一种人工磷脂DSPG的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103864840 A (43)申请公布日 2014.06.18 CN 103864840 A (21)申请号 201410087895.7 (22)申请日 2014.03.11 C07F 9/10(2006.01) (71)申请人苏州东南药业股份有限公司地址 215000 江苏省苏州市工业园区仁爱路 150 号独墅湖高教区第二教学楼 C316 室 (72)发明人吉民蔡进陈峻青李锐 (74)专利代理机构南京知识律师事务所 32207 代理人张铂 (54) 发明名称一种人工磷脂 DSPG 的制备方法 (57) 摘要本发明提供了一种人工磷脂 DSPG 。

2、的制备方法，以 3- 卤代丙烯为原料氧化得到 (S)-1,2- 二醇 -3- 卤代丙烷，再依次经过与硬脂酸酐或硬脂酰卤加成以及引入带有保护基的磷酸基团，脱去保护基后得到（R） -1， 2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3- 磷脂酸；最后与 2， 2- 二甲基 -4- 甲醇 -1,3- 二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应得到（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG）。本发明方法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求。

3、书2页说明书4页 (10)申请公布号 CN 103864840 A CN 103864840 A 1/2 页 2 1. 一种人工磷脂（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1） 3- 卤代丙烯在手性催化剂催化下，反应溶剂选自叔丁醇的水溶液，在 0发生氧化反应，得到 (S)-1,2- 二醇 -3- 卤代丙烷，反应式如下：其中 X 代表 Cl， Br 或 I ；（2）将 (S)-1,2- 二醇 -3- 卤代丙烷与硬脂酸酐或硬脂酰卤在二氯甲烷中氮气保护下，回流反应，得到 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3- 卤代丙烷，反应式如下。

4、：其中 R 代表直链烷基 C17H35， X 和 Y 相同或不同，代表 Cl， Br 或 I ；（3）将 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3- 卤代丙烷与 3,4- 二甲氧苄基磷酸银在甲苯中，回流反应，得到 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3-（3,4- 二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷，反应式如下：其中 R 代表直链烷基 C17H35， X 代表 Cl， Br 或 I ；（4）将 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3-（3,4- 二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷与相转移催化剂在二氯甲烷和水的混合溶液中室温反应脱去磷保护基团，得到（R） -1， 2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3。

5、- 磷脂酸，反应式如下：其中 R 代表直链烷基 C17H35；（5）将（R） -1,2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3- 磷脂酸与 2， 2- 二甲基 -4- 甲醇 -1,3- 二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应得到（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油，反应式如下：权利要求书 CN 103864840 A 2 2/2 页 3 2. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述叔丁醇的水溶液中叔丁醇和水的体积比为 1:1。 3. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述手性催化剂为氢化奎尼定 1,4-(2,3- 二氮杂萘。

6、 ) 二醚。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述氧化反应使用的氧化剂为 K2OsO2(OH)4和 / 或 K3Fe(CN)6。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（4）所述相转移催化剂为二氯二氰基苯醌。 6. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（5）所述加成反应温度为 30。权利要求书 CN 103864840 A 3 1/4 页 4 一种人工磷脂 DSPG 的制备方法技术领域 0001 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种人工磷脂（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG）的制备方法。。

7、背景技术 0002 磷脂是生物膜的重要组成部分，其含磷酸根的极性端具有亲水性，两个较长的碳氢链非极性端具有亲脂性，这种独特的理化性质使其能自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架，可作为脂质体材料用于制药工业中。然而天然磷脂作为脂质体材料，具有寿命短、易被氧化、稳定性差等缺点，应用受到限制。 0003 二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）是一种重要的人工合成磷脂，主要应用于脂质体的制备，是脂质体药物制剂中不可缺少的一种添加性辅料，人工合成的二硬脂酰磷脂酰甘油纯度高，稳定性好，比天然磷脂有较强的抗氧化能力，制备脂质体效果非常理想。 0004 磷脂酰胆碱。

