界面层伤口敷料.pdf

本发明涉及伤口敷料和其制备方法以及其用于促进伤口床的愈合的用途。特别地，伤口敷料用于施用于清创的伤口床是有利的。伤口敷料包含敞开式导管聚合物泡沫基质和亲水性聚合物，该亲水性聚合物以干的形式被布置在基质内的导管的内表面上。

权利要求书
1.  一种伤口敷料，其以合成聚合物泡沫基质的干的平片形式，具有两个相对的外表面，配置成面向伤口床的第一外表面和暴露于外部环境的第二外表面，所述基质包含敞开式导管聚合物泡沫和至少一种形成凝胶的亲水性多糖，其中所述多糖以干的形式被布置在所述泡沫内的所述敞开式导管的内表面上。

2.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述敞开式导管聚合物泡沫包括选自由以下组成的组的材料：聚氨酯、纤维素衍生物、聚烯烃、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和聚氧化乙烯。

3.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述敞开式导管聚合物泡沫包括敞开式导管聚氨酯。

4.  根据权利要求2或3所述的伤口敷料，其中所述聚氨酯选自由聚酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯和交联型聚氨酯组成的组。

5.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述敞开式导管聚合物泡沫是基本上不可生物降解的。

6.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述形成凝胶的亲水性多糖选自由透明质酸、硫酸化糖胺聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、果胶、阿拉伯树胶、其药学上可接受的盐和衍生物及其组合组成的组。

7.  根据权利要求6所述的伤口敷料，其中所述形成凝胶的亲水性多糖是透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

8.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述多糖还以干的形式被布置在所述泡沫的所述相对的外表面中的至少一个上。

9.  根据权利要求8所述的伤口敷料，其中所述多糖被布置在所述泡沫的配置成面向所述伤口床的所述外表面上。

10.  根据权利要求8所述的伤口敷料，其中所述多糖还以干的形式被布置在所述泡沫的两个相对的外表面上。

11.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中在水合之前，所述泡沫的干的片的厚度为从约2mm至约12mm。

12.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述亲水性多糖以从约0.001克至约1.0克每cm3聚合物泡沫的量存在。

13.  根据权利要求12所述的伤口敷料，其中所述亲水性多糖以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。

14.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述敞开式导管聚合物泡沫包括敞开式导管聚氨酯，并且其中所述形成凝胶的亲水性多糖是透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物。

15.  一种用于生产根据权利要求14所述的伤口敷料的方法，所述方法包括以下步骤：(i)将溶液形式的透明质酸施用于所述聚氨酯泡沫的至少一个外表面上以便覆盖所述外表面，以及(ii)使在(i)得到的所述泡沫经受真空下的干燥。

16.  根据权利要求15所述的方法，其中所述方法还包括步骤(iii)：使所述亲水性聚合物溶液浸渍到在所述泡沫内的所述敞开式导管中，其中在(ii)之前进行(iii)。

17.  根据权利要求16所述的方法，其中(iii)包括选自由离心分离、负压的施加、正压的施加和真空的施加组成的组的操作。

18.  根据权利要求15所述的方法，其中在(i)被施用于所述聚氨酯泡沫的所述外表面的所述透明质酸的量为从约1.0至约10.0mg每cm2所述聚氨酯泡沫的所述外表面。

19.  根据权利要求14所述的伤口敷料，其中所述透明质酸以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。

20.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中在所述聚合物泡沫内的所述导管的直径在约300μm至约5000μm之间。

21.  根据权利要求20所述的伤口敷料，其中所述导管的直径在约300μm至约1000μm之间。

22.  根据权利要求21所述的伤口敷料，其中所述导管的直径为约500μm。

23.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中在所述聚合物泡沫内的所述导管的至少75％在所述泡沫的所述相对的外表面之间是基本上连续的。

24.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述聚合物泡沫具有从约200至约500个导管开口每cm2。

25.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述聚合物泡沫基质的密度为从约0.1g/cm3至约0.4g/cm3。

26.  根据权利要求1所述的伤口敷料，还包含选自由以下组成的组的药物成分：皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抑菌剂、抗生素、另外的多糖和植物提取物，其中所述药物成分被布置在所述泡沫基质的不意图直接接触所述伤口床的所述外表面上。

27.  根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述聚合物泡沫基质包括敞开式导管聚氨酯泡沫，其中在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的直径在约300μm至约1000μm之间，并且其中所述至少一种多糖包括透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。

28.  根据权利要求27所述的伤口敷料，其中在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的直径为约500μm。

29.  根据权利要求27所述的伤口敷料，其中所述透明质酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的内表面上和所述聚氨酯泡沫的相对的外表面中的一个上。

30.  根据权利要求27所述的伤口敷料，其中所述透明质酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的内表面上和所述聚氨酯泡沫的配置成面向所述伤口床的所述外表面上。

31.  一种用于促进需要其的受试者中清创的伤口床的愈合的方法，所述方法包括以下步骤：将根据权利要求1-30中任一项所述的伤口敷料施用于所述伤口床上；从而促进受试者中所述清创的伤口床的愈合。

32.  根据权利要求31所述的方法，其中所述方法在酶清创程序之后的酶清创的伤口床上进行，其中所述酶清创程序包括选自由以下组成的组的酶的施用：菠萝蛋白酶衍生物、debridase、胶原酶、木瓜蛋白酶衍生物、链激酶、舒替兰酶、纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、磷虾衍生物、胰蛋白酶及其组合。

33.  根据权利要求31所述的方法，其中所述伤口床的源选自由以下组成的组：静脉性下肢溃疡、压力性溃疡、糖尿病足溃疡、烧伤、截肢伤口、分层皮移植片、皮肤移植供体部位、外伤伤口、咬伤、冻伤、擦皮和手术伤口。

34.  根据权利要求31所述的方法，其中所述伤口敷料包含聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中所述透明质酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的内表面上，并且其中所述透明质酸以从约0.001克至约0.01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。

35.  根据权利要求31所述的方法，其中所述伤口敷料被维持在所述伤口床上持续至少一周时间。

36.  根据权利要求35所述的方法，其中所述伤口敷料被维持在所述伤口床上持续多达2周时间。

37.  根据权利要求35所述的方法，其中所述伤口敷料被维持在所述伤口床上直至上皮形成完成。

38.  根据权利要求31所述的方法，还包括将药剂施用于所述泡沫的不面向所述伤口床的所述外表面的步骤，其中所述药剂选自由以下组成的组：皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抑菌剂、抗生素、另外的多糖和植物提取物。

39.  根据权利要求38所述的方法，其中所述药剂是选自由溶液、乳液、油、泡沫、凝胶、乳膏和软膏组成的组的形式。

40.  根据权利要求38所述的方法，其中在伤口愈合的选自由发炎、肉芽形成、感染和上皮形成组成的组的至少一个阶段期间，进行施用所述药剂的步骤。

41.  根据权利要求38或40所述的方法，包括在所述伤口愈合的肉芽形成阶段期间施用皮质类固醇。

42.  根据权利要求33所述的方法，其中所述烧伤选自由三度烧伤和二度烧伤组成的组。

43.  一种用于处理需要其的受试者中酶清创的伤口床的方法，所述方法包括将伤口敷料施用于所述伤口床上的步骤，其中所述伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的直径在约300μm至约5000μm之间，并且其中所述透明质酸以干的形式被布置在所述聚氨酯泡沫内的所述导管的内表面上，从而处理受试者中所述酶清创的伤口床。

