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1、10申请公布号CN104138378A43申请公布日20141112CN104138378A21申请号201310161769722申请日20130506A61K31/495200601A61P39/00200601A61P25/00200601A61P25/28200601A61P9/02200601A61P1/08200601A61P11/00200601A61P9/00200601A61K31/20520060171申请人常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司地址213022江苏省常州市新北区衡山路18号嘉新花苑A170472发明人谢和兵李庆宜顾书华吕伟红54发明名称一种提高缺。
2、氧耐受力的口服药物组合物57摘要本发明涉及一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。51INTCL权利要求书2页说明书12页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书12页10申请公布号CN104138378ACN104138378A1/2页21一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左。
3、卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。2权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。3权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。4权利要求13任一权利要求所述的口服药物组合物，其特征在于其中所述的口服药物组合物是普通片剂、颗粒剂和口服液。5权利要求4所述的。
4、口服药物组合物，其特征在于所述药物组合物是普通片剂。6权利要求5所述的口服药物组合物，其特征在于所述的普通片剂包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。7权利要求4所述的口服药物组合物，其特征在于所述药物组合物是颗粒剂。8权利要求7所述的口服药物组合物，其特征在于所述颗粒剂包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。9权利要求4所述的口服药物组合物，其特征在于。
5、所述药物组合物是口服液。10权利要求9所述的口服药物组合物，其特征在于所述的口服液包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。11权利要求110所述的口服药物组合物，其特征在于所述的口服药物组合物是组合包装。12权利要求111任一项所述的口服药物组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为6640001。13权利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐重量比为66100。
6、1。14权利要求13所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐重量比为1001。15权利要求110任一项所述的口服药物制剂在制备提高血氧饱和度的药物中的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为503001。16权利要求15所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐重量比为1001。17权利要求1216任一项所述的用途，其特征在于所述的口服药物组合物包括包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅权利要求书CN104138378A2/2页3料。18权利要求1。
7、7所述的用途，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。19权利要求17所述的用途，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。20权利要求1219任一项所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10500MG/KG，曲美他嗪及其可药用盐011MG/KG。权利要求书CN104138378A1/12页4一种提高缺氧耐受力的口。
