所得交联聚苯乙烯珠体的珠体大小和均一性取决于反应器和搅拌器的尺寸、搅拌速度、温度、水相与单体混合物的比例、悬浮稳定剂、引发剂和单体的类型与用量；具体来说， Church 和 Shinner 提出下列三个方程来描述悬浮聚合过程中的液滴大小分布。

15、： 0021 0022 0023 0024 式中， dmin为液滴稳定存在的最小粒径，再小就会合并； dmax为液滴存在的最大粒径，再大就会被打碎分散； d max为能保持悬浮的最大粒径，再大就会出现两相分层； Pc和 Pd 分别为连续相和分散相的密度； d 为搅拌桨叶直径；为界面张力； N 为搅拌速度。 0025 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，所述步骤(1)得到苯乙烯-二乙苯烯共聚物后，加入与苯乙烯单体和二乙烯苯单体互溶且不参与聚合的惰性化合物 ( 称为致孔剂)时，聚合完成后将此惰性化合物用蒸馏法除去，形成大孔型交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物。

16、。 0026 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，所述惰性化合物是甲苯或者二甲苯。 0027 上述苯乙烯系离子交换树脂在吸附细胞因子方面的应用。 0028 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的应用，所述细胞因子为内毒素或炎性因子。 0029 优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂在制备树脂血液灌流器方面的应用。 0030 本发明的有益效果是： 0031 上述苯乙烯系离子交换树脂，是一种有效的细胞因子吸附材料，其针对体外实验说明书 CN 103980403 A 5 3/6 页 6 血浆中内毒素和炎症细胞因子含量均显著降低(P0.05)，内毒素、肿瘤坏死因子，白细胞。

17、介素 1、 6、 8 的吸附率分别为 99.2、 55.0、 57.0、 75.0、 42.0；动物实验中苯乙烯系离子交换树脂血浆灌流治疗组血浆内毒素水平明显下降 (P 0.05)，下降率超过 90，空灌流对照组内毒素水平无明显下降 (P 0.05)，两组比较差异有显著性 (P 0.05)，可见对血液中的内毒素和炎性因子吸附效果显著；其制备方法简单，适合临床长期应用。附图说明 0032 图 1 是实验例中苯乙烯系离子交换树脂血液灌流吸附动物实验模型流程示意图。具体实施方式 0033 下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。 0034 实施例 1 0035 。

18、一种苯乙烯系离子交换树脂的制备例 0036 上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，具体制备步骤如下： 0037 (1) 由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物： 0038 含有引发剂过氧化苯甲酰 0.4g 的苯乙烯 40g 和二乙烯苯 10g 混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物； 0039 在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在30-70目的范围内，有机相(苯乙烯和二乙烯苯混合形成的一种溶液的状态 ) 分散成珠体； 0040 加热到95，使过氧化苯甲酰(引发剂)分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯-二乙烯。

19、苯共聚物；加入甲苯，聚合完成后将甲苯用蒸馏法除去，形成大孔型交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物； 0041 聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥； 0042 (2) 交联聚苯乙烯的功能基化制备大孔阴离子交换树脂： 0043 对上述步骤制备的交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔 - 克拉夫茨烷基化反应，交联聚苯乙烯和氯甲醚在 ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化，在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基；当氯甲基树脂再。

20、与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂，经检测，所制得的交联聚苯乙烯珠体 ( 乳白色不透明球状颗粒 ) 的直径为 0.05 1.20mm，密度为湿真密度 1.06 1.10g/ml、湿视密度 0.65 0.75g/ml，强度 ( 磨后圆球率 ) 95，表面活性基团为 -N+(CH3)2，孔径为 80 100nm，孔隙率为 45 52，孔容为 0.75 0.84ml/ g，比表面积为 850 1000m2/g，全交换量为干树脂为 3.7mmol/g、湿树脂为 1.1mmol/g。 0044 实施例。