44.  根据权利要求43所述的方法，其中所述方法在酶清创程序之后的酶清创的伤口床上进行，其中所述酶清创程序包括选自由以下组成的组的酶的施用：菠萝蛋白酶衍生物、debridase、胶原酶、木瓜蛋白酶衍生物、链激酶、舒替兰酶、纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、磷虾衍生物、胰蛋白酶及其组合。

45.  根据权利要求43所述的方法，其中所述伤口床的源选自由以下组成的组：静脉性下肢溃疡、压力性溃疡、糖尿病足溃疡、烧伤、截肢伤口、分层皮移植片、皮肤移植供体部位、外伤伤口、咬伤、冻伤、擦皮和手术伤口。

46.  根据权利要求43所述的方法，其中所述伤口敷料被维持在所述伤口床上持续至少一周时间。

47.  根据权利要求43所述的方法，其中所述伤口敷料被维持在所述伤口床上持续多达2周时间。

48.  根据权利要求46所述的方法，其中所述伤口敷料被维持在所述伤口床上直至上皮形成完成。

49.  根据权利要求43所述的方法，还包括将药物成分施用于所述泡沫的不面向所述伤口床的外表面的步骤，其中所述药物成分选自由以下组成的组：皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抗生素、另外的多糖和植物提取物。

50.  根据权利要求49所述的方法，其中所述药剂是选自由溶液、乳液、油、泡沫、凝胶、乳膏和软膏组成的组的形式。

51.  根据权利要求49所述的方法，其中在伤口愈合的选自由发炎、肉芽形成、感染和上皮形成组成的组的至少一个阶段期间，进行施用所述药物成分的步骤。

52.  根据权利要求49或51所述的方法，包括在所述伤口愈合的肉芽形成阶段期间施用皮质类固醇。

53.  根据权利要求45所述的方法，其中所述烧伤选自由三度烧伤和二度烧伤组成的组。

54.  根据权利要求43所述的方法，其中所述透明质酸以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。