8、服药物组合物技术领域0001本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物。背景技术0002缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。缺氧可分为低张性缺氧、贫血性缺氧、循环性缺氧、组织性缺氧四种类型，其中贫血性缺氧和组织性缺氧属于用氧障碍，低张性缺氧和循环性缺氧属于氧气供应不足。0003缺氧产生的大量自由基破坏线粒体膜的稳定性，导致机体组织功能和结构受损以及能量代谢障碍，临床表现为头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表。
9、现，也可以是心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、休克、呼吸衰竭、脑卒中、视神经损伤和脑神经损伤等严重型疾病。0004提高缺氧耐受力的药物目前临床最常用的是利尿药如乙酰唑胺，另外还有肾上腺皮质激素类药物如地塞米松，氨茶碱等，但这些药由于其毒副作用，而不能长期使用，如乙酰唑胺长期应用易造成机体电解质紊乱等不良反应。此外，常用含红景天的中药制剂进行缺氧的预防和治疗，这类中药缓释剂能够辅助提高机体对缺氧的适应性，降低应激反应来提高缺氧耐受力的效果，但该类中药起效缓慢，效果也有限。中国专利申请号200310104871X公开了左卡尼汀具有预防和治疗高原病的作用，但目前未见应用于临床的报道。0005显然，目。
10、前市场上仍然缺乏一种可长期应用、无明显不良反应、可用于预防和治疗相结合的、有效提高缺氧耐受力的药物。发明内容0006本发明的目的之一是提供一种临床使用方便的、可口服的、能够有效提高缺氧耐受力的口服药物组合物，该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。0007本发明的目的之二是提供上述口服药物组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途。0008本发明的目的之三是提供上述口服药物组合物在制备提高血氧饱和度的药物中的用途。0009本发明的研究者经过大量的动物实验，意外地发。
11、现将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照一定比例联合给药或组合成组合物，能够提高缺氧大鼠血氧饱和度，延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。说明书CN104138378A2/12页50010本发明的研究者将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和特定的药用辅料，按照一定的重量比制备成的适合于口服的药物制剂，如口服普通片剂、颗粒剂和口服液。0011缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。本发明所述的缺氧尤其指氧气供应不足而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。0012本发明所述的缺氧的临床表现有头晕。
12、、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表现，以及心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、脑卒中、休克、呼吸障碍、视神经损伤、脑神经损伤等严重型疾病。0013本发明所述的提高缺氧耐受力是对缺氧临床表现的病症和疾病的预防和治疗作用，尤其是指对头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧临床表现的预防和治疗作用。0014本发明提供了一种提高缺氧耐受力口服药物组合物，其包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪。
13、或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。0015本发明口服药物组合物中，所述的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀以及它们的可药用的盐，特别优选左卡尼汀；所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。0016本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是普通片剂，该普通片剂包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其。
14、可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。0017本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是颗粒剂，该颗粒剂包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。0018本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是口服液，该口服液包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为1001。0019本发明所述的口服药物组合物是以口服形式。
