以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂 技术领域 本发明属于药物制剂技术领域， 更具体地说， 涉及一种以非氟利昂即氢氟烷烃为 抛射剂、 沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂。
背景技术 气溶胶药物是一种通过呼吸道给药途径的制剂。
呼吸道给药技术的根本目是使药物能渗透到肺部并沉积在外围区域， 具有速效、 靶点给药和避免胃肠道首过效应、 副作用小、 给药剂量小等优点， 已得到国际公认。
呼吸道给药途径， 对于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病， 及那些需要全身性快速给 药的疾病如囊性纤维变性等治疗而言， 不但有着巨大优越性， 而且是一种重要的治疗方式。 但不同于一般药物制剂， 肺部吸收的药物开发具有更大的技术挑战。 比如， 气溶胶药物颗粒 的理性分布， 药物颗粒与辅助剂和容器的相容性和稳定性的控制都有极高的技术难度。吸 入微粒的大小是影响气溶胶制剂疗效的关键问题之一， 大多数超过 5 微米的吸入颗粒将被 滞留在口腔里或者卡在喷口上。因此， 理想的吸入剂微粒大小平均应达到 2-3 微米， 90％应 小于 5 微米。然而， 即使药物颗粒满足气溶胶制剂的粒径要求， 依然存在因在内聚力的作用 下吸入微粒趋向于结块， 形成大的颗粒， 和由于微粒中其他辅料的吸附力， 微粒容易吸附在 产品包装上等技术瓶颈。
因此， 为克服上述难点， 通常在气溶胶制剂中加入表面活性剂和共溶剂 ( 例如美 国专利 US5225183， US5439670 针对沙丁胺醇、 倍氯米松等分子 )。表面活性剂可稳定气溶 胶制剂中药物微粒或增容药物， 也可以起到润滑气溶胶罐和阀门功能。共溶剂常用作分散 溶剂， 提高表面活性剂和抛射剂之间的溶解度。然而本领域的技术人员很难推测某种药物 分子在不含或含有共溶剂和 / 或表面活性剂的情况下是否能形成稳定的气雾剂分子， 很难 轻易地通过药物分子的简单替换来获得符合临床质量标准的稳定性气雾剂。
关于氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特罗的气溶胶制剂公开的专利， 例如 R·A·阿克 赫斯特等在中国专利 CN1075078 中公开了一种不含表面活性剂的氟替卡松丙酸酯和 / 或沙 美特罗的气溶胶制剂， 其中的活性成分——氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特罗是微粉化的。
R·A·阿克赫斯特等在中国专利 CN1075079 中公开了一种不含表面活性剂和不超 过抛射剂 5％的极性共溶剂的氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特罗的气溶胶制剂， 其中的活性 成分——氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特罗也是微粉化的。
Johnson A.Keith 等在美国专利 US5126123 中公开了一种气溶胶制剂， 其包括微 粉化氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特罗和可溶于 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷的表面活性剂等。
K·贝克斯特兰在中国专利 CN1170356 中公开了一种药用气溶胶制剂， 其包含 HFA 推进剂、 表面活性剂如 C8-C16 饱和脂肪酸或其盐等。在该发明中， 活性成分仍为微粉化的。
综上所述， 现有技术公开的氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特罗的气溶胶制剂实例都 是采用了微粉化。
喷雾干燥法制备在气溶胶制剂的潜在应用在文献中也有报道， 例如， 美国专
利 US7090831， 提到对沙美特罗的喷雾干燥制备过程和研究 ； 美 国 专 利 US7267813 和 US7172752， 综述了喷雾干燥制备倍氯米松和福莫特罗的过程。然而， 喷雾干燥制备的颗粒 在气溶胶制剂的具体及优化应用在文献中尚未有报道。
总之， 针对特定药物分子， 通过不加或加入特定的表面活性剂和共溶剂， 可以提高 气溶胶制剂中所含的具体成分 ( 包括药物、 抛射剂、 表面活性剂和共溶剂等 ) 其彼此之间的 适配性和整个气溶胶制剂的质量和稳定性。 发明内容
本发明人经大量的实验令人惊奇地发明了一种稳定的沙美特罗或沙美特罗氟替 卡松丙酸酯的气雾剂， 成功地克服了现有技术中的一些不足。
本发明的目的是提供一种稳定沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂。
本发明的另一目的是提供上述稳定的气雾剂的制备方法。