说明书界面层伤口敷料
发明领域
本发明涉及伤口敷料及其用途，特别是用于处理清创的伤口床的用途。敷料包含敞开式导管聚合物泡沫基质和亲水性多糖，该亲水性多糖以干的形式被布置在基质内的导管的内表面上。
发明背景
皮肤伤口破坏在人体内部器官和外部环境之间的保护性组织界面的连续性。皮肤伤口的起因包括由暴露于热极端条件、辐射(UV或电离)或化学品引起的烧伤；机械性损伤以及与坏死并发症特别地与糖尿病、高血压和血管疾病相关的病理学情况。
伤口床准备(WBP)指目的是以下中的任一个或所有的医疗介入活动：清洁伤口床的任何外来物质和/或死亡组织(例如在烧伤的皮肤的情况下的焦痂)；增加慢性且顽固的伤口中的肉芽组织的量；降低在伤口中或在伤口边缘处的异常细胞或衰老细胞的数目；减少渗出物和水肿；以及降低细菌负荷，以便开始和促进伤口愈合过程。所选择的用于WBP的技术取决于伤口病原学并且转而影响伤口床的性质和后续反应。清创通常是伤口床准备的必要组成。
手术清创涉及切除临床诊断的死亡组织，并且在外科医生通常基于出血模式断定伤口床是清洁时终止。这种方法是创伤性的且非选择性地牺牲大量的未受损伤的组织，但是快速且有效的。手术清创的伤口床的特征是具有尖锐横断的皮肤组分的创面(raw surface)，主要是真皮胶原基质、皮肤附属物(发根、汗液和皮脂腺)和血管。横断的真皮基质是出血的、平的且光滑的。如果用来自附属物的上皮成分保持足够的真皮，那么提供适当的条件后，该床可以通过上皮形成而愈合。可以通过在稳定化且保护性的敷料下的自体移植来修复近全层缺损或全层缺损。该方案典型地用于急性的和烧伤的伤口。
常规的(或“保守的”)非手术清创涉及在一段长时期内即多达数周化学品和/或其它局部制剂的施用、浸湿和反复敷料。因此，该技术大大地比手术清创慢且效率低。所形成的伤口床通常是暴露的组织、肉芽组织、具有可能的焦痂的纤维蛋白沉积物、脓和细菌团块的混合物。愈合可能需要另外的手术和自体移植。该情况代表慢性的、顽固的且慢愈合急性伤口。
一种更近期的清创技术，特别地用于烧伤伤口，是使用蛋白水解酶的混合物的快速酶清创。特别有效的是从菠萝植物的茎提取的蛋白水解酶，如本发明的发明人例如在WO 98/053850和WO 2006/0006167中所公开的，以及如以商品名为销售的产品中所提供的。该技术被报道在施用四小时内选择性地去除死亡组织，并使健康组织基本上无损伤。因此，当仅有死亡组织被消除时，快速酶清创也被称为“选择性的酶清创”。所形成的伤口床的特征是具有“毛皮”外观的创面真皮基质，与手术清创和尖锐横断的组织形成对比。在伤口床中的血管和皮肤附属物可以被局部地闭塞，并且真皮的很大部分用来自附属物的上皮成分保存。提供适当的条件后，该类型的伤口床可以通过上皮形成而愈合。可以通过在稳定化且保护性的敷料下的自体移植来修复近全层缺损或全层缺损。
在快速酶清创之后留下的创面包括留下的健康组织的上层，并可以定义为“界面层”。在界面层中的所有可见成分，例如上皮元件和真皮残留物，构成用于自发的上皮形成和愈合的基础。界面层具有不同于手术清创的床或常规的非手术清创的床的生物学和生理学特征。例如，手术清创的床由横断的组织和其结构组成并且需要保护，主要为抗干燥保护。常规的非手术清创的床包含更少量的或更大量的肉芽组织，这需要与创面不同的护理，特别地在细菌生物膜形成时。由选择性的酶清创产生的界面层需要应该遵循其变化的需要的特定的、动态的敷料以便促进愈合过程。现有技术没有提供用于在界面层中提供动态且可调节的微环境的任何这样的手段。
现有技术公开了各种合成的聚合物-生物聚合物复合材料，包括用于烧伤和其它创伤的覆盖物和敷料。许多这样的材料包括开孔聚合物泡沫，即具有朝外表面敞开的相互连接的孔或导管的特征的泡沫。这样的泡沫常常形成多层结构的一部分；在一些情况下，由诸如透明质酸的生物聚合物构成隔离层。其它公开内容涉及共聚物、交联形式以及聚氨酯与透明质酸的共价结合的组合。
美国专利号7,112,417公开了一种用于组织工程学和其它的组织应用的复合材料，包括生物相容的丝状的第一层和生物相容的泡沫第二层，其中泡沫优选地具有梯度结构，是生物可吸收的并尤其是脂肪族聚酯。根据该公开，泡沫的相互连接的孔是从约10μm至约200μm或更大的尺寸范围，并且可以是用药学上活性的化合物或生物聚合物尤其是透明质酸共冻干、涂布或填充的。
美国专利号6,552,244描述了多层的伤口敷料，其包括：(a)吸收层尤其是纤维层，该吸收层包括形成凝胶的纤维尤其是透明质酸，具有至少10g/g的水吸收能力和低的侧芯吸速率；(b)传输层尤其是聚氨酯泡沫，具有高的湿气渗透率，在使用期间覆盖在离伤口最远的所述吸收层的侧面上；以及(c)扩散层，该扩散层具有高的侧芯吸速率，被布置在吸收层和传输层之间。
美国专利号6,855,860公开了非闭合的复合材料伤口敷料，该复合材料伤口敷料包括天然聚合物伤口愈合层和合成的聚合物泡沫层，所述天然聚合物伤口愈合层包括分离的聚合物纤维，所述合成的聚合物泡沫层具有接触所述天然层并物理地粘附到所述天然层的至少一个含孔表面(pore-containing surface)。根据该公开，合成的聚合物可以是开孔的聚氨酯泡沫，天然聚合物可以是多糖，并且天然聚合物层可以并入伤口愈合剂尤其是葡萄糖胺聚糖。
美国专利号7,041,868公开了一种伤口敷料，该伤口敷料包括位于邻接伤口的第一层和与第一层接触的第二层，第一层包括纤维的无纺布生物可吸收的材料，具有尺寸范围在50微米-400微米的孔，适于充当用于细胞附着和增殖的支架，第二层包括形成凝胶的吸收性材料并适于充当对细胞粘附和渗透的阻挡物。根据该公开，第一层可以尤其由交联的透明质酸形成，或可以包括作为纤维涂层的透明质酸，或其可以是泡沫，并且第二层可以尤其是泡沫或水凝胶或在水合状态时具有小于约10微米孔径的任何结构。
美国专利号6,596,293公开了一种用于生物活性剂的控制释放的聚合物递送设备，该设备通过以下形成：用交联剂处理生物聚合物，由此交联剂被同时聚合并且与生物聚合物形成交联部分。根据该公开，优选交联剂是多异氰酸酯封端的聚氨酯或聚氨酯脲预聚物，其在使用水作为溶剂时形成泡沫材料。还公开了，合适的生物聚合物包括来自动物组织的葡萄糖胺聚糖。
美国专利号6,656,974公开了一种用于伤口敷料的泡沫材料，该泡沫材料包含阴离子聚合物的固体交联形式，其优选地是藻酸盐并还可以包含透明质酸。根据该公开，泡沫可以尤其并入亲水性聚合物或伤口愈合剂。
美国专利号5,644,049公开了一种包含非化学交联的互穿聚合物网络的生物材料，该生物材料包含选自透明质酸酯和透明质酸盐的第一组分和为合成的化学聚合物的第二组分。该专利尤其公开了通过各种透明质酸衍生物和聚氨酯的汞合来形成透明的均匀膜。
美国专利申请公布号2007/0185426公开了一种用于将减压组织治疗应用到组织部位尤其烧伤伤口的递送系统，该递送系统包括具有包含支架的组织接触层、释放层和歧管层的多层装置。根据该公开，该发明是生物相容的伤口敷料，该生物相容的伤口敷料包含泡沫垫，优选地包含高度网状的开孔聚氨酯泡沫，并且组织接触层可以尤其包含透明质酸。支架的孔径可以是在50微米至500微米之间。
PCT公布号WO 2005/052043公开了一种含有按质量计0.001％至2％透明质酸的用于化妆粉扑的软质聚氨酯泡沫，该软质聚氨酯泡沫通过包括将有机多异氰酸酯、多元醇、催化剂、泡沫稳定剂、透明质酸水溶液和惰性气体混合，随后发泡和固化的工艺来形成。
PCT公布号WO 2004/039421公开了一种用于伤口填充物的聚氨酯泡沫敷料，该聚氨酯泡沫敷料包含亲水性泡沫，该亲水性泡沫包含具有50微米至400微米直径的多个开孔和具有10微米至80微米直径的多个孔。根据该公开，通过将40wt％至75wt％预聚物、15wt％至45wt％起泡剂、5wt％至35wt％交联剂、0.5wt％至15wt％含有表面活性剂、润湿剂和颜料的添加剂混合并搅拌，将所产生的混合物注入模中，并且当该混合物被注入模时使其发泡而生成泡沫。还公开了，添加剂和/或润湿剂可以尤其是透明质酸。
Cho等人公开了聚氨酯泡沫伤口敷料的制备和相对效力，该聚氨酯泡沫伤口敷料包含各种添加剂尤其是透明质酸，该透明质酸是单独的或结合磺胺嘧啶银的透明质酸。根据该公开，浸渍的聚氨酯泡沫通过将添加剂加到聚氨酯发泡反应而被形成，并具有50微米至200微米的开孔和0.234g/cm3至0.26g/cm3的密度(Cho等人，(2002)J Mater Sci Mater Med.13(9)：861-5)。
Davidson等人公开了在藻酸钠媒介物中的透明质酸和透明质酸乙酯制剂在闭合的聚氨酯敷料下用于在动物试验系统中的伤口愈合的用途(Davidson等人，(1991)Clin Mater 8(1-2)：171-7)。
例如在美国专利号6,803,495；5,844,013；5,782,787；4,733,659；4,655,210；4,550,126；4,233,969；3,978,266；3,927,669和3,648,692以及在专利申请公布号2007/0254974中公开了并入亲水性、吸水性聚氨酯材料的伤口敷料。
许多伤口敷料是市场上可买到的，包括例如基于泡沫的产品例如PolyMemTM和BiatainTM、基于玻尿酸的产品例如HyalomatrixTM、JaloskinTM和基于胶原的产品例如FibracolTM和IntegraTM。现有技术的产品既没有设计用于快速酶清创之后的伤口床，现有技术的产品也不能够根据在界面层中变化的条件和愈合的渐进阶段来递送不同的药剂而不用移开敷料层且不破坏愈合伤口。
