一种光学活性酮咯酸的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种光学活性酮咯酸(ketorolac)的制备方法，更具体而言，本发明涉及用动力学拆分方法制备光学活性酮咯酸的方法。背景技术
酮咯酸，即5-苯甲酰基-1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸，是一种非甾体消炎镇痛药，具有强效、不成瘾、非麻醉性等特点。它通过抑制前列腺素的合成产生强的镇痛作用。其单剂量效能强于吗啡和度冷丁，是阿司匹林的800倍。其外消旋体已于1991年在美国上市，以酮咯酸三羟甲基氨基甲烷盐的形式出售。
酮咯酸的结构如式I所示，其分子内有一个手性碳，存在一对对映异构体。研究表明，S-构型的酮咯酸的药效大大强于R-构型的酮咯酸，例如，S-异构体的镇痛药效是R-异构体的230倍，S-异构体的消炎药效是R-异构体的60倍。因此，如果采用单一的S-异构体给药，则在产生相同药效的情况下，给药量可以比外消旋体给药降低近一半，从而降低了毒副作用。因此，获得光学活性的S-异构体是有意义的。
人们已做了一些酮咯酸的拆分工作。Fulling等，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，2845通过用酶选择性催化水解酮咯酸酯获得S-酮咯酸的方法，产品具有高的光学纯度。Guzman等，J.Med.Chem.，1986，29，589-591用L-辛可尼定(L-cinchonidine)与酮咯酸反应生成盐，通过结晶方法拆分了酮咯酸。Angel等，Tetrahydron：Asymmetry，1992，3(11)，1455使酮咯酸与光学活性醇反应生成酯，经高压液相色谱(HPLC)分离后水解，获得(+)-或(-)-酮咯酸的方法。发明内容
本发明提供一种制备光学活性的酮咯酸的方法，其中包括如下步骤：
1.在合适地溶剂中，在缩合剂存在下，使外消旋酮咯酸与一种手性
胺辅剂发生动力学拆分反应；
2.用水终止反应；和
3.分离出未反应的酮咯酸和反应生成的酰胺。
在本发明中使用的术语“动力学拆分”，是指外消旋底物的一个对映体和一个手性试剂优先反应，或外消旋底物的一个对映体在手性催化剂的作用下优先反应，形成不等量的立体异构体产物或未反应原料的过程。对映体过量的高低，主要取决于对映体底物与手性试剂反应速度的差别。
本发明方法中的第一步是动力学拆分反应，因此反应生成的两种酰胺不是同时出现，而是先后出现。最理想的情况是外消旋酮咯酸的一个异构体完全反应转化为酰胺产物后，另一个异构体才开始反应。对于动力学拆分反应，原则上只要在外消旋原料完全转化为产物前终止反应，则反应产物及未反应的原料均应是光学活性的，即反应可以表现出选择性，实现拆分。一般应在第二个异构体发生反应之后至原料完全转化为产物之前终止反应，而终止反应时机的选择，应综合考虑需要的产物或未反应原料的收率和光学纯度。
样品的对映体组成或光学纯度，可以用术语“对映体过量”(“％e.e.”)来描述，它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示，其值由如下公式计算：
％e.e.＝([S]-[R])/([S]+[R])×100％
或
％e.e.＝([R]-[S])/([R]+[S])×100％
本发明中使用的术语“光学活性的”，是指化合物可以使平面偏振光发生旋转，这既包括光学纯净的化合物(即由单一构型的异构体组成)，也包括含有不等量异构体的混合物。
本发明中使用的术语“外消旋酮咯酸”，既包括本领域通常意义上的外消旋酮咯酸，即等量R-和S-异构体构成的混合物，也包括对映体过量较少，利用本发明方法可以进一步提高对映体过量值的混合物。
本发明中所指的手性胺，是广泛意义上的手性胺衍生物，即任何带有氨基的手性化合物。可用于本发明的手性胺的非限定性实例包括：胺化合物，例如S-或R-α-苯乙胺，S-或R-α-苯丙胺，S-或R-β-苯丙胺，S-或R-α-萘乙胺；氨基酸衍生物，例如苯丙氨酸酯，如L-苯丙氨酸甲酯，L-苯丙氨酸乙酯，L-苯丙氨酸苄酯，脯氨酸酯，如L-脯氨酸苄酯，L-脯氨酸乙酯，L-苏氨酸酯，L-亮氨酸酯，L-异亮氨酸酯，L-缬氨酸酯，L-丙氨酸酯等；天然碱，例如辛可尼定，辛可宁，奎宁，奎宁定等，其中优选S-或R-α-苯乙胺和氨基酸衍生物。基于外消旋酮咯酸的摩尔数，手性胺的用量一般为0.5～2.0摩尔，优选0.5～1.5摩尔，更优选0.5～1.2摩尔。