具体地说， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂， 其 包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或它们药学上可接受的 盐或者溶剂化物、 和氢氟烷烃抛射剂 ； 这里， 所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或 它们药学上可接受的盐或者溶剂化物是经过喷雾干燥法处理的粒状药物。 在本发明的实施方案中， 所述气溶胶制剂所选用的抛射剂可以是氢氟烷烃或其混 合物， 它们应具有足够的蒸汽压以便作为有效的抛射剂， 优选地， 所述的氢氟烷烃抛射剂为 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷或 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3- 七氟正丙烷或其混合物。抛射剂的含量为制剂的 89％ -99.9％ w/w。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸 酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 和表面活性剂 ； 这里， 所述 的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾 干燥法制得的粒状药物。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙 酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 和表面活性剂 ； 这里， 所 述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷 雾干燥法制得的粒状药物 ； 所述的表面活性剂不大于制剂的 1.0％ w/w( 优选地为不大于 0.5％ w/w， 更优选地不大于 0.2％ w/w)。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸 酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 和极性高于抛射剂的共溶 剂； 这里， 所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶 剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸 酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 和极性高于抛射剂的共溶
剂； 这里， 所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶 剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物 ； 所述的极性高于抛射剂的共溶剂不大于抛射剂的 5.0％ w/w， 优化地不大于抛射剂的 2.5％ w/w。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸 酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 表面活性剂、 和极性高于抛 射剂的共溶剂 ； 这里， 所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受 的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸 酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 表面活性剂、 和极性高于抛 射剂的共溶剂 ； 这里， 所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受 的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物 ； 所述的表面活性剂不大于制剂的 1.0％ w/w( 优选地为不大于 0.5％ w/w， 更优选地为不大于 0.2％ w/w) ； 所述的极性高于抛射剂的 共溶剂不大于抛射剂的 5.0％ w/w( 优选地为不大于抛射剂的 2.5％ w/w)。
在本发明提供的一种优选实施方案中， 本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟 替卡松丙酸酯的气雾剂， 其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸 酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、 氢氟烷烃抛射剂、 表面活性剂、 和极性高于抛 射剂的共溶剂 ； 这里， 所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受 的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物 ； 所述的氢氟烷烃抛射剂为 1， 1， 1， 2- 四 氟乙烷或 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3- 七氟正丙烷或其混合物 ； 所述的表面活性剂不大于制剂的 1.0％ w/w( 优选地为不大于 0.5％ w/w， 更优选地为不大于 0.2％ w/w) ； 所述的极性高于抛射剂的 共溶剂不大于抛射剂的 5.0％ w/w( 优选地为不大于抛射剂的 2.5％ w/w)。
在本发明的实施方案中， 所述表面活性剂选自油酸 (OA) 或聚乙二醇 (PEG) 或司盘 85(Span-85) 或甘油 (Glycerol) 或卵磷脂 (Lecithin) 或硬脂酸镁 ； 这里， 所述的聚乙二醇 为 PEG200 ～ 1800， 可以是 PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG1000 ； 优选的为 PEG1000。