还存在对以下的伤口敷料的未满足的需求：所述伤口敷料根据在界面层微环境中变化的条件和愈合的渐进阶段来促进不同的药剂或药物的递送、交换或取出而不用移开敷料层且不破坏愈合伤口。还存在对适合用于通过包括快速酶清创的各种手段而清创后的伤口床的伤口敷料的未满足的需求。
发明概述
本发明提供了一种用于施用于清创后的伤口床上的伤口敷料，及其用于产生有益于伤口愈合的界面层微环境(ILM)的方法。本发明人在研究酶清创的伤口床的临床管理期间获得本发明，用于酶清创的伤口床的合适的动态敷料先前不可得到。特别地，利用快速且选择性的酶清创的伤口床准备的相对新的方法引入一种不能通过现有技术伤口敷料有效地解决的新类型的临床情况。
已惊人地发现，本发明对促进使用源自被称作菠萝蛋白酶的菠萝产品的酶制剂来进行选择性的酶清创后的伤口的愈合是特别有效的。一种这样的产品目前是在临床试验的后期(Rosenberg等人，Burns.2004年12月；30(8)：843-50)。本发明还有效用在通过其它方式例如手术清创和“保守的”非手术清创来治疗的伤口床上。
本发明的伤口敷料包含敞开式导管聚合物泡沫和亲水性多糖，亲水性多糖以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上。导管在泡沫内形成通道的互连网络，并且由于它们在泡沫的外表面处具有开口所以它们是“敞开式的”。导管的直径是足够大的以便允许流体通过，甚至当亲水性多糖在基质内是水合的溶胀态时。
应明确理解，本发明不包括聚合物泡沫和亲水性多糖被设置在分开的不同层例如多层伤口敷料中的敷料。此外，应理解，亲水性多糖和聚合物泡沫不是以下中的任何形式：共聚物、交联的轭合物或共价结合的轭合物。
相反，在本发明中，亲水性多糖被加到预成形的泡沫中，并且作为分散的沉积物或涂层以干的形式存在于泡沫内的导管的内表面上。任选地，亲水性多糖可以被另外地设置在泡沫的外表面中的至少一个上，优选地在泡沫的面向伤口表面或意图直接接触伤口表面的外表面上。
不希望被任何特定理论或作用机理所束缚，本发明的基质伤口敷料提供了一种用于愈合伤口床内的组织的粘附的物理框架，并且提供了一种递送药剂而不破坏愈合组织的装置。而且，在导管内的亲水性多糖吸收来自伤口的渗出物和浆液，从而形成提供对于愈合过程所必需的润湿介质的水合的凝胶。因为通过大的导管开口和愈合组织的相互作用来使敷料粘附到愈合表面，这基本上避免了肉芽组织或上皮不期望地生长到敷料内。敷料优选地是不可生物降解的，因为敷料的降解会刺激愈合组织中的炎性过程和其它不利的情况。
本发明的伤口敷料比先前已知的敷料有利，因为本发明的伤口敷料能够通过根据伤口床中的变化的条件和/或渐进的愈合阶段来递送不同的药剂来调节伤口表面处的条件而不需要移开敷料。因为大的导管泡沫无需过多粘性而粘附到伤口床，所以本发明的伤口敷料的使用不需要会干扰愈合过程并引起不舒服的常规的粘合剂。本发明的伤口敷料还控制感染、疼痛、含湿量并允许早期活动和排放；且其能够使组织保留、上皮形成增强和成纤维细胞活性调节。本发明可以应用到未达最佳标准地清创的伤口床而不用广泛地清洁该部位，并且本发明与通过目前采用的所有的方式即手术方式、化学方式、酶方式准备的清创的伤口床是相容的。另外，本发明与植入的植皮的表面是相容的、容易使用、有成本效益、易于得到、具有长的保存期限并且使用合成的基质。
在第一方面，本发明提供了一种伤口敷料，其以合成聚合物泡沫基质的干的平片(flat sheet)形式，具有两个相对的外表面，其中第一外表面配置成面向伤口床且第二外表面暴露于外部环境，所述基质包含敞开式导管聚合物泡沫和至少一种形成凝胶的亲水性多糖，其中多糖以干的形式被布置在泡沫内的敞开式导管的内表面上。
在特定的实施方式中，多糖还以干的形式被布置在泡沫的相对的外表面中的至少一个上。在特定的实施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫的配置成面向伤口床的外表面上。在特定的实施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫的两个相对的外表面上。
如本文所使用的，术语“泡沫的相对的外表面”指泡沫的配置成面向伤口床的第一外表面和泡沫的暴露于环境的第二相对的外表面。
在目前优选实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫包括敞开式导管聚氨酯泡沫，且亲水性多糖包括透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物。
在特定的实施方式中，聚氨酯选自由聚酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯和交联型聚氨酯组成的组。在另一个实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫包括选自由以下组成的组的材料：聚烯烃、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和聚氧化乙烯。在特定的实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫是基本上不可生物降解的。
在特定的实施方式中，在聚合物泡沫内的导管的直径为至少300μm。在特定的实施方式中，导管的直径在约300μm至约5000μm之间。在特定的实施方式中，导管的直径在约300μm至约1000μm之间。在特定的实施方式中，导管的直径为约500μm。在特定的实施方式中，导管的直径在约1000μm至约4000μm之间。在特定的实施方式中，导管的直径在约1000μm至约3000μm之间。在特定的实施方式中，导管的直径大于5000μm。每一种可能性是本发明的单独的实施方式。
在特定的实施方式中，合成聚合物泡沫基质的干的平片的厚度在约2mm至约12mm的范围。在特定的实施方式中，所述厚度为约4mm至约8mm。如本文所使用的，厚度指在水合之前测量的基质在泡沫的相对的外表面之间的尺寸。
在特定的实施方式中，聚合物泡沫基质具有基于重量每重量(w/w)至少50％的吸收。在特定的实施方式中，聚合物泡沫基质的吸收大于100％(w/w)。
在特定的实施方式中，在聚合物泡沫内的导管的至少75％在泡沫的相对的外表面之间是基本上连续的。在特定的实施方式中，在聚合物泡沫内的导管的基本上100％在泡沫的相对的外表面之间是基本上连续的。
在特定的实施方式中，聚合物泡沫具有从约100至约1000个导管开口每cm2。在特定的实施方式中，聚合物泡沫基质具有约200至约500个导管开口每cm2。在特定的实施方式中，聚合物泡沫基质具有约300个导管开口每cm2。如本文所使用的，导管开口的数目指在泡沫的外表面上每单位表面积的导管开口的数目或其平均值。
在特定的实施方式中，聚合物泡沫的密度在约0.1g/cm3至约0.4g/cm3之间。在特定的实施方式中，聚合物泡沫的密度在约0.1g/cm3至约0.2g/cm3之间。在特定的实施方式中，聚合物泡沫的密度在约0.1g/cm3至约0.15g/cm3之间。在特定的实施方式中，聚合物泡沫基质的空气传输速率在约30升/min至约90升/min之间。在特定的实施方式中，空气传输速率为约60升/min。如本文所使用的，空气传输速率指在施加5个大气压力的情况下穿过具有100mm2表面积的材料的100mm厚度的空气传输的速率。
在特定的实施方式中，多糖选自由以下组成的组：透明质酸、硫酸化糖胺聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、果胶、阿拉伯树胶、淀粉、其药学上可接受的盐及其组合。
在目前优选实施方式中，多糖是透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物。在特定的实施方式中，透明质酸是交联的。在特定的实施方式中，透明质酸是非交联的。
在特定的实施方式中，亲水性多糖以从约0.001克至约1.0克每cm3聚合物泡沫的量存在于伤口敷料中。在特定的实施方式中，亲水性多糖以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫；或从约0.01克至约0.1克每cm3聚合物泡沫；或从约0.1克至约1.0克每cm3聚合物泡沫的量存在。
在特定的实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫包括敞开式导管聚氨酯，且亲水性多糖包括透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间。
在特定的实施方式中，伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约1000μm之间，其中所述透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物以从约0.001克至约0.01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在，并且其中透明质酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫内的敞开式导管的内表面上。
在特定的实施方式中，透明质酸还以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的一个外表面上。在特定的实施方式中，透明质酸还以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的配置成面向伤口床的外表面上。在特定的实施方式中，透明质酸还以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的两个相对的外表面上。