8、、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的全合成研究（陈光友，西北大学，硕士学位论文， 2006）一文公开了二硬脂酰磷脂酰甘油的合成方法，以丙三醇为原料，采用缩酮， 3， 4- 二甲氧苄基分别作为甘油骨架的二羟基和单羟基的保护基，以乙酸水溶液、 DDQ 作为相应的脱保护试剂。分别采用对甲苯磺酸甲酯、叔丁氧羰基和缩酮作为磷脂头基的保护基，以 NaHCO3水溶液、三氟乙酸、乙酸作为相应的脱保护试剂，采用萃取、高真空蒸馏、柱层析、制备薄层层析等方法，先后经过还原、氯化、缩合、双羟基以及单羟基的保护和脱保护、酰化、磷酰化、头基保护、偶联及脱保护等步骤，制备。

9、得到二硬脂酰磷脂酰甘油。反应方程式如下：。该方法以甘油为原料，需要对甘油骨架的二羟基和单羟基进行保护和脱保护，反应步骤繁琐。不适合工业化生产。并且，该法制得消旋的二硬脂酰磷脂酰甘油，目前尚未文献报道二硬脂酰磷脂酰甘油的单一光学异构体的制备方法。发明内容 0005 本发明提供了一种（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油的制备方法，该法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。 0006 本发明具体技术方案如下：一种（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1） 3- 卤代丙烯在手性催化剂催化下，反应溶剂选自叔丁醇的水。

10、溶液，优选叔丁醇和水说明书 CN 103864840 A 4 2/4 页 5 的体积比为 1:1，在 0发生氧化反应，得到 (S)-1,2- 二醇 -3- 卤代丙烷，反应式如下：其中 X 代表 Cl， Br 或 I，优选 I。 0007 上述手性催化剂优选氢化奎尼定 1,4-(2,3- 二氮杂萘 ) 二醚，氧化剂优选 K2OsO2(OH)4和 / 或 K3Fe(CN)6。 0008 上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物水层分离用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，分别用 1N KOH，稀盐酸和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并浓缩得到粗品，使用石油醚和甲醇混和。

11、溶剂进行重结晶。 0009 （2）将(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷与硬脂酸酐或硬脂酰卤在二氯甲烷中氮气保护下，回流反应，优选 40下搅拌回流 3 小时，得到 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3- 卤代丙烷，反应式如下：其中 R 代表直链烷基 C17H35， X 和 Y 相同或不同，代表 Cl， Br 或 I， X 优选 I， Y 优选 Cl。 0010 上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物冷却到室温后，倒入无水乙醚。有机层用 5% 的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品用乙醇重结晶。 0011 （3）将(R)-1。

12、,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷与3,4-二甲氧苄基磷酸银在甲苯中，回流反应，优选回流反应 6h，得到 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3-（3,4- 二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷，反应式如下：其中 R 代表直链烷基 C17H35， X 代表 Cl， Br 或 I，优选 I，上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物冷却到室温后过滤，二氯甲烷洗涤，合并有机层减压浓缩，得到的粗品用乙醇重结晶。 0012 （4）将 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3-（3,4- 二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷与相转移催化剂在二氯甲烷和水的混合溶液中室温反应脱去磷保护基团，优选反应 0.5h，。

13、得到（R） -1， 2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3- 磷脂酸，反应式如下：说明书 CN 103864840 A 5 3/4 页 6 其中 R 代表直链烷基 C17H35；上述相转移催化剂优选二氯二氰基苯醌。本发明所述室温为本领域公知常识，通常指 205。 0013 上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用丙酮和水重结晶。 0014 （5）将（R） -1,2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸与2， 2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应，优选在0滴加2， 2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环，。

14、滴加后保持 0反应 5h，然后升温到 30，反应 20h，得到（R） -1,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油，反应式如下： 0015 上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物减压浓缩得粗品，快速柱层析（200-300 目 GF254 硅胶，展开剂 CHCl3-CH3OH-H2O,15:5:1）得白色凝胶状物。 0016 本发明方法优点： 1. 以 3- 卤代丙烯为原料，通过手性催化氧化一步制得单一光学异构体，步骤简单。 0017 2. 由于 3- 卤代丙烯的 3 位被卤元素取代，与甘油作为原料相比，无需对 3 位进行羟基的保护和脱保护，简化了反应步骤。 001。