在本发明的实施方案中， 所述极性高于抛射剂极性的共溶剂， 可选自丙二醇或乙 醇， 更优选地为乙醇。
在本发明的实施方案中， 所述粒状药物经喷雾干燥， 其颗粒大小在 1-10um 之间， 优选的在 1-5um 之间 ； 优化的为 50％小于 3um， 90％小于 5um。
在本发明的实施方案中， 所述制剂中沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它 们药学上可接受的盐或者溶剂化物占制剂总量的 0.01-5％ w/w， 优选地为 0.01％ -3％ w/w， 更优选地为 0.01％ -1％ w/w ； 其中， 沙美特罗与氟替卡松丙酸酯之间重量比例为 1 ∶ 1 至 1 ∶ 40， 特别优选地 1 ∶ 2， 1 ∶ 5 和 1 ∶ 10 左右。
在本发明中， 所述沙美特罗替卡松即沙美特罗氟替卡松。
适用于本发明的气溶胶制剂的装置， 包括一个能承受所用抛射剂蒸气压的容器， 该容器用一计量阀封口， 其喷口直径在 0.2-0.6mm 之间 ( 优化的在 0.3-0.5mm 之间 ) ； 其中 所述容器为一种内部表面没有涂层或有涂层的罐子， 优化的为一种氟涂层 ； 所述罐子为金 属罐， 为铝或者铝合金罐。另一方面， 本发明提供了上述沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂的制 备方法， 其中包括微粒制备过程 ：
称重适量沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯 ( 例如氟替卡松丙酸酯∶沙美特 罗＝ 5 ∶ 1 ＝ w ∶ w) 放置入干净的容器 ( 如 1000ml 烧杯 ) 中， 加入适量溶剂 ( 如乙醇 )， 搅拌或者超声至药物分子完全溶解， 浓度大约 2 ～ 4mg/ml。通过喷雾干燥机的蠕动泵以 1.5-3.0ml/min 的流速吸入喷雾干器内， 选择 1 号喷嘴， 喷雾孔径大约 1.4mm， 设置进样温度 为 80-120℃， 出样温度为 45-65℃， 吸气为 50％。最后调节喷雾器总流速为 800 升 / 小时。 整个过程采用氮气保护 . 收集采用瓶中物料。然后将药物颗粒和 / 或表面活性剂和 / 或助 溶剂加入气雾剂罐中， 轧盖封口， 通过阀杆加入适量抛射剂。超声， 摇床振摇， 制备完毕。
通常气雾剂药物分子微粒是采用气流微粉化。 但气流微粉化对药物颗粒微粉化前 晶形和药物的物理性质的要求较高， 仅使用于某些特定的晶形和物料， 范围选择小， 且微粉 化后的药物颗粒晶形混乱， 粒径分布范围较宽， 气溶胶制剂的稳定性比较难以控制， 气溶胶 制剂辅料的选择性也比较小。
而喷雾干燥的微粒， 其颗粒较均匀和一致， 容易达到 90％以上的同一颗粒度范围 ； 避免一般微粉化后可能造成的引湿、 高温降解等影响， 大大提高了气溶胶制剂内部的稳定 性控制和辅料可选择性。 此外， 喷雾干燥除适用于一般普通药物分子外， 还适用于对热敏感 性物的微粒制备， 因所喷出的物料只是在喷成雾状大小颗粒时才受到高温， 故只是瞬间受 热， 能保持这些活性材料在干燥后仍维持其活性成份不受破坏。 同时， 通过配备冷冻干燥装 置， 喷雾干燥可处理任意药物分子， 如醇溶性物质或者水溶性不好的分子 ( 例如丙酸氟替 卡松， 沙美特罗等分子 )， 可根据比例同步制备复方气溶胶制剂药物分子的微粒 ( 例如丙酸 氟替卡松和沙美特罗两种活性成分同步进行喷雾干燥微粉化 )， 从而减少制粒工艺步骤， 使 工艺简单化且易于控制， 节约时间， 降低成本。
本发明的气溶胶制剂在没有或具有少量共溶剂和表面活性剂的情况下， 具有良好 的稳定性和气溶胶制剂的粒径分布和简单的工艺过程。
用于气溶胶制剂的药物可以是用于治疗呼吸疾病 ( 例如哮喘和 / 或慢性阻塞性肺 病等 ) 等活性分子， 有短效 β 受体激动剂气管扩张剂， 如沙丁胺醇、 特布他林、 异丙基肾上 腺素等， 也可以是长效 β 受体激动剂气管扩张剂， 例如沙美特罗、 福莫特罗， 还有甾体激素 如倍氯米松、 氟替卡松和非甾体激素色甘酸等， 同时还包括抗胆碱气管扩张剂异丙托溴铵 等。
上述药物分子虽然均可用于治疗呼吸疾病， 但是无论从其结构上， 生理上可接受 的盐或酸根或碱基上， 还是在给药途径和药物制剂上都可以有多种变化。
在省略表面活性剂和共溶剂成分情况下， 微粉化的氟替卡松丙酸酯和 / 或沙美特 罗、 沙美特罗可形成稳定的气溶胶制剂 ( 中国专利 CN 1075078)， 其工艺过程可用一步罐装 法， 工艺设备相对要求高。 通过本发明的技术研究， 在不含或含有少量表面活性剂和共溶剂 的情况下， 喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和 溶剂化物的粒状药物可以形成同样稳定及优化的气溶胶制剂， 其工艺过程可用一步或二步 罐装法。 根据气溶胶制剂自身的特点， 吸入微粒的大小是影响气雾剂疗效的关键因素， 它将 直接影响气溶胶制剂药物在肺部的沉积量或可呼吸部分。气溶胶制剂可呼吸部分占药物 总量的比例， 通常指雾滴分布测试指标——精细颗粒分布， 即 Fine Particle Fraction( 简写 FPF％， 以下同此 )， 一般要求在 20-70％之间， 理想的在 30-60％之间， 是考察气溶胶制剂 的重要指标。而测定 FPF 的技术手段可以是双碰撞技术， 逐级碰撞 (ACI) 和下一代碰撞器 (NGI) 技术， 结合高效液相色谱仪 (HPLC) 分析方法 .