21、2 0045 一种苯乙烯系离子交换树脂的制备例 0046 上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，具体制备步骤如下： 0047 (1) 由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯 - 二乙说明书 CN 103980403 A 6 4/6 页 7 烯苯共聚物： 0048 含有引发剂过氧化苯甲酰 0.4g 的苯乙烯 40g 和二乙烯苯 10g 混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物； 0049 在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在 30-70 目的范围内，有机相分散成珠体； 0050 加热到95，使过氧化苯甲酰(引发剂)分解而引发聚。

22、合，得到珠状苯乙烯-二乙烯苯共聚物； 0051 聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥； 0052 (2) 交联聚苯乙烯的功能基化制备大孔阴离子交换树脂： 0053 对上述步骤制备的交联苯乙烯 - 二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔 - 克拉夫茨烷基化反应，交联聚苯乙烯和氯甲醚在 ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化，在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨。

23、、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂，经检测，所制得的交联聚苯乙烯珠体 ( 乳白色不透明球状颗粒 ) 的直径为 0.05 1.20mm，密度为湿真密度 1.06 1.10g/ml、湿视密度 0.65 0.75g/ml，强度 ( 磨后圆球率 ) 95，表面活性基团为 -N+(CH3)2，孔径为 80 100nm，孔隙率为 45 52，孔容为 0.75 0.84ml/ g，比表面积为 850 1000m2/g，全交换量为干树脂为 3.7mmol/g、湿树脂为 1.1mmol/g。 0054 实验例 0055 1、为实现人体体外实验和动物模型实验研究所采用的实。

24、验步骤如下： 0056 (1) 人体体外实验 0057 准确量取10份实施例1所述苯乙烯系离子交换树脂，每份1ml，按树脂与内毒素阳性病人血浆1:10(v/v)比例混合，置37恒温水浴振荡150min，根据吸附前后血浆内毒素、细胞因子浓度，计算吸附率。 0058 吸附率 L( ) (C0-C)/C0100 0059 式中， C0和 C 分别为吸附前和吸附后的浓度。 0060 (2) 动物模型实验 0061 采用细菌感染方法制备出内毒素血症型重度感染动物模型 ( 饲养实验用兔子，通过注射内毒素 / 细菌感染两种方法制备模型 )。用实施例 1 所述苯乙烯系离子交换树脂通过血液。

25、灌流治疗该内毒素血症动物模型。查看对内毒素和炎性因子的吸附效果及其安全性。实验流程见图 1，通过链接灌流器，并用 3000ml 生理盐水冲洗管路，行股动、静脉插管，形成全血循环和血浆循环：采用血浆分离器进行血浆分离；血浆经过吸附罐；用血泵控制血浆流速为 20-30ml/min 进行血浆灌流，灌流时间为 2 小时，于灌流前，吸附罐灌流 30min、 60min 和 120min 取样，测定血浆内毒素浓度，计算吸附率。 0062 2、实验结果 0063 (1) 人体体外实验结果 0064 经过实施例 1 所述苯乙烯系离子交换树脂体外静态吸附后，血浆中内毒素和。

26、炎症细胞因子含量均显著降低 (P 0.05)，内毒素、肿瘤坏死因子，白细胞介素 1、 6、 8 的吸附率分别为 99.2、 55.0、 57.0、 75.0、 42.0 ；安全性实验显示：总蛋白、白蛋白、球蛋说明书 CN 103980403 A 7 5/6 页 8 白和电解质变化均不明显 (P 0.05) ；树脂浸液无溶出物，无热源反应，结果见下表 1-4。 0065 表 1HB-H-7 树脂对血浆内毒素的吸附结果 0066 0067 注： * 吸附前后比较差异有统计学意义， P0.05 0068 表 2HB-H-7 树脂对血浆细胞因子的吸附结果 0069 。

27、0070 注： * 吸附前后比较差异有统计学意义， P0.05 0071 表 3HB-H-7 树脂对蛋白质的吸附效果 0072 0073 表 4HB-H-7 树脂对电解质的吸附效果 0074 0075 (2) 动物模型实验结果 0076 血浆灌流吸附前后比较，实施例 1 所述苯乙烯系离子交换树脂血浆灌流治疗组血浆内毒素水平明显下降 (P 0.05)，下降率超过 90，空灌流对照组内毒素水平无明显下降 (P 0.05)，两组比较差异有显著性 (P 0.05)。治疗组灌流吸附前后比较，蛋白质、白说明书 CN 103980403 A 8 6/6 页 9 细胞、红细胞、血小。