本发明中使用的缩合剂，是任何能够在羧酸与胺反应生成酰胺的反应中起促进作用的试剂，一般是脱水剂。这类试剂广泛应用于有机合成领域，特别是肽合成领域。可用于本发明的合适缩合剂的非限定性实例包括例如，碳二亚胺类化合物，如二环己基碳二亚胺(DCC)，N-环己基-N’-吗啡啉乙基碳二亚胺对甲苯磺酸甲酯，N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亚胺；苯并三氮唑衍生物，如1-羟基苯并三氮唑(HOBt)；苯并三氮嗪衍生物，如3-羟基-4-氧-3，4-二氢1，2，3-苯并三氮嗪(HOOBt)，3-(二乙氧基磷酰基)-氧-1，2，3-苯并三氮嗪-4-(3H)-酮(DEPBt)，及其混合物。缩合剂的用量一般为0.5～2.0摩尔/摩尔酮咯酸，优选0.5～1.5摩尔/摩尔酮咯酸，更优选0.5～1.2摩尔/摩尔酮咯酸，前提是以摩尔数计，缩合剂的用量不少于手性胺的用量。
可用于本发明动力学拆分反应中的溶剂，原则上可以是任何能够溶解酮咯酸，并在反应条件下为惰性的有机溶剂。其非限定性实例包括例如，卤代烃，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳；醚或环醚，如乙醚，甲乙醚，正丁醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环；酮，如丙酮，丁酮，甲基异丁基酮，2-戊酮，3-戊酮，环戊酮，环己酮；芳烃，如甲苯，二甲苯。其中优选卤代烃，最优选氯仿，二氯甲烷和四氢呋喃。
本发明动力学拆分反应的反应温度是一个重要的参数。若反应温度太低，则反应时间将很长，不利于生产效率。若反应温度太高，则反应速度太快，手性胺与两个异构体反应速度的差别不易表现出来，反应的选择性将降低。一般地，该反应温度为约-120℃～约50℃，优选约-100℃～约20℃，更优选约-80℃～约0℃，最优选约-60℃～约-10℃。
本发明动力学拆分反应的反应时间，由所选择的溶剂，反应温度，及手性胺的种类来决定。一般可以采用本领域熟知的薄层色谱(TLC)技术检测反应的进程。如前所述，可以在第二个异构体发生反应之后至原料完全转化为产物之前终止反应，而终止反应时机的选择，应综合考虑需要的未反应原料的回收率和光学纯度等因素，即应以尽可能高的回收率，获得光学纯度尽可能高的酮咯酸。本领域的技术人员可以按照自己的需要，自行确定终止反应的时机。但是一般应合理选择溶剂和反应温度，以使反应时间控制在约30分钟至约3天，更优选约1小时至约24小时。
在用水终止反应后，经浓缩，可以采用本领域技术人员所周知的方法，用柱层析分离出未反应的酮咯酸。
柱层析的固定相可以采用市售的适用于柱层析的硅胶或氧化铝。固定相的粒径可以为约38微米到约500微米，优选为约44微米到约250微米，更优选为约74微米到约180微米。
原则上对柱层析的洗脱液没有限制，本领域的技术人员可以按照个人习惯进行选择。一般使酮咯酸的Rf值为约0.05～约0.70，优选为约0.10～约0.60，更优选为约0.20～0.50。在此使用的术语“Rf”的含义如本领域通用的含义，是指在薄层色谱中样品点的位移与溶剂前沿至点样点距离的比值。洗脱液优选为含有少量醋酸的乙酸乙酯-石油醚混合液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积混合比可以为5∶1～1∶10，优选2∶1～1∶7，更优选为1∶1～1∶5。
在本发明中，若缩合剂使用DEPBt，则由于其反应后的产物为酸性化合物，因此在反应体系中还应加入一种碱性化合物以中和该副产物。可用于此处的碱性化合物，应是与该副产物反应后不会生成水，并且在反应条件下不会与酮咯酸反应生成酰胺的碱。其实例包括但不限于三级胺化合物，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三异丙胺，及其混合物，优选三乙胺。若使用碱性化合物，则其用量以摩尔数计，不应低于本发明中使用的所述手性胺的量，一般为1.0～约2.5摩尔/摩尔手性胺。
下面将参考实施例，进一步阐述本发明，但是应该明白，本发明并不局限于这些实施例。具体实施方式