15、给药的制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液，优选片剂、颗粒剂、口服液，所述的口服药物组合物也可以是组合包装。0020本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料在组成的组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途，在所述药物中，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为6640001，优选661001，特别优选1001。成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10500MG/KG，曲美他嗪及其可药用盐011MG/KG。所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。所述的曲美他嗪和左卡尼说明书C。
16、N104138378A3/12页6汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。0021本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料在组成的组合物在制备提高血氧饱和度的药物中的用途，在所述药物中，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为503001，优选1001。成人给药日剂量为左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10500MG/KG，曲美他嗪或其可药用盐011MG/KG。所述的左卡尼汀或其衍生物或其。
17、可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。具体实施方式0022下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。0023实施例一观察左卡尼汀盐酸曲美他嗪不同剂量配比口服对小鼠常压缺氧的影响盐酸曲美他嗪015、075、15、3、6、9MG/KG相当于人用日剂量1、5、10、20、40、60MG；左卡尼汀600MG/KG，约相当于人用日剂量4G。002。
18、4选用雄性小鼠70只，体重202G，按体重随机分为10组，每组10只，20ML/KG口服给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1H后，将各组小鼠放入预先加有5G钠石灰的160ML广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间，以存活时间延长20以上定为疗效显著，结果见表1。0025表1常压耐缺氧存活时间比较（N10，S）组别/剂量（MG/KG）存活时间MIN延长存活时间正常对照组21556左卡尼汀600盐酸曲美他嗪01529021349左卡尼汀600盐酸曲美他嗪07529529372左卡尼汀600盐酸曲美他嗪1530433414左卡尼汀。
19、600盐酸曲美他嗪331814479左卡尼汀600盐酸曲美他嗪635445647左卡尼汀600盐酸曲美他嗪935057628注与正常对照组比较，P005，P001。0026结果表明左卡尼汀与盐酸曲美他嗪（6640001）组合成的组合物能够延长小鼠在缺氧下的存活时间，且伴随重量比的缩小效果越显著，当左卡尼汀和盐酸曲美他嗪重量比1001时效果达到最显著。0027实施例二左卡尼汀600MG/KG盐酸曲美6MG/KG与单方灌胃给药对小鼠常压缺氧的比较选用雄性小鼠40只，体重202G，按体重随机分为4组，每组10只，20ML/KG灌胃给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1H后。
20、，将各组小鼠放入预先加有5G钠石灰的160ML广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间。结果见表2。说明书CN104138378A4/12页70028表2常压耐缺氧存活时间比较（N10，S）组别/剂量（MG/KG）存活时间MIN延长存活时间正常对照组21556盐酸曲美他嗪626052209左卡尼汀60028648330盐酸曲美他嗪6左卡尼汀60036071675注与正常对照组比较，P005，P001。0029结果表明组合物与单用左卡尼汀或盐酸曲美他嗪相比，能显著延长小鼠耐缺氧时间（P001），且两药合用有协同作用，说明复方优于单方。0030实施例三观察左卡。