28、板和电解质没有明显变化。治疗组犬实验后均长期健康存活，对照组所有犬实验结束后 1422h 死亡，结果见下表 5。 0077 表 5 动物模型实验结果pg/ml 0078 0079 注： * 吸附前后比较差异有统计学意义， P0.05 0080 实验结果显示，用实施例 1 所述苯乙烯系离子交换树脂通过血液灌流清除重度感染患者血液中的内毒素和炎性因子有显著效果，并且安全性高。为难以治疗的重度感染提供了一种非常有价值的治疗方法。 0081 上述参照实施例对该一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。说明书 CN 103980403 A 9 1/1 页 10 图 1 说明书附图 CN 103980403 A 10 。

摘要
申请专利号：	CN201410209486.X	申请日：	2014.05.16
公开号：	CN103980403A	公开日：	2014.08.13
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C08F 212/08申请公布日:20140813\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C08F 212/08申请日:20140516\|\|\|公开
IPC分类号：	C08F212/08; C08F212/36; C08F2/20; C08F8/24; C08F8/32; C08J9/28; B01J20/26; B01J20/30; A61M1/38	主分类号：	C08F212/08
申请人：	李涛
发明人：	李涛
地址：	300000 天津市河东区津塘路83号天津市第三中心医院
优先权：
专利代理机构：	天津市三利专利商标代理有限公司 12107	代理人：	李蕊
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内容摘要

本发明提供了一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用，所述苯乙烯系离子交换树脂是以苯乙烯和二乙苯烯为单体制成的，为乳白色不透明球状颗粒，直径为0.05～1.20mm，密度为湿真密度1.06～1.10g/ml、湿视密度0.65～0.75g/ml，强度(磨后圆球率)≥95％，表面活性基团为-N+(CH3)2，孔径为80～100nm，孔隙率为45～52％，孔容为0.75～0.84ml/g，比表面积为850～1000m2/g，全交换量为干树脂为3.7mmol/g、湿树脂为1.1mmol/g；该苯乙烯系离子交换树脂是一种有效的细胞因子吸附材料，对血液中的内毒素和炎性因子吸附效果显著，并且可以在树脂血液灌流器方面得到应用。

权利要求书

权利要求书
1.  一种苯乙烯系离子交换树脂，其特征在于：是一种交联聚苯乙烯珠体，为乳白色不透明球状颗粒，直径为0.05～1.20mm，密度为湿真密度1.06～1.10g/ml、湿视密度0.65～0.75g/ml，强度以磨后圆球率计为≥95％，表面活性基团为-N+(CH3)2，孔径为80～100nm，孔隙率为45～52％，孔容为0.75～0.84ml/g，比表面积为850～1000m2/g，全交换量为干树脂为3.7mmol/g、湿树脂为1.1mmol/g。

2.  根据权利要求1所述的苯乙烯系离子交换树脂，其特征在于：使用温度≤100℃。

3.  根据权利要求1所述的苯乙烯系离子交换树脂，其特征在于：是由苯乙烯单体和二乙烯苯单体在水相中进行悬浮聚合得到共聚物珠体，然后向共聚物珠体反复引入可离子化的基团而合成的交联聚苯乙烯珠体。

4.  权利要求1所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：
(1)由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物：
①含有引发剂过氧化苯甲酰的苯乙烯和二乙烯苯混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物；
②在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在30-70目的范围内，有机相分散成珠体；
③加热到95℃，使引发剂过氧化苯甲酰分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯-二乙烯苯共聚物；
④聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥；
(2)交联聚苯乙烯的功能基化—制备大孔阴离子交换树脂：
对上述步骤④制备的交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂。