15、8 3. 本发明采用先进行侧链酰化偶联，再进行磷脂头基的引入，避免了侧链酰化偶联时酰化试剂对磷脂酰基的破坏。 0019 4. 本发明采用 3,4- 二甲氧苄基磷酸银为磷酰化试剂，相比于 POCl3反应条件温和，且磷酸羟基保护基 3,4- 二甲氧苄基相较于 3,4- 二甲氧苯基更易于脱去，无需采用 H2/ Pd 这种剧烈的条件即可完成脱保护基，更利于工业化应用。具体实施方式 0020 以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。 0021 在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理说明书 CN 103864840 A 6 。

16、4/4 页 7 解的含义。 0022 下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。 0023 在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。 0024 实施例 1(S)-1,2- 二醇 -3- 碘丙烷的制备在圆底反应瓶中加入 0.08g（0.1mmol）氢化奎尼定 1,4-(2,3- 二氮杂萘 ) 二醚 (DHQD)2PHAL， 0.018g（0.05mmol） K2OsO2(OH)4， 9.8g（30mmol） K3Fe(CN)6， 4.2g（30mmol） K2CO3， 2.5g。

17、（30mmol） NaHCO3， 0.95g（10mmol）和叔丁醇的水溶液 100mL（叔丁醇：水 =1:1），在 0下充分搅拌，然后加入 3- 碘丙烯 1.7g（10mmol）反应 6 小时，加入 10g Na2S2O4并继续搅拌30分钟停止反应。将水层分离用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，分别用1N KOH，稀盐酸和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并浓缩得到粗品，石油醚和甲醇混和溶剂重结晶得到 1.58g(S)-1,2- 二醇 -3- 碘丙烷，收率 78%。 0025 实施例 2(R)-1,2- 二硬脂酰 -3- 碘丙烷的制备将硬脂酸酐（0.8g， 1.。

18、5mmol）， (S)-1,2- 二醇 -3- 碘丙烷（0.2g， 1mmol）加入到 50mL 二氯甲烷中，氮气保护在 40下搅拌回流 3 小时，停止加热，冷却到室温后，倒入 50mL 无水乙醚。有机层用 10mL5% 的碳酸氢钠水溶液和 10mL 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品用乙醇重结晶得到 0.61g(S)-1,2- 二醇 -3- 碘丙烷，收率 83%。 0026 实施例 3(R)-1,2- 二硬脂酰 -3-（3,4- 二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷的制备在避光条件下将 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3- 碘丙烷（0.6g,0.8mm。

19、ol）和 3,4- 二甲氧苄基磷酸银（1.3g， 2.5mmol）加入到 50mL 甲苯中，回流反应 6h 停止反应，冷却到室温后过滤，二氯甲烷洗涤，合并有机层减压浓缩，得到的粗品用乙醇重结晶得白色固体0.52g，收率65%。 0027 实施例 4（R） -1， 2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3- 磷脂酸的制备将 (R)-1,2- 二硬脂酰 -3-（3,4- 二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷（0.5g， 0.5mmol）和二氯二氰基苯醌（DDQ）（0.14g， 0.6mmol）加入到 15mL 二氯甲烷和 1mL 水中，室温搅拌 0.5h，过滤，滤液减压。

20、浓缩，得到的粗品用丙酮和水重结晶得到 0.24g（R） -1， 2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3- 磷脂酸，收率 68%。 0028 实施例 51,2- 二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG）的制备将（R） -1， 2- 甘油二硬脂酸 - 甘油 -3- 磷脂酸（0.3g,0.42mmol）加入到 100mL 无水氯仿和 50mL 无水吡啶中，在 0冰浴条件下缓慢滴加 0.13mL（0.42mmol） 2， 2- 二甲基 -4- 甲醇 -1,3- 二氧戊环，保持冰浴搅拌 5 小时，升温至 30继续搅拌反应 20 小时。停止反应，用 1N盐酸水溶液调PH=2.，饱和食盐。