在特定的实施方式中，透明质酸以从约0.001克至约0.1克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的实施方式中，透明质酸以从约0.001克至约0.01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的实施方式中，透明质酸以约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009或0.01克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的实施方式中，透明质酸以约0.005克每cm3聚氨酯泡沫的量存在。在特定的实施方式中，在聚氨酯泡沫内的导管的直径为约500μm。在特定的实施方式中，聚氨酯泡沫具有从约200至约500个导管开口每cm2表面积，例如约300个导管每cm2。
在特定的实施方式中，伤口敷料还包括选自由以下组成的组的药剂：皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抗生素、另外的多糖和植物提取物。在特定的实施方式中，植物提取物源自海鼠李(沙棘(Hippophae rhamnoides))。在特定的实施方式中，用药学上可接受的疏水性赋形剂配制药剂。在特定的实施方式中，疏水性赋形剂是微粒形式。在特定的实施方式中，赋形剂选自由以下组成的组：油、胶束和蜡。在特定的实施方式中，药剂被布置在泡沫基质的暴露于外部环境且不直接接触伤口床的外表面上。在特定的实施方式中，药剂是选自由溶液、油、泡沫、凝胶、乳膏和软膏组成的组的形式。
在特定的实施方式中，伤口敷料以无菌的形式被设置在包装材料内。在特定的实施方式中，伤口敷料以单元格式被设置在包装材料内。在特定的实施方式中，单元格式是单单元或多单元格式。在特定的实施方式中，包装材料是真空包装。在特定的实施方式中，伤口敷料不是多层敷料。在特定的实施方式中，伤口敷料基本上无粘合剂材料。在特定的实施方式中，伤口敷料是包含聚氨酯泡沫和透明质酸的单层敷料。
在特定的实施方式中，提供了一种生产本发明的伤口敷料的方法，所述方法包括：(i)将溶液或凝胶形式的亲水性多糖施用于聚合物泡沫的至少一个外表面以便覆盖所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫经受真空下的干燥。在特定的实施方式中，真空下的干燥包括真空干燥或冷冻干燥。
在特定的实施方式中，所述方法还包括(iii)：将在(i)中所施用的亲水性多糖浸渍到聚合物泡沫内的敞开式导管中，其中在(ii)之前进行(iii)。在特定的实施方式中，(iii)包括选自由离心分离、负压的施加、正压的施加和真空的施加组成的组的操作。
在特定的实施方式中，在(i)中施用于聚合物泡沫的外表面的亲水性多糖的量为从约0.1毫克至约20.0毫克(mg)每cm2聚合物泡沫的所述外表面。在特定的实施方式中，所施用的亲水性多糖的量为从约1.0mg至约10.0mg每cm2聚合物泡沫的所述外表面。
在特定的实施方式中，所述方法包括：(i)将溶液形式的透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物施用于敞开式导管聚氨酯泡沫的至少一个外表面以便覆盖所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫经受真空下的干燥。在特定的实施方式中，真空下的干燥包括真空干燥或冷冻干燥。在特定的实施方式中，所述方法还包括：(iii)使在(i)中得到的泡沫经受选自离心分离和真空的施加的操作，其中在(ii)之前进行(iii)。在特定的实施方式中，在(i)中施用于聚氨酯泡沫的外表面的透明质酸的量为从约1.0至约10.0mg每cm2聚氨酯泡沫的所述外表面。
在另一方面，本发明提供了一种用于促进需要其的受试者中清创的伤口床的愈合的方法，该方法包括将伤口敷料施用于清创的伤口床上的步骤，其中伤口敷料包含敞开式导管聚合物泡沫和至少一种形成凝胶的亲水性多糖，其中亲水性多糖以干的形式被布置在泡沫的暴露的表面上，从而促进受试者的清创的伤口床的愈合。
在特定的实施方式中，伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中透明质酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫内的导管的内表面上，并且其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间。在特定的实施方式中，透明质酸以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。
在特定的实施方式中，透明质酸还以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的一个外表面上。在特定的实施方式中，透明质酸还以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的配置成面向伤口床的外表面上。在特定的实施方式中，透明质酸还以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的两个相对的外表面上。
在特定的实施方式中，透明质酸是交联的。在特定的实施方式中，透明质酸是非交联的。伤口敷料的其它的实施方式为如在上文所描述的。
在特定的实施方式中，在酶清创的伤口床上进行所述方法。在特定的实施方式中，在酶清创程序后进行所述方法。在特定的实施方式中，酶清创包括选自由以下组成的组的酶的施用：菠萝蛋白酶衍生物、debridase、胶原酶、木瓜蛋白酶衍生物、链激酶、舒替兰酶、纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、磷虾衍生物(krill derivative)、胰蛋白酶及其组合。在特定的实施方式中，在手术清创的伤口床上进行所述方法。在特定的实施方式中，在非手术常规清创的伤口床上进行所述方法。在特定的实施方式中，在源自选自由慢性伤口和急性伤口组成的组的伤口的伤口床上进行方法。在特定的实施方式中，慢性伤口选自由静脉/动脉机能不全下肢溃疡(venous/arterial insufficiency leg ulcer)、压力性溃疡和糖尿病足溃疡组成的组。在特定的实施方式中，急性伤口选自由烧伤、截肢伤口、急性创伤、皮肤移植供体部位、咬伤、冻伤、擦皮和手术伤口组成的组。在特定的实施方式中，烧伤是三度烧伤(full-thickness burn)或二度烧伤(partial-thickness burn)。
在特定的实施方式中，在无粘合剂材料下进行施用伤口敷料的步骤。
在特定的实施方式中，伤口敷料被维持在伤口床上持续至少一周时间。在特定的实施方式中，伤口敷料被维持在伤口床上持续多达2周时间。在特定的实施方式中，伤口敷料被维持在伤口床上持续多达4周时间。在特定的实施方式中，伤口敷料被维持在伤口床上直至上皮形成完成。
在特定的实施方式中，所述方法还包括将药剂施用于泡沫基质的不面向伤口床的外表面。在特定的实施方式中，药剂是选自由溶液、油、泡沫、凝胶、乳膏和软膏组成的组的形式。在特定的实施方式中，药剂选自由以下组成的组：另外的多糖、皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抗生素和植物提取物。在特定的实施方式中，药剂是皮质类固醇。在特定的实施方式中，植物提取物源自海鼠李(沙棘)。在特定的实施方式中，在伤口愈合的选自由发炎、肉芽形成和上皮形成组成的组的至少一个阶段期间进行施用药剂的步骤。在特定的实施方式中，所述方法包括在伤口愈合的肉芽形成阶段期间施用皮质类固醇的步骤。
在另一方面，本发明提供了一种用于处理需要其的受试者中酶清创的伤口床的方法，该方法包括将伤口敷料施用于伤口床上的步骤，其中伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中透明质酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫内的导管的内表面上，并且其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间，从而处理在受试者中酶清创的伤口床。
在另一方面，本发明提供了一种敞开式导管聚合物泡沫和至少一种形成凝胶的亲水性多糖用于制备用于促进需要其的受试者中清创的伤口床的愈合的伤口敷料的用途，其中伤口敷料包含以干的形式被布置在聚合物泡沫内的导管的内表面上的亲水性多糖，并且其中伤口敷料用于在清创的伤口床上施用。
在另一方面，本发明提供了一种敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物用于制备用于处理需要其的受试者中酶清创的伤口床的伤口敷料的用途，其中伤口敷料包含以干的形式被布置在聚氨酯泡沫内的导管的内表面上的透明质酸，并且其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间，并且其中伤口敷料用于在酶清创的伤口床上施用。
从下面的描述和附图，本发明的其它目的、特征和优点将变得明显。