5.  根据权利要求4所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)③得到苯乙烯-二乙苯烯共聚物后，加入与苯乙烯单体和二乙烯苯单体互溶且不参与聚合的惰性化合物时，聚合完成后将此惰性化合物用蒸馏法除去，形成大孔型交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物。

6.  根据权利要求5所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：所述惰性化合物是甲苯或者二甲苯。

7.  根据权利要求4所述的苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现是指交联聚苯乙烯和氯甲醚在ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化。

8.  权利要求1所述的苯乙烯系离子交换树脂在吸附细胞因子方面的应用。

9.  根据权利要求8所述的苯乙烯系离子交换树脂的应用，其特征在于：所述细胞因子为内毒素或炎性因子。

10.  根据权利要求8所述的苯乙烯系离子交换树脂的应用，其特征在于：所述苯乙烯系离子交换树脂在制备树脂血液灌流器方面的应用。

说明书

说明书一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种共聚物材料及其制备方法与应用，尤其是一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用。
背景技术
重度感染可引发多种人体病症，如内毒素血症，严重可导致器官坏死、不可逆休克甚至死亡，严重危害患者健康和生命。重度感染的治疗方法是医学临床研究的重要课题。
近年来，国内外用血液灌流(Hemoperfusion,HP)方法治疗重度感染已取得一些进展。日本的研究人员将多粘菌素B(Polymyxin B,PMB)涂附在血滤器中空纤维的内壁上，制成PMB血液纤维吸附柱(PMX-F，商品名Toraymyxin,Toray Industried Inc.Japan)，其临床试验结果表明，PMX-F可以有效治疗重度感染。但是多粘菌素B价格昂贵，且具有肾毒性，如果从载体上脱落下来进入人体血液则有直接毒副作用。因此，开发出更为安全有效的血液灌流替代物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯乙烯系离子交换树脂。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述苯乙烯系离子交换树脂的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种苯乙烯系离子交换树脂，是一种交联聚苯乙烯珠体，为乳白色不透明球状颗粒，直径为0.05～1.20mm，密度为湿真密度1.06～1.10g/ml、湿视密度0.65～0.75g/ml，强度(磨后圆球率)≥95％，表面活性基团为-N+(CH3)2，孔径为80～100nm，孔隙率为45～52％，孔容为0.75～0.84ml/g，比表面积为850～1000m2/g，全交换量为干树脂为3.7mmol/g、湿树脂为1.1mmol/g。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂，使用温度≤100℃。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂，是由苯乙烯单体和二乙烯苯单体在水相中进行悬浮聚合得到共聚物珠体，然后向共聚物珠体反复引入可离子化的基团(氨、伯胺或仲胺)而合成的交联聚苯乙烯珠体。
上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物：
①含有引发剂过氧化苯甲酰的苯乙烯和二乙烯苯混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物；
②在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在30-70目的范围内，有机相(苯乙烯和二乙烯苯混合形成的一种溶液的状态)分散成珠体；
③加热到95℃，使引发剂过氧化苯甲酰分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯-二乙烯苯共聚物；
④聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥；
(2)交联聚苯乙烯的功能基化—制备大孔阴离子交换树脂：
对上述步骤④制备的交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，所述步骤(2)中对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基实现是指交联聚苯乙烯和氯甲醚在ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，步骤(1)④所得交联聚苯乙烯珠体的珠体大小和均一性取决于反应器和搅拌器的尺寸、搅拌速度、温度、水相与单体混合物的比例、悬浮稳定剂、引发剂和单体的类型与用量；具体来说，Church和Shinner提出下列三个方程来描述悬浮聚合过程中的液滴大小分布：
dmin&Proportional;1Pd8/2N8/4d1/2&Proportional;N-8/4]]>