21、水洗涤三次，分离有机层，减压浓缩至干。加入20%的醋酸水溶液， 60搅拌 2 小时，加入饱和 NaHCO3溶液调 PH 至中性，加入 100mL 氯仿萃取，饱和食盐水洗涤三次，有机相减压浓缩至干得粗品。快速柱层析（展开剂CHCl3-CH3OH-H2O,30:6:1）得白色粉末状固体 0.19g，收率 58%。1H-NMR(CDCl3-d6,300MHz)(ppm):0.89(t,6H,J=7.7H z,-CH3),1.32-1.57(m,60H,CH3-(CH2)15-CH2-CO),2.26-2.41(m,4H,CH3-(CH2)15-CH2-CO),3.7 0-3.74(m,2H,-CH2-OPO3),3.78-3.85(m,2H,-CH2-OH),4.15-4.18(m,1H,-CH2-OH),4.28(d,2 H,J=7.0Hz,-CH2OCO),4.32-4.35(m,1H,-CH-OH),4,50-4.53(m,1H,-CH-OH),5.15-5.20(m, 1H,-OCOCHCH2);MS(EI)m/e:779.1(M+);Anal.C42H82O10P.Calcd:C,64.83;H,10.62;Found:C, 64.61;H,10.33。说明书 CN 103864840 A 7 。

摘要
申请专利号：	CN201410087895.7	申请日：	2014.03.11
公开号：	CN103864840A	公开日：	2014.06.18
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07F 9/10申请公布日:20140618\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/10申请日:20140311\|\|\|公开
IPC分类号：	C07F9/10	主分类号：	C07F9/10
申请人：	苏州东南药业股份有限公司
发明人：	吉民; 蔡进; 陈峻青; 李锐
地址：	215000 江苏省苏州市工业园区仁爱路150号独墅湖高教区第二教学楼C316室
优先权：
专利代理机构：	南京知识律师事务所 32207	代理人：	张铂
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内容摘要

本发明提供了一种人工磷脂DSPG的制备方法，以3-卤代丙烯为原料氧化得到(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷，再依次经过与硬脂酸酐或硬脂酰卤加成以及引入带有保护基的磷酸基团，脱去保护基后得到（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸；最后与2，2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应得到（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG）。本发明方法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。

权利要求书

权利要求书
1.  一种人工磷脂（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）3-卤代丙烯在手性催化剂催化下，反应溶剂选自叔丁醇的水溶液，在0℃发生氧化反应，得到(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷，反应式如下：
其中X代表Cl，Br或I；
（2）将(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷与硬脂酸酐或硬脂酰卤在二氯甲烷中氮气保护下，回流反应，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷，反应式如下：
其中R代表直链烷基C17H35，X和Y相同或不同，代表Cl，Br或I；
（3）将(R)-1,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷与3,4-二甲氧苄基磷酸银在甲苯中，回流反应，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷，反应式如下：
其中R代表直链烷基C17H35，X代表Cl，Br或I；
（4）将(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷与相转移催化剂在二氯甲烷和水的混合溶液中室温反应脱去磷保护基团，得到（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸，反应式如下：
其中R代表直链烷基C17H35；
（5）将（R）-1,2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸与2，2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应得到（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油，反应式如下：

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述叔丁醇的水溶液中叔丁醇和水的体积比为1:1。

3.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述手性催化剂为氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚。

4.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述氧化反应使用的氧化剂为K2OsO2(OH)4和/或K3Fe(CN)6。