21、尼汀盐酸曲美他嗪不同配比对大鼠低压缺氧的影响盐酸曲美他嗪2、4、6MG/KG，约相当于人用日剂量20、40、60MG；左卡尼汀200、400、600MG/KG，约相当于人用日剂量2、4、6G。0031选用WISTER大鼠70只，体重150G190G，随机分为7组常氧对照组平原地区饲养、取材；急性缺氧组将动物置于低压氧舱内，仓内氧分压为1101KPA（约相当于海拔5000M的氧分压）连续减压缺氧3D后，再置于仓内氧分压为1325KPA（约相当于海拔4000M的氧分压）的低压氧舱内采取标本郑悦，嵇扬提高缺氧耐受力研究常用动物模型及提高缺氧耐受力药物解放军药学学报，2010,26（2）170173；。
22、给药组20ML/KG灌胃给药。于进低压氧舱前4D开始，持续7D，在仓内氧分压为1325KPA（约相当于海拔4000M的氧分压）的低压氧舱内采取数据及标本。所有动物自由进食及饮水。0032血液动力学测定各组动物在相应时间点内分别经右颈外静脉插至心导管、肺动脉、经左颈总动脉插入心导管至主动脉、左心室；用四道生理记录仪检测记录心率（HR）、肺动脉压（PAP）、主动脉收缩压（SAP）、主动脉舒张压（DAP）、左室收缩压（LVSP）、左室舒张压（LVEDP）、左心室压力最大上升速率（DP/DTMAX），结果见表3。0033表3左卡尼汀和盐酸曲美他嗪不同配比对模拟高原缺氧条件下大鼠血液学指标的影响（N10。
23、,S）注与急性缺氧组比较，P005，P001。0034血气分析主动脉采血1ML，肝素抗凝，测定血氧分压PAO2、氧饱和度SAO2等血气指说明书CN104138378A5/12页8标，结果见表4。0035表4左卡尼汀盐酸曲美他嗪不同配比对模拟高原缺氧条件下大鼠血气分析的影响（N10,S）组别PAO2KPASAO2常氧对照组1222491463急性缺氧组5515637138左卡尼汀200盐酸曲美他嗪46919725132左卡尼汀400盐酸曲美他嗪48220836101左卡尼汀600盐酸曲美他嗪48115789165左卡尼汀600盐酸曲美他嗪69825907148左卡尼汀600盐酸曲美他嗪26315。
24、704116注与急性缺氧组比较，P001结果表明由表3，给药组均能显著提高血液动力学指标，说明具有提高缺氧耐受力的作用，以左卡尼汀600MG/KG和盐酸曲美他嗪6MG/KG的组合效果最接近常氧对照组。0036由表4，各给药组均能显著提高缺氧大鼠动脉血氧分压和氧饱和度（P001），说明本专利组合物能够增强血红蛋白与氧的结合力，增加携氧能力，具有提高缺氧耐受力的作用效果，以左卡尼汀600MG/KG和盐酸曲美他嗪6MG/KG的组合效果最接近常氧对照组。0037实施例四普通片制剂开发辅料的筛选研究根据左卡尼汀的理化性质以及剂型的特点，左卡尼汀是极易吸湿的鳞片状晶体，应选择具有抗吸湿性的缓释辅料，本发明。
25、人通过大量药剂实验筛选出的辅料包括微晶纤维素、碳酸钙、交联聚维酮、滑石粉等，其中微晶纤维素和碳酸钙是赋形剂，交联聚维酮是崩解剂，滑石粉可以作为骨架材料增加颗粒和片剂的可成型性，也可以作为润滑剂防止压片过程中的粘冲。0038赋形剂优选微晶纤维素和碳酸钙，其重量比直接决定了片剂的可压性，本发明人从实际制剂研发工艺过程考察，在固定活性成分、其他辅料比例的基础上，详细研究了关键辅料微晶纤维素和碳酸钙不同比例情况下，颗粒的成型性，片剂的成型性的差别，最终确定了微晶纤维素和碳酸钙的比例范围，结果见表5。0039表5微晶纤维素和碳酸钙不同比例制剂成型研究表微晶纤维素碳酸钙颗粒成型性片剂成型性51颗粒分散，干。
26、燥后易过筛，细粉较多，细粉量2030可以压片，但极易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于5021颗粒分散，干燥后易过筛，细粉较多，细粉量1520可以压片，但极易发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于5011颗粒松散，干燥后易过筛，大小适中，细粉较少26可以压片，不发生粘冲，不需要控制环境湿度低于5012颗粒结块，干燥后能过筛，大小适中，细粉量510可以压片，不发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于5015颗粒结块，干燥后难过筛，颗粒细粉较多，细粉量20以上可以压片，发生粘冲，需要严格控制环境湿度低于50结果表明微晶纤维素和碳酸钙重量比5115均能实现压片，但从控制的难易程度优选微晶纤维素和碳酸钙重量比1。
27、1。0040实施例五颗粒剂制剂开发辅料筛选研究根据左卡尼汀的理化性质以及剂型的特点，左卡尼汀是极易吸湿的鳞片状晶体，应选择具有抗吸湿性的缓释辅料，本发明人通过大量药剂实验筛选出的辅料包括乳糖、甘露醇、乙醇、柠檬酸等，其中乳糖和甘露醇是赋形剂，乙醇是粘合剂，柠檬酸是矫味剂。0041赋形剂优选乳糖和甘露醇，本发明人从实际制剂研发工艺过程考察，在固定活性说明书CN104138378A6/12页9成分、其他辅料比例的基础上，详细研究了关键辅料乳糖和甘露醇不同比例情况下，颗粒的成型性，最终确定了乳糖和甘露醇的比例范围，结果见表6。0042表6乳糖和甘露醇不同比例制剂成型研究表乳糖甘露醇颗粒成型性51颗粒。