dtmex&Proportional;(PϵPd-Pϵ)8N6N4&Proportional;N6]]>
式中，dmin为液滴稳定存在的最小粒径，再小就会合并；dmax为液滴存在的最大粒径，再大就会被打碎分散；d’max为能保持悬浮的最大粒径，再大就会出现两相分层；Pc和Pd分别为连续相和分散相的密度；d为搅拌桨叶直径；σ为界面张力；N为搅拌速度。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，所述步骤(1)③得到苯乙烯-二乙苯烯共聚物后，加入与苯乙烯单体和二乙烯苯单体互溶且不参与聚合的惰性化合物(称为致孔剂)时，聚合完成后将此惰性化合物用蒸馏法除去，形成大孔型交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，所述惰性化合物是甲苯或者二甲苯。
上述苯乙烯系离子交换树脂在吸附细胞因子方面的应用。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂的应用，所述细胞因子为内毒素或炎性因子。
优选的，上述苯乙烯系离子交换树脂在制备树脂血液灌流器方面的应用。
本发明的有益效果是：
上述苯乙烯系离子交换树脂，是一种有效的细胞因子吸附材料，其针对体外实验血浆中内毒素和炎症细胞因子含量均显著降低(P＜0.05)，内毒素、肿瘤坏死因子α，白细胞介素1、6、8的吸附率分别为99.2％、55.0％、57.0％、75.0％、42.0％；动物实验中苯乙烯系离子交换树脂血浆灌流治疗组血浆内毒素水平明显下降(P＜0.05)，下降率超过90％，空灌流对照组内毒素水平无明显下降(P＞0.05)，两组比较差异有显著性(P＞0.05)，可见对血液中的内毒素和炎性因子吸附效果显著；其制备方法简单，适合临床长期应用。
附图说明
图1是实验例中苯乙烯系离子交换树脂血液灌流吸附动物实验模型流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
实施例1
一种苯乙烯系离子交换树脂的制备例
上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物：
①含有引发剂过氧化苯甲酰0.4g的苯乙烯40g和二乙烯苯10g混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物；
②在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在30-70目的范围内，有机相(苯乙烯和二乙烯苯混合形成的一种溶液的状态)分散成珠体；
③加热到95℃，使过氧化苯甲酰(引发剂)分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯-二乙烯苯共聚物；加入甲苯，聚合完成后将甲苯用蒸馏法除去，形成大孔型交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物；
④聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥；
(2)交联聚苯乙烯的功能基化—制备大孔阴离子交换树脂：
对上述步骤④制备的交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应，交联聚苯乙烯和氯甲醚在ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化，在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂，经检测，所制得的交联聚苯乙烯珠体(乳白色不透明球状颗粒)的直径为0.05～1.20mm，密度为湿真密度1.06～1.10g/ml、湿视密度0.65～0.75g/ml，强度(磨后圆球率)≥95％，表面活性基团为-N+(CH3)2，孔径为80～100nm，孔隙率为45～52％，孔容为0.75～0.84ml/g，比表面积为850～1000m2/g，全交换量为干树脂为3.7mmol/g、湿树脂为1.1mmol/g。
实施例2
一种苯乙烯系离子交换树脂的制备例
上述苯乙烯系离子交换树脂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)由苯乙烯单体和二乙烯苯单体采用自由基悬浮共聚合制备交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物：
①含有引发剂过氧化苯甲酰0.4g的苯乙烯40g和二乙烯苯10g混合物悬浮于含有分散剂的水相中，所述分散剂为聚乙烯醇或含羧基聚合物；
②在搅拌条件下，使悬浮的液滴大部分在30-70目的范围内，有机相分散成珠体；
③加热到95℃，使过氧化苯甲酰(引发剂)分解而引发聚合，得到珠状苯乙烯-二乙烯苯共聚物；
④聚合完成后，再用稀碱液清洗聚合物交联聚苯乙烯珠体以除去黏附的分散剂，然后脱水、干燥；
(2)交联聚苯乙烯的功能基化—制备大孔阴离子交换树脂：
对上述步骤④制备的交联苯乙烯-二乙烯苯共聚物进行功能基化，由氯甲基化交联聚苯乙烯胺化制得交联聚苯乙烯珠体，其中，对交联聚苯乙烯的氯甲基化通过弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应，交联聚苯乙烯和氯甲醚在ZnCl2做催化剂的情况下，进行氯甲基化，在交联聚苯乙烯的苯环上引入氯甲基；当氯甲基树脂再与叔胺反应则形成季胺型强碱性离子交换树脂，当氯甲基树脂与氨、伯胺或仲胺反应则形成弱碱性阴离子交换树脂，经检测，所制得的交联聚苯乙烯珠体(乳白色不透明球状颗粒)的直径为0.05～1.20mm，密度为湿真密度1.06～1.10g/ml、湿视密度0.65～0.75g/ml，强度(磨后圆球率)≥95％，表面活性基团为-N+(CH3)2，孔径为80～100nm，孔隙率为45～52％，孔容为0.75～0.84ml/g，比表面积为850～1000m2/g，全交换量为干树脂为3.7mmol/g、湿树脂为1.1mmol/g。
实验例
1、为实现人体体外实验和动物模型实验研究所采用的实验步骤如下：
(1)人体体外实验
准确量取10份实施例1所述苯乙烯系离子交换树脂，每份1ml，按树脂与内毒素阳性病人血浆1:10(v/v)比例混合，置37℃恒温水浴振荡150min，根据吸附前后血浆内毒素、细胞因子浓度，计算吸附率。
吸附率L(％)＝(C0-C)/C0×100％
式中，C0和C分别为吸附前和吸附后的浓度。
(2)动物模型实验
采用细菌感染方法制备出内毒素血症型重度感染动物模型(饲养实验用兔子，通过注射内毒素/细菌感染两种方法制备模型)。用实施例1所述苯乙烯系离子交换树脂通过血液灌流治疗该内毒素血症动物模型。查看对内毒素和炎性因子的吸附效果及其安全性。实验流程见图1，通过链接灌流器，并用3000ml生理盐水冲洗管路，行股动、静脉插管，形成全血循环和血浆循环：采用血浆分离器进行血浆分离；血浆经过吸附罐；用血泵控制血浆流速为20-30ml/min进行血浆灌流，灌流时间为2小时，于灌流前，吸附罐灌流30min、60min和120min取样，测定血浆内毒素浓度，计算吸附率。
2、实验结果
(1)人体体外实验结果
经过实施例1所述苯乙烯系离子交换树脂体外静态吸附后，血浆中内毒素和炎症细胞因子含量均显著降低(P＜0.05)，内毒素、肿瘤坏死因子α，白细胞介素1、6、8的吸附率分别为99.2％、55.0％、57.0％、75.0％、42.0％；安全性实验显示：总蛋白、白蛋白、球蛋白和电解质变化均不明显(P＞0.05)；树脂浸液无溶出物，无热源反应，结果见下表1-4。
表1HB-H-7树脂对血浆内毒素的吸附结果