附图简述
图1是以横截面示出的本发明的伤口敷料的一个实施方式的示意图。
图2是图1的伤口敷料施用到混合深度的伤口床的示意图，其以横截面示出。
图3是图2示出的处理的伤口床的伤口愈合过程的示意图。
图4示出了记录成年男性的前臂上持续的二度烫伤的处理和愈合的一系列图片。用主要由在内表面上涂布有透明质酸的聚氨酯泡沫组成的本发明的伤口敷料(被表示为ILM)或用主要由羧甲基纤维素钠和离子银组成的伤口敷料(Ag；被表示为AqAg)来处理烧伤的邻近区域。
图4a示出了用进行快速酶清创之后的烧伤伤口。
图4b示出了用ILM或用AqAg进行敷料后第3天。
图4c示出了敷料后第5天的特写图。
图4d示出了敷料后第7天ILM维持其完整性，而AqAg显示撕裂和组织向内生长(in-growth)。
图4e示出了敷料后第9天皮质类固醇溶液的施用。
图4f示出了敷料后第13天ILM容易被剥落，而AqAg仍然粘附到伤口床。
图5示出了记录小猪试验系统中遭受的标准深度烧伤伤口的处理和愈合的一系列图片。
图5a示出了紧接着遭受烧伤之后第1天的伤口。
图5b示出了遭受烧伤后4小时用进行酶清创并且然后用在内表面上涂布有透明质酸的敞开式导管聚氨酯泡沫进行敷料以形成ILM之后第1天的伤口。
图5c示出了第4天的敷料的伤口，显示了具有全层缺损特征的变色，并且是在敷料的非粘附的边缘被切割之后。
图5d示出了用广谱抑菌剂溶液浸泡ILM之后第7天的伤口。
图5e示出了第9天的ILM，具有清晰且清洁的外观。
图5f示出了第12天的ILM，显示了愈合的进展，并且是在切除敷料的自由边之后。
图5g示出了第12天将透明质酸乳膏施用于敷料上。
图5h示出了通过15天愈合的进展，此时已愈合的伤口上的敷料被切除，剩下在愈合全层伤口(healing full thickness wound)上的小的粘附岛(adherent island)。
图5i示出了在第17天，敷料从伤口的已愈合的部分被剥离，而伤口的还未愈合的中心部分呈现出平的清洁的床。
图5j示出了第22天的伤口，显示完成上皮形成。
发明详述
伤口部位的快速且选择性的酶清创是用于伤口床准备的新兴的新技术，在酶应用的四小时内选择性地去除死亡组织并使健康组织基本上无损伤。因此，新的技术不伤害未受损伤的组织和皮肤(与手术清创形成对比)，并且在短时间范围内完成(与涉及反复的敷料和局部药物的施用的“保守的”非手术清创形成对比)。通过快速酶清创产生的伤口床与使用前述现有的清创技术产生的伤口床显示不同的临床症象(clinic picture)和行为，并且因此特别地需要促进和优化伤口修复的可相容的敷料。
根据本发明的伤口敷料理想地适合于在通过快速酶清创处理的伤口床上施用，且还可以有效地在其它的伤口床上使用以产生有益于伤口修复的界面层微环境。
有利地，本发明的伤口敷料提供各种能力，包括“漏液的”流脓的伤口的干燥、形成有益于上皮形成和创面保留的富潮湿层、去除渗出物以及用于将药物(例如抗菌剂、生长因子、皮质类固醇和微量元素)递送到愈合表面的装置。此外，本发明可以结合其它的治疗方法使用，例如负压或气体例如氧气或臭氧，如例如在美国专利申请公布号2007/0185426中所描述的。
定义
如本文所使用的，术语“伤口床”指伤口部位的最上的可见的组织层。
如本文所使用的，“界面层”指在皮肤坏死伤口的快速且选择性的酶清创之后剩余的组织创面。
如本文所使用的，“界面层微环境”或“ILM”指用根据本发明的伤口敷料包裹的酶清创的伤口床的部位。
如本文所使用的，术语“基质”指敞开式导管聚合物泡沫，该敞开式导管聚合物泡沫具有以干的形式布置在泡沫内的导管的内表面上的多糖。
术语“导管”、“通道”和“孔(cell)”在本文可互换地用来指在泡沫内的隔室，该隔室相互连接以形成结构网络。如本文使用的，术语“敞开式导管聚合物泡沫”和“开孔聚合物泡沫”可互换地指任何三维形状的聚合物泡沫材料例如聚氨酯泡沫，聚合物泡沫材料具有内部配置，在内部配置中，导管的大多数在泡沫的任何两个外表面之间是基本上连续的并在这样的外表面处具有开口。例如，在呈立方体形状的泡沫板中的敞开式导管在该立方体的两个相对的或两个相邻的侧面上具有开口。因此，例如在本发明的伤口敷料中，导管可以在泡沫的不面向或不直接接触伤口床的外表面上和在泡沫的面向或直接接触伤口床的相对的外表面上具有开口。相反，“封闭式导管”或“闭孔”泡沫的特征为在泡沫的内部的导管或孔在泡沫的外表面处基本上没有开口。
泡沫的“敞开度”的程度可以被表示成在泡沫的任何两个外表面之间是基本上连续的并在泡沫的两个外表面处具有开口的导管的百分比。
如本文所使用的，术语“外表面”指可以提供与外部环境或伤口部位的界面的泡沫基质的任何外表面。
如本文所使用的，术语“相对的外表面”指泡沫的配置成面向伤口床的第一外表面和泡沫的暴露于环境的第二相对的外表面。
如本文所使用的，“开放性”指在聚合物泡沫中的导管的非堵塞的状态和/或程度。高度开放性是期望的以便允许气体和液体在泡沫的任何两个外表面之间的传输，例如在泡沫的不接触伤口床的外表面和泡沫的直接接触伤口床的相对的外表面之间。
根据本文所公开的本发明的特定的实施方式，伤口敷料由敞开式导管聚合物泡沫制成，并且包括直接接触伤口床的第一外表面和不直接接触伤口床的第二相对的外表面。
如本文所使用的，在提及本发明的伤口敷料时的术语“直接接触伤口床的表面”指面向伤口床并通常是与伤口床直接物理接触的第一外表面。第二相对的外表面不直接接触伤口床，而是经由形成聚合物泡沫的基质的导管间接接触伤口床。
如本文所使用的，术语“导管的内表面”指在聚合物泡沫内的导管的壁。
如本文所使用的，在提及亲水性多糖时的术语“以干的形式布置”意指多糖作为被施用、扩散、沉积、涂布或分散在导管壁上的结果而以干的形式存在于导管壁上。用于这样的施用、扩散、沉积、涂布或分散的过程可以使用任何形式的多糖，并还可以包括干燥步骤，任何形式的多糖包括例如多糖的溶液形式、凝胶形式或粉末形式。
如本文所使用的，在提及伤口敷料时的术语“层”指包含一种或多种材料的任何三维形状的连续的片、膜或板。
如本文所使用的，在提及伤口敷料时的术语“多层”指一个放置在另一个上的多个层，在层之间基本上没有成一体，除在不同层之间的界面或接点之外。
如本文所使用的，术语“干的”及其变化形式指脱水的或无水的物理状态，即基本上没有液体的物理状态。本发明的干的形式的多糖优选地具有小于10％残留水分，并更优选地小于5％残留水分。