28、易结块，干燥后不易分散，难整粒21颗粒松散，干燥后易分散，易整粒，细粉量3511颗粒易松散，干燥后易分散，易整粒，细粉量51012颗粒松散，干燥后易分散，易整粒，细粉量102015颗粒易结块，干燥后不易分散，难整粒结果表明乳糖和甘露醇重量比5115均能实现颗粒的制备，但从制备的难易程度优选乳糖和甘露醇重量比21。0043实施例六口服液制剂开发辅料筛选研究根据口服液的剂型特点，以及左卡尼汀具有鱼腥味的理化特征，筛选的辅料主要是矫味剂和甜味剂，包括甜蜜素、柠檬酸等，通过实验人员的口感鉴别，确定了甜蜜素和柠檬酸的比例，结果见表7。0044表7甜蜜素和柠檬酸不同比例口味研究表柠檬酸甜蜜素鱼腥味甜味酸味。
29、51无弱强21无适中强11无适中适中12无强适中15有强弱结果表明柠檬酸和甜蜜素重量比5115均没有刺激性口感，但最佳的口感优选柠檬酸和甜蜜素重量比11。0045实施例七复方左卡尼汀片处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀16盐酸曲美他嗪10微晶纤维素50碳酸钙10交联聚维酮4聚维酮5滑石粉4硬脂酸镁1工艺1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、微晶纤维素、碳酸钙、交联聚维酮、聚维酮、滑石粉分别过100目筛备用；2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、微晶甲纤维素、碳酸钙、聚维酮混合均匀；3）加入80乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；4）将湿颗粒置于50鼓风干燥箱中，干燥4小时；5）干燥完毕后，。
30、取出，过20目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉、交联聚维酮，混合均匀；说明书CN104138378A7/12页106）根据片重要求，选择合适的冲头，压片。0046实施例八复方左卡尼汀片处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀80盐酸曲美他嗪01微晶纤维素6碳酸钙3交联聚维酮2聚维酮4滑石粉4硬脂酸镁09工艺与实施例七一致。0047实施例九复方左卡尼汀片处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀65盐酸曲美他嗪10微晶纤维素5碳酸钙10交联聚维酮2羧甲基纤维素钠2滑石粉5硬脂酸镁1工艺1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、微晶纤维素、碳酸钙、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、滑石粉分别过100目筛备用；2。
31、）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、微晶甲纤维素、碳酸钙、羧甲基纤维素钠混合均匀；3）加入70乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；4）将湿颗粒置于50鼓风干燥箱中，干燥4小时；5）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉、交联聚维酮，混合均匀；6）根据片重要求，选择合适的冲头，压片。0048实施例十复方左卡尼汀片处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀65盐酸曲美他嗪02微晶纤维素4碳酸钙20交联羧甲基纤维素钠2说明书CN104138378A108/12页11羧甲基纤维素钠2滑石粉5硬脂酸镁08工艺与实施例九一致。0049实施例十一复方左卡尼汀片处方（所用含量均为。
32、重量百分含量）左卡尼汀75盐酸曲美他嗪075微晶纤维素8碳酸钙8交联羧甲基纤维素钠225羧甲基纤维素钠2滑石粉3硬脂酸镁1工艺与实施例九一致。0050实施例十二复方左卡尼汀片将实施例十一中的左卡尼汀改为乙酰左卡尼汀或丙酰左卡尼汀，其他处方和工艺与实施例九一致。0051实施例十三复方左卡尼汀片将实施例十一中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例九一致。0052实施例十四复方左卡尼汀片将实施例十一中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴。
33、氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例九一致。0053实施例十五组合包装制剂分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂，如表8所示。0054表8不同规格的左卡尼和盐酸曲美他嗪制剂左卡尼汀片盐酸曲美他嗪片左卡尼汀片025G盐酸曲美他嗪片2MG左卡尼汀片0333G盐酸曲美他嗪片3MG左卡尼汀片05G盐酸曲美他嗪片5MG左卡尼汀片1G盐酸曲美他嗪片10MG左卡尼汀片2G盐酸曲美他嗪片15MG盐酸曲美他嗪片20MG盐酸曲美他嗪片30MG实施例十六复方左卡尼汀颗粒剂处。