注：*吸附前后比较差异有统计学意义，P<0.05
表2HB-H-7树脂对血浆细胞因子的吸附结果

注：*吸附前后比较差异有统计学意义，P<0.05
表3HB-H-7树脂对蛋白质的吸附效果

表4HB-H-7树脂对电解质的吸附效果

(2)动物模型实验结果
血浆灌流吸附前后比较，实施例1所述苯乙烯系离子交换树脂血浆灌流治疗组血浆内毒素水平明显下降(P＜0.05)，下降率超过90％，空灌流对照组内毒素水平无明显下降(P＞0.05)，两组比较差异有显著性(P＞0.05)。治疗组灌流吸附前后比较，蛋白质、白细胞、红细胞、血小板和电解质没有明显变化。治疗组犬实验后均长期健康存活，对照组所有犬实验结束后14—22h死亡，结果见下表5。
表5动物模型实验结果pg/ml

注：*吸附前后比较差异有统计学意义，P<0.05
实验结果显示，用实施例1所述苯乙烯系离子交换树脂通过血液灌流清除重度感染患者血液中的内毒素和炎性因子有显著效果，并且安全性高。为难以治疗的重度感染提供了一种非常有价值的治疗方法。
上述参照实施例对该一种苯乙烯系离子交换树脂及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。