本发明动力学拆分反应中使用的溶剂，在使用前均经过纯化和干燥处理，其中四氢呋喃经钠-二苯甲酮干燥后蒸馏，二氯甲烷经五氧化二磷干燥后蒸馏。TLC分析用的硅胶为GF-254，青岛海洋化工厂生产，柱层析用的硅胶的粒径为160至200目，青岛海洋化工厂生产。
DEPBt按照文献(叶蕴华等，高等化学学报，1997，7，1086)中报道的方法合成，该文献结合在此作为参考。实施例1
在25ml圆底烧瓶中，依次加入(±)-酮咯酸0.40g(1.6mmol)，DEPBt0.47g(1.6mmol)，THF 10ml，三乙胺0.22ml(1.6mmol)，将反应温度降低到-60℃，滴加(S)-(-)-α-苯乙胺0.19g(1.6mmol)，继续在该温度下搅拌反应24小时。加入1ml水终止反应。浓缩后柱层析(固定相为硅胶，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-醋酸(体积比为30∶10∶3))，得到(S)-(-)酮咯酸0.13g，收率33％。[α]D20＝-100.2°(甲醇溶液)，％e.e.＝56.8％。实施例2
在25ml圆底烧瓶中，依次加入(±)-酮咯酸0.40g(1.6mmol)，DEPBt0.47g(1.6mmol)，THF 10ml，三乙胺0.22ml(1.6mmol)，在室温搅拌反应3小时。将反应温度降低到-60℃，滴加(S)-(-)-α-苯乙胺0.19g(1.6mmol)，继续在该温度下搅拌反应1小时。加入1ml水终止反应。浓缩后柱层析(固定相为硅胶，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-醋酸(体积比为30∶10∶3))，得到(S)-(-)酮咯酸0.10g，收率25％。[α]D20＝-58.2°(甲醇溶液)，％e.e.＝33％。实施例3
在25ml圆底烧瓶中，依次加入(±)-酮咯酸0.25g(1.0mmol)，DEPBt0.33g(1.1mmol)，二氯甲烷10ml，三乙胺0.15ml(1.1mmol)，在50℃搅拌反应1小时。将反应温度降低到-45℃，滴加(S)-(-)-α-苯乙胺0.12g(1.0mmol)，继续在该温度下搅拌反应5小时。加入1ml水终止反应。浓缩后柱层析(固定相为硅胶，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-醋酸(体积比为30∶10∶3))，得到(S)-(-)酮咯酸0.09g，收率36％。[α]D20＝-63.5°(甲醇溶液)，％e.e.＝36％。实施例4
在25ml圆底烧瓶中，依次加入(±)-酮咯酸0.25g(1.0mmol)，DEPBt0.33g(1.1mmol)，二氯甲烷10ml，三乙胺0.15ml(1.1mmol)，在50℃搅拌反应1小时。将反应温度降低到-55℃，滴加(S)-(-)-α-苯乙胺90mg(0.80mmol)，继续在该温度下搅拌反应8小时。加入1ml水终止反应。浓缩后柱层析(固定相为硅胶，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-醋酸(体积比为30∶10∶3))，得到(S)-(-)酮咯酸0.10g，收率40％。[α]D20＝-52°(甲醇溶液)，％e.e.＝30％。实施例5
在25ml圆底烧瓶中，依次加入(±)-酮咯酸0.25g(1.0mmol)，DEPBt0.33g(1.1mmol)，二氯甲烷10ml，三乙胺0.15ml(1.1mmol)，在50℃搅拌反应1小时。将反应温度降低到-22℃，滴加L-苯丙氨酸苄酯0.25g(1.0mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液，继续在该温度下搅拌反应5小时。加入1ml水终止反应。浓缩后柱层析(固定相为硅胶，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-醋酸(体积比为30∶10∶3))，得到(S)-(-)酮咯酸0.09g，收率36％。[α]D20＝+39°(甲醇溶液)，％e.e.＝22％。
前面结合实施例，对本发明进行了详细的说明。但是对于本领域的技术人员而言，很明显，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以做各种改变和修改。