34、方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀8盐酸曲美他嗪1说明书CN104138378A119/12页12乳糖50甘露醇10糊精21柠檬酸3甜蜜素2聚维酮5工艺1）将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、乳糖、甘露醇、聚维酮、糊精、柠檬酸、甜蜜素分别过100目筛备用；2）按照处方称取左卡尼汀、盐酸曲美他嗪、乳糖、甘露醇、聚维酮、糊精、柠檬酸、甜蜜素混合均匀；3）加入70乙醇溶液适量，制软材，过20目筛制颗粒；4）将湿颗粒置于50鼓风干燥箱中，干燥4小时；5）干燥完毕后，取出，过20目筛整粒后，即得。0055实施例十七复方左卡尼汀颗粒剂处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀50盐酸曲美他嗪01乳糖20甘露醇10。
35、糊精11柠檬酸3甜蜜素09聚维酮5工艺与实施例十六一致。0056实施例十八复方左卡尼汀颗粒剂处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀16盐酸曲美他嗪025乳糖20甘露醇40糊精25柠檬酸3甜蜜素1香蕉香精075聚维酮4工艺与实施例十六一致。说明书CN104138378A1210/12页130057实施例十九复方左卡尼汀颗粒剂处方（所用含量均为重量百分含量）左卡尼汀20盐酸曲美他嗪02乳糖40甘露醇20糊精15柠檬酸1甜蜜素1香蕉香精08聚维酮2工艺与实施例十六一致。0058实施例二十复方左卡尼汀颗粒剂将实施例十九中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富。
36、马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例十六一致。0059实施例二十一复方左卡尼汀颗粒剂将实施例十九中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例十六一致。0060实施例二十二组合包装制剂分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂，如表9所示。0061表9不同规格的左卡尼和盐酸曲美他嗪制剂左卡尼汀颗粒剂盐酸曲美他嗪颗粒剂左卡尼汀颗粒剂025G盐酸。
37、曲美他嗪颗粒剂2MG左卡尼汀颗粒剂0333G盐酸曲美他嗪颗粒剂3MG左卡尼汀颗粒剂05G盐酸曲美他嗪颗粒剂5MG左卡尼汀颗粒剂1G盐酸曲美他嗪颗粒剂10MG左卡尼汀颗粒剂2G盐酸曲美他嗪颗粒剂15MG盐酸曲美他嗪颗粒剂20MG盐酸曲美他嗪颗粒剂30MG实施例二十三复方左卡尼汀口服液处方（所用含量均为重量/体积百分含量）左卡尼汀5盐酸曲美他嗪06乳糖10甘露醇10柠檬酸5甜蜜素1山梨酸钾002说明书CN104138378A1311/12页14蒸馏水适量工艺按处方称取原辅料，加入适量蒸馏水溶解后，再加入蒸馏水稀释至规定溶度，即得。0062实施例二十四复方左卡尼汀口服液处方（所用含量均为重量/体积百。
38、分含量）左卡尼汀60盐酸曲美他嗪01乳糖10甘露醇10柠檬酸4甜蜜素2山梨酸钾002蒸馏水适量工艺按处方称取原辅料，加入适量蒸馏水溶解后，再加入蒸馏水稀释至规定溶度，即得。0063实施例二十五复方左卡尼汀口服液处方（所用含量均为重量/体积百分含量）左卡尼汀30盐酸曲美他嗪03乳糖10甘露醇10柠檬酸4甜蜜素2山梨酸钾002蒸馏水适量工艺按处方称取原辅料，加入适量蒸馏水溶解后，再加入蒸馏水稀释至规定溶度，即得。0064实施例二十六复方左卡尼汀口服液处方（所用含量均为重量/体积百分含量）左卡尼汀10盐酸曲美他嗪01乳糖5甘露醇15柠檬酸2甜蜜素2山梨酸钾002蒸馏水适量工艺按处方称取原辅料，加入适。
39、量蒸馏水溶解后，再加入蒸馏水稀释至规定溶度，即得。说明书CN104138378A1412/12页150065实施例二十七复方左卡尼汀口服液将实施例二十六中的左卡尼汀改为左卡尼汀与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例二十六一致。0066实施例二十八复方左卡尼汀颗粒剂将实施例二十六中的盐酸曲美他嗪改为曲美他嗪与溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸分别形成的盐，其他处方和工艺与实施例二十六一致。0067实施例二十九组合包装制剂分别制备或购买左卡尼汀和盐酸曲美他嗪制剂，如表10所示。0068表10不同规格的左卡尼和盐酸曲美他嗪制剂左卡尼汀口服液盐酸曲美他嗪口服液左卡尼汀口服液025G盐酸曲美他嗪口服液2MG左卡尼汀口服液0333G盐酸曲美他嗪口服液3MG左卡尼汀口服液05G盐酸曲美他嗪口服液5MG左卡尼汀口服液1G盐酸曲美他嗪口服液10MG左卡尼汀口服液2G盐酸曲美他嗪口服液15MG盐酸曲美他嗪口服液20MG盐酸曲美他嗪口服液30MG说明书CN104138378A15。