术语“冷冻干燥”指通过快速冷冻和在冷冻状态下的脱水(有时被称为升华)来制备干的形式的组合物材料。这个过程可以在减少的大气压力在真空下发生，导致在比全压下所需的温度低的温度下干燥。
如本文所使用的，术语“聚氨酯泡沫”指通过通常使用起泡剂使异氰酸酯或多异氰酸酯与异氰酸酯反应性的含氢化合物反应而得到的产品。聚氨酯泡沫包括使用水作为反应性起泡剂(涉及水与异氰酸酯基团的反应，生成脲键合和二氧化碳并生成聚脲-聚氨酯泡沫)并使用二元醇、多元醇、氨基醇和/或多胺作为异氰酸酯反应性化合物而得到的产品。
如本文所使用的，“透明质酸”指任何形式的透明质酸，包括盐、混合的盐、游离酸及其混合物、以及包括具有不同交联度的交联形式、化学地连接到其它化合物的形式的化学改性的衍生物、及其组合。
如本文所使用的，“不可生物降解的”指当与生理环境接触从几分钟至约一年的一段时间以后不可生物吸收和/或不能降解和/或不能分解成组分同时维持原始材料的结构完整性的材料。当提及聚合物时，术语“不可生物降解的”意指聚合物链不被裂开并且意指分子量保持不变。
本发明的实施方式
本发明的伤口敷料包含聚合物泡沫的基质，该基质具有多糖涂布的在泡沫内的导管。在伤口表面上部署伤口敷料之前，导管壁界定在基质内的未被占据或部分地被占据的隔室或通道。在使用期间，多糖通过吸收伤口渗出物变成水合的并从而形成凝胶且凝胶膨胀。膨胀的多糖几乎全部地和/或部分地占据先前未被占据的隔室或通道，但保留充分的开放性用于气体和液体在泡沫的两个相对的外表面之间，即不直接接触伤口床且暴露于外部环境的外表面和直接接触伤口床的相对的外表面之间的传输。上述相对的外表面在此还参考它们相对于伤口表面的位置而分别被称为泡沫的“向外”表面和“向内”表面。
图1图示了本发明的伤口敷料(10)的横截面图。聚合物泡沫的内表面(22)(或“壁”)界定导管(24)。干的形式的亲水性多糖(20)被布置在泡沫的内表面上和相对的外表面上以形成基质。未被占据的空间保持在导管内。导管开口(30)存在于泡沫的外表面处。图2图示了本发明的伤口敷料(10)位于混合深度伤口床(100)上的横截面图。伤口床包括具有保留的表皮(122)的未受损伤的皮肤(102)；具有一级表皮损伤的区域(104)；具有二级渐进真皮损伤的区域(106)；和三级全层缺损(108)。区域(104)和(106)包括一些保留的皮肤附属物(120)和真皮(124)，而区域(108)已暴露皮下结构，特别是在皮肤附属物的底部的具有很少表皮残余的脂肪组织(110)。由于从伤口床吸收液体，在伤口敷料的大部分区域内的亲水性多糖处于膨胀形式(26)。未被占据的空间(24)保持在包含膨胀的多糖(26)但变窄的导管内。在伤口敷料内的更小面积中，亲水性多糖保持干的形式(20)。
图3图示了在图2示出的敷料的伤口中的伤口愈合过程的进展。在伤口床(100)中，源于表皮边缘和皮肤附属物(120)的上皮形成前沿(128)在保留的真皮(124)上前行。肉芽组织(126)在非上皮形成表面上形成。施用于伤口敷料基质的外表面的药剂(28)渗透过透明质酸占据的导管(26)。
在特别优选的实施方式中，伤口敷料是包含聚氨酯泡沫和透明质酸的单层敷料，具有图1示出的配置并如在试验实施例1中所描述的。此外，伤口敷料优选地基本上无粘合剂材料，例如环氧化合物和本领域公知的用于伤口覆盖物和敷料的其它的粘合剂材料。
聚合物泡沫
本发明提供了一种用于在伤口床中产生界面层微环境的伤口敷料，该伤口敷料包含敞开式导管聚合物泡沫和至少一种多糖。
特别优选的敞开式导管聚合物泡沫包括敞开式导管聚氨酯。在特定的实施方式中，聚合物基本上由敞开式导管聚氨酯组成。聚氨酯可以是聚酯型聚氨酯或聚醚型聚氨酯，和/或可以是交联型聚氨酯。
通过通常在催化剂、表面活性剂和发泡剂的存在下使多元醇与多异氰酸酯反应来生成的聚氨酯泡沫是本领域公知的，如例如在K.Ashida的Polyurethane and Related Foams：Chemistry and Technology(聚氨酯和相关泡沫：化学与技术)(2006)，CRC Press中所公开的。
简单而言，多异氰酸酯即具有两个或更多个异氰酸酯官能团的式R-(N＝C＝O)n≥2的分子，与多元醇即具有两个或更多个羟基官能团的式R′-(OH)n≥2的分子，形成含尿烷键合的式-RNHCOOR′-的聚合物反应产物。
合适的多异氰酸酯可以是芳族的，例如二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)或甲苯二异氰酸酯(TDI)；或脂族的，例如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)或异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)。同样合适的是聚合异氰酸酯，例如聚合二苯基甲烷二异氰酸酯，其是具有两个异氰酸酯基的分子、具有三个异氰酸酯基的分子和具有四个异氰酸酯基的分子或具有更多个异氰酸酯基的分子的共混物。异氰酸酯可通过与多元醇部分反应形成预聚物而进一步改性。
多元醇可以是二元醇、三元醇或更高官能度的，通常通过将氧化丙烯(PO)、氧化乙烯(EO)碱催化加成到含有羟基或胺的引发剂中来形成或通过使二元酸例如己二酸与二醇例如乙二醇或二丙二醇(DPG)聚酯化来形成。用PO或EO扩链的多元醇是聚醚多元醇。已知具有至少2.0官能度的聚醚多元醇适合于生成软质聚氨酯泡沫。术语“聚醚多元醇”包括直链聚醚和支链聚醚(具有醚键合)，并且包含至少两个羟基。聚酯多元醇是通过聚酯化形成的多元醇。对影响聚氨酯聚合物的物理性质的引发剂、扩链剂和多元醇的分子量的选择在本领域普通技术人员的能力内。
可以用叔胺例如二甲基环己胺或用有机金属化合物例如二月桂酸二丁基锡、辛酸铋来催化聚合反应，如在本领域已知的。
为生产聚氨酯泡沫，发泡剂例如水被用于当与异氰酸酯反应时产生二氧化碳气体，在混合过程期间，二氧化碳气体填充所形成的孔且使其膨胀，从而产生泡沫。
在被称为起泡(frothing)的技术中，使用具有低于室温的沸点的发泡剂，以便甚至在反应物之间的任何实质性的反应之前或在任何热量被释放之前发生起泡。
表面活性剂通常被用来控制所得到的起泡的聚氨酯的量和品质，例如使开孔量最大。
扩链剂和交联剂，通常为低分子量羟基和胺封端的化合物，可以被用来影响聚氨酯泡沫的聚合物形态，如本领域已知的。
在例如美国专利号3,194,773；3,383,351；3,454,505；3,978,266；3,975,567；3,993,576；4,385,133；4,670,477；4,950,694和4,863,976中公开了生产聚氨酯泡沫的方法。