5.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）所述相转移催化剂为二氯二氰基苯醌。

6.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（5）所述加成反应温度为30℃。

说明书

说明书一种人工磷脂DSPG的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种人工磷脂（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG）的制备方法。
背景技术
磷脂是生物膜的重要组成部分，其含磷酸根的极性端具有亲水性，两个较长的碳氢链非极性端具有亲脂性，这种独特的理化性质使其能自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架，可作为脂质体材料用于制药工业中。然而天然磷脂作为脂质体材料，具有寿命短、易被氧化、稳定性差等缺点，应用受到限制。
二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）是一种重要的人工合成磷脂，主要应用于脂质体的制备，是脂质体药物制剂中不可缺少的一种添加性辅料，人工合成的二硬脂酰磷脂酰甘油纯度高，稳定性好，比天然磷脂有较强的抗氧化能力，制备脂质体效果非常理想。
《磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的全合成研究》（陈光友，西北大学，硕士学位论文，2006）一文公开了二硬脂酰磷脂酰甘油的合成方法，以丙三醇为原料，采用缩酮，3，4-二甲氧苄基分别作为甘油骨架的二羟基和单羟基的保护基，以乙酸水溶液、DDQ作为相应的脱保护试剂。分别采用对甲苯磺酸甲酯、叔丁氧羰基和缩酮作为磷脂头基的保护基，以NaHCO3水溶液、三氟乙酸、乙酸作为相应的脱保护试剂，采用萃取、高真空蒸馏、柱层析、制备薄层层析等方法，先后经过还原、氯化、缩合、双羟基以及单羟基的保护和脱保护、酰化、磷酰化、头基保护、偶联及脱保护等步骤，制备得到二硬脂酰磷脂酰甘油。反应方程式如下：
。该方法以甘油为原料，需要对甘油骨架的二羟基和单羟基进行保护和脱保护，反应步骤繁琐。不适合工业化生产。并且，该法制得消旋的二硬脂酰磷脂酰甘油，目前尚未文献报道二硬脂酰磷脂酰甘油的单一光学异构体的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油的制备方法，该法步骤简单，反应温和，适合工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
一种（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）3-卤代丙烯在手性催化剂催化下，反应溶剂选自叔丁醇的水溶液，优选叔丁醇和水的体积比为1:1，在0℃发生氧化反应，得到(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷，反应式如下：
其中X代表Cl，Br或I，优选I。
上述手性催化剂优选氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，氧化剂优选K2OsO2(OH)4和/或K3Fe(CN)6。
上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物水层分离用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，分别用1N KOH，稀盐酸和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并浓缩得到粗品，使用石油醚和甲醇混和溶剂进行重结晶。
（2）将(S)-1,2-二醇-3-卤代丙烷与硬脂酸酐或硬脂酰卤在二氯甲烷中氮气保护下，回流反应，优选40℃下搅拌回流3小时，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷，反应式如下：
其中R代表直链烷基C17H35，X和Y相同或不同，代表Cl，Br或I，X优选I，Y优选Cl。
上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物冷却到室温后，倒入无水乙醚。有机层用5%的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品用乙醇重结晶。
（3）将(R)-1,2-二硬脂酰-3-卤代丙烷与3,4-二甲氧苄基磷酸银在甲苯中，回流反应，优选回流反应6h，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷，反应式如下：其中R代表直链烷基C17H35，X代表Cl，Br或I，优选I，
上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物冷却到室温后过滤，二氯甲烷洗涤，合并有机层减压浓缩，得到的粗品用乙醇重结晶。
（4）将(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷与相转移催化剂在二氯甲烷和水的混合溶液中室温反应脱去磷保护基团，优选反应0.5h，得到（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸，反应式如下：
其中R代表直链烷基C17H35；上述相转移催化剂优选二氯二氰基苯醌。
本发明所述室温为本领域公知常识，通常指20±5℃。
上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用丙酮和水重结晶。
（5）将（R）-1,2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸与2，2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应，优选在0℃滴加2，2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环，滴加后保持0℃反应5h，然后升温到30℃，反应20h，得到（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油，反应式如下：