本发明提供的喷雾干燥制备气溶胶制剂， 在经过逐级碰撞和 HPLC 测定后， 其处方 的 FPF％值均在 30％ -40％以上， 可以稳定重复。
说明具体实施方式
通过举例而非限制的下述实施例用来说明本发明。 下列实施例中乙醇的重量百分 为相对于抛射剂的百分比。
实施例 1 推进剂 + 喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
喷雾干燥制备氟替卡松丙酸酯微粒
称重适量氟替卡松丙酸酯 1.5g 和沙美特罗 0.3g(5 ∶ 1 ＝ w ∶ w) 放置入干净 的 1000ml 烧杯中， 加入适量 800ml 乙醇， 搅拌或者超声至药物分子完全溶解， 浓度大约 2.25mg/ml。 通过喷雾干燥机的蠕动泵以 1.5ml/min 的流速吸入喷雾干器内， 选择 1 号喷嘴， 喷雾孔径大约 1.4mm， 设置进样温度为 90℃， 出样温度为 55℃， 吸气为 50％。最后调节喷雾 器总流速为 800 升 / 小时。整个过程采用氮气保护， 收集采用瓶中物料 ( 注 ： 本发明实施例 中涉及喷雾干燥都是参照本方法 )。 将以上同步喷雾干燥制备的氟替卡松丙酸酯和昔奈酸沙美特罗混合物 ( 重量比 为 5 ∶ 1) 总量 (0.015g) 在洁净干燥的铝罐中直接称重， 用计量阀迅速密封瓶子， 通过计量 阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷 (9.30g)。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。
所得气溶胶含 0.128％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 /0.032％ w/w 昔奈酸沙美特罗， 每次开启提供～ 100ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或 20ug 昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂的氟 替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗的 FPF％在 30-40％之间。
实施例 2 2.5％乙醇 + 喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将同步喷雾干燥的氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗混合物 (5 ∶ 1) 总量 (0.015g) 在洁净干燥的铝罐中直接称重， 然后加入共溶剂乙醇， 用计量阀迅速密封瓶子， 通 过计量阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。
所得气溶胶含 0.128％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 / 或 0.032％ w/w 昔奈酸沙美特 罗， 2.5％ w/w 乙醇， 每次开启提供～ 100ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或和 20ug 昔奈酸沙美特罗。 该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗的 FPF％为 50％左右。
实施例 3 0.1％聚乙二醇 +2.5％乙醇 + 喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替 卡松丙酸酯
将同步喷雾干燥的氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗混合物 (0.015g) 在洁 净干燥的铝罐中直接称重， 然后加入表面活性剂 PEG1000 和共溶剂乙醇， 用计量阀迅速密 封瓶子， 通过计量阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷 (9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。
所得气溶胶含 0.16％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 / 或 0.032％ w/w 昔奈酸沙美特罗， 0.1％ w/w PEG1000 和 2.5％ w/w 乙醇， 每次开启提供～ 100ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或 20ug 昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗的 FPF％为 60％ 左右。
实施例 4 0.1％聚乙二醇 +5.0％乙醇 + 喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替
卡松丙酸酯
将同步喷雾干燥的氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗混合物 (0.015g) 在洁 净干燥的铝罐中直接称重， 然后加入表面活性剂 PEG1000 和共溶剂乙醇， 用计量阀迅速密 封瓶子， 通过计量阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷 (9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。
所得气溶胶含 0.16％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 / 或 0.032％ w/w 昔奈酸沙美特罗， 0.1％ w/w PEG1000 和 5.0％ w/w 乙醇， 每次开启提供～ 100ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或 20ug 昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗的 FPF％为 50％ 左右。