上述反应可进一步包括精制步骤：将反应产物减压浓缩得粗品，快速柱层析（200-300目GF254硅胶，展开剂CHCl3-CH3OH-H2O,15:5:1）得白色凝胶状物。
本发明方法优点：
1.以3-卤代丙烯为原料，通过手性催化氧化一步制得单一光学异构体，步骤简单。
2.由于3-卤代丙烯的3位被卤元素取代，与甘油作为原料相比，无需对3位进行羟基的保护和脱保护，简化了反应步骤。
3.本发明采用先进行侧链酰化偶联，再进行磷脂头基的引入，避免了侧链酰化偶联时酰化试剂对磷脂酰基的破坏。
4.本发明采用3,4-二甲氧苄基磷酸银为磷酰化试剂，相比于POCl3反应条件温和，且磷酸羟基保护基3,4-二甲氧苄基相较于3,4-二甲氧苯基更易于脱去，无需采用H2/Pd这种剧烈的条件即可完成脱保护基，更利于工业化应用。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1(S)-1,2-二醇-3-碘丙烷的制备
在圆底反应瓶中加入0.08g（0.1mmol）氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(DHQD)2PHAL，0.018g（0.05mmol）K2OsO2(OH)4，9.8g（30mmol）K3Fe(CN)6，4.2g（30mmol）K2CO3，2.5g（30mmol）NaHCO3，0.95g（10mmol）和叔丁醇的水溶液100mL（叔丁醇：水=1:1），在0℃下充分搅拌，然后加入3-碘丙烯1.7g（10mmol）反应6小时，加入10g Na2S2O4并继续搅拌30分钟停止反应。将水层分离用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，分别用1N KOH，稀盐酸和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥并浓缩得到粗品，石油醚和甲醇混和溶剂重结晶得到1.58g(S)-1,2-二醇-3-碘丙烷，收率78%。
实施例2(R)-1,2-二硬脂酰-3-碘丙烷的制备
将硬脂酸酐（0.8g，1.5mmol），(S)-1,2-二醇-3-碘丙烷（0.2g，1mmol）加入到50mL二氯甲烷中，氮气保护在40℃下搅拌回流3小时，停止加热，冷却到室温后，倒入50mL无水乙醚。有机层用10mL5%的碳酸氢钠水溶液和10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的粗品用乙醇重结晶得到0.61g(S)-1,2-二醇-3-碘丙烷，收率83%。
实施例3(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷的制备
在避光条件下将(R)-1,2-二硬脂酰-3-碘丙烷（0.6g,0.8mmol）和3,4-二甲氧苄基磷酸银（1.3g，2.5mmol）加入到50mL甲苯中，回流反应6h停止反应，冷却到室温后过滤，二氯甲烷洗涤，合并有机层减压浓缩，得到的粗品用乙醇重结晶得白色固体0.52g，收率65%。
实施例4（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸的制备
将(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧苄氧基）磷酸盐丙烷（0.5g，0.5mmol）和二氯二氰基苯醌（DDQ）（0.14g，0.6mmol）加入到15mL二氯甲烷和1mL水中，室温搅拌0.5h，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品用丙酮和水重结晶得到0.24g（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸，收率68%。
实施例51,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG）的制备
将（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸（0.3g,0.42mmol）加入到100mL无水氯仿和50mL无水吡啶中，在0℃冰浴条件下缓慢滴加0.13mL（0.42mmol）2，2-二甲基-4-甲醇-1,3-二氧戊环，保持冰浴搅拌5小时，升温至30℃继续搅拌反应20小时。停止反应，用1N盐酸水溶液调PH=2.，饱和食盐水洗涤三次，分离有机层，减压浓缩至干。加入20%的醋酸水溶液，60℃搅拌2小时，加入饱和NaHCO3溶液调PH至中性，加入100mL氯仿萃取，饱和食盐水洗涤三次，有机相减压浓缩至干得粗品。快速柱层析（展开剂CHCl3-CH3OH-H2O,30:6:1）得白色粉末状固体0.19g，收率58%。1H-NMR(CDCl3-d6,300MHz)δ(ppm):0.89(t,6H,J=7.7Hz,-CH3),1.32-1.57(m,60H,CH3-(CH2)15-CH2-CO),2.26-2.41(m,4H,CH3-(CH2)15-CH2-CO),3.70-3.74(m,2H,-CH2-OPO3),3.78-3.85(m,2H,-CH2-OH),4.15-4.18(m,1H,-CH2-OH),4.28(d,2H,J=7.0Hz,-CH2OCO),4.32-4.35(m,1H,-CH-OH),4,50-4.53(m,1H,-CH-OH),5.15-5.20(m,1H,-OCOCHCH2);MS(EI)m/e:779.1(M+);Anal.C42H82O10P.Calcd:C,64.83;H,10.62;Found:C,64.61;H,10.33。