实施例 2-4 与实施例 1 相比， 喷雾干燥的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯在 含有 2.5％或甚至 5.0％共溶剂乙醇的气溶胶制剂， 其 FPF％均在 40％以上， 高于或等同只 含有抛射剂的气溶胶制剂。
实施例 5 推进剂 + 沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将气流粉碎的氟替卡松丙酸酯沙美特罗 (0.015g) 和 / 或气流粉碎的昔奈酸沙美 特罗 (0.003g) 在洁净干燥的铝罐中直接称重， 用计量阀迅速密封瓶子， 通过计量阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷 (9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。 所得气溶胶含 0.16％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 / 或 0.032％昔奈酸沙美特罗， 每 次开启提供～ 125ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或 25ug 昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替 卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗的 FPF％在 20-40％之间。
实施例 5 与实施例 1 相比， 在不含表面活性剂和共溶剂的情况下， 气流粉碎制备的 气溶胶制剂 FPF％值在 20-40％之间， FPF％值重复性不如喷雾干燥制备的气溶胶制剂， 因 气流粉碎后药物颗粒粒径分布受原料药表面特性影响， 粒径分布重复性不好， 颗粒不均匀。 相比之下， 喷雾干燥的药物颗粒粒径， 平均值容易达到 2-3um， 制备的气溶胶制剂 FPF％重 复性好。 在含有少量共溶剂和表面活性剂的情况下， 喷雾干燥制备的气溶胶制剂 FPF％重复 性也要比气流粉碎制备的气溶胶制剂好。
实施例 6 2.5％乙醇 + 沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将气流粉碎的氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗 (0.003g) 在洁净干燥的 铝罐中直接称重， 然后加入共溶剂乙醇， 用计量阀迅速密封瓶子， 通过计量阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷 (9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。
所得气溶胶含 0.16 ％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 / 或 0.032 ％ w/w 昔奈酸沙美特 罗， 2.5％ w/w 乙醇， 每次开启提供～每次开启提供～ 125ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或 25ug 昔 奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗的 FPF％为 30％左 右。
实施例 7 0.1％油酸 +2.5％乙醇 + 沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将气流粉碎的氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗 (0.003g) 在洁净干燥的铝 罐中直接称重， 然后加入表面活性剂油酸和共溶剂乙醇， 用计量阀迅速密封瓶子， 通过计量 阀加入 1， 1， 1， 2- 四氟乙烷 (9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声 30 秒。
所得气溶胶含 0.16 ％ w/w 的氟替卡松丙酸酯和 / 或 0.032 ％昔奈酸沙美特罗， 0.1％ w/w 油酸和 2.5％ w/w 乙醇， 每次开启提供～ 100ug 氟替卡松丙酸酯和 / 或 25ug 昔奈 酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和 / 或昔奈酸沙美特罗 FPF％在 20-30％。
实施例 6-7 证实， 气流微粉化的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯在含有 2.5％或甚至 5.0％共溶剂乙醇的气溶胶制剂， 其 FPF％基本不超过 30％。
由上可知， 本发明提供的气溶胶， 包括同步喷雾干燥制备的药物颗粒， 在不含或含 有少量共溶剂的情况下 ( 不大于 5.0％乙醇 )， 沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯及其生 理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物， 可以形成稳定及优化的气溶胶制剂， 优于气流微 粉化制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯气溶胶制剂。
以上所述的是根据本发明的较佳实施例， 并非用以限定本发明的范围， 本发明的 上述实施例还可以做出各种变化。 即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作 的简单、 等效变化与修饰， 皆落入本发明的权利要求保护范围。 本发明未详尽描述的技术内 容为本领域技术人员的公知常识。9