为在本发明中使用，聚氨酯泡沫可以是使用商业上可得到的聚氨酯预聚物例如以商品名(Dow)销售的聚氨酯预聚物而生产的聚氨酯泡沫。可选择地，制备的聚氨酯泡沫可从商业供应商购买。
可选择的聚合物泡沫材料可以用于伤口敷料，例如纤维素衍生物、聚烯烃、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚苯乙烯和聚氧化乙烯。还可以使用这些材料的任何合适的共混物或共聚物。通常优选，聚合物泡沫基质是合成材料或半合成材料。用于本发明的优选聚合物泡沫是基本上不可生物降解的。
根据本发明，聚合物泡沫具有至少300μm的导管直径。在特定的实施方式中，导管直径在约300μm至约5000μm之间。在特定的实施方式中，导管直径在约300μm至约1000μm之间，或约1000μm至约3000μm之间，或约1000μm至约4000μm之间。在特定的实施方式中，导管的直径大于5000μm。在特定的实施方式中，导管的直径为约500μm。每一种可能性是本发明的单独的实施方式。
应理解，在伤口敷料中，由于干的形式的多糖沉积到导管的内表面上，所以有效的导管直径会减小。然而，在使用之前，多糖涂布的内表面仍然界定基质内的未被占据或部分地未被占据的隔室或导管。在使用期间，由于吸收伤口渗出物，多糖变成水合的并从而膨胀，以致全部地和/或部分地占据先前未被占据的隔室或导管，如在图2和图3所图示的。
不期望被任何特定理论束缚，认为聚合物泡沫基质中的大尺寸的导管与在其中含有的亲水性多糖结合提供了独特且协同的效应，使伤口敷料比现有技术产品显著地有利。大的导管尺寸能够容纳相当大的量的亲水性多糖，该亲水性多糖充当从伤口表面吸收的液体和施用于敷料的外表面上的药剂之间的界面和通路。大的导管尺寸允许液体以及粘性材料例如乳膏和软膏并且甚至多糖(如果其补给是必须的)的通过。从伤口表面吸收的液体有助于使敷料粘附到伤口床。通过经来自外表面的任选的另外的吸收敷料(即纱布)的蒸发或吸收、经导管的传输和来源于伤口或供应在外表面上的可得到的流体来补偿多糖的水合。而且，水合的敷料-伤口界面用作上表面，在伤口愈合过程中的上皮形成期，上皮前部在所述上表面的下方前行，如在图3中所图示的。这种水合的敷料-伤口界面还用作调节表面以控制不期望的肉芽组织的形成。
相比之下，闭合的(occlusive)敷料，即使由缺少亲水性多糖的大的导管(例如≥200μm)开孔聚合物泡沫提供的闭合的敷料，呈现许多缺点。这样的惰性基质可以用渗出物变得饱和并被渗出物填充，但其完全不能够主动地从伤口床吸取液体和渗出物。不流动的渗出物快速地凝结并在敷料表面下提供用于快速的细菌增殖和感染的繁殖地。而且，这样的敷料将不粘附到伤口，也将不允许来自外表面的物质穿过敷料。另一个缺点是愈合组织可能生长到基质内，上皮细胞在导管的壁上粘附并繁殖，使敷料嵌入伤口。当导管开始对孔而言变得太宽而不能形成固体多孔的柱时，它们作为开放组织培养基(open tissue culture)起作用而形成通常平的上皮形成层或肉芽形成层。
相似地，缺少亲水性多糖的小的导管(例如≤200μm)开孔聚合物泡沫将不能粘附到伤口且不能促进来自伤口的液体或来自外表面的物质通过敷料传递至伤口。
一般而言，合成的聚合物泡沫基质是具有约2mm至约12mm厚度的片的形式。在特定的实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫的厚度为约4mm至约8mm。如本文所使用的，厚度指在水合之前所测量的泡沫基质的相对的外表面之间的尺寸。即，泡沫在不意图直接接触伤口床的外表面和意图直接接触伤口床的外表面之间的宽度。
在特定的实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫具有基于重量每重量(w/w)至少50％的吸收。在特定的实施方式中，敞开式导管聚合物泡沫的吸收大于100％(w/w)。在特定的实施方式中，在聚合物泡沫中的导管的至少75％是敞开的，即在泡沫的相对的外表面之间是连续的并在泡沫的相对的外表面处具有开口。在特定的实施方式中，在聚合物泡沫中的导管的基本上100％是敞开的。在特定的实施方式中，聚合物泡沫具有从约200至约500个导管开口每cm2。在特定的实施方式中，聚合物泡沫具有约300个导管开口每cm2。如本文所使用的，导管数目每cm2指在泡沫的任一外表面上每单位表面积的导管开口的数目或其平均数。
在特定的实施方式中，聚合物泡沫的密度在约0.1g/cm3至约0.4g/cm3之间，例如在约0.1g/cm3至约0.2g/cm3之间，或在约0.1g/cm3至约0.15g/cm3之间。
在特定的实施方式中，聚合物泡沫的空气传输速率在约30升/min至约90升/min之间。在特定的实施方式中，空气传输速率为约60升/min。如本文所使用的，空气传输速率指在施加5个大气压力下穿过具有100mm2表面积的材料的100mm厚度的空气传输的速率。
多糖
所选择的多糖应该是充分亲水的以便吸收从伤口床渗出的液体和渗出物。合适的多糖包括但不限于：透明质酸、硫酸化糖胺聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、果胶、阿拉伯树胶、淀粉、其药学上可接受的盐及其组合。
在当前优选的实施方式中，多糖是透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物。透明质酸可以是交联的或非交联的。透明质酸(还称作透明质酸盐或玻尿酸)是主要由通过β1-4和β1-3键合连接的N-乙酰-D-氨基葡糖和D-葡萄糖醛酸的二糖重复单元组成的直链多糖。透明质酸是所有结缔组织的细胞外基质的普遍存在的组分，并存在于例如脐带、玻璃体液、关节液、公鸡冠和皮肤中。透明质酸还作为A组和C组溶血性链球菌中的细胞外分泌物被生成。透明质酸具有一系列天然存在的分子量，从数千道尔顿至1000万道尔顿以上变化。与透明质酸的生物相容性和免疫中性(immunoneutrality)结合的透明质酸的独特的粘弹性质已导致其在各种临床应用中的用途，包括伤口愈合和发炎的控制。
在本发明的伤口敷料中使用的透明质酸可以使用本领域已知的技术从任何已知的源获得，只要透明质酸有足够的纯度和黏度以在本文公开的伤口敷料中是治疗上有效的。而且，透明质酸可以例如通过交联被化学改性，并还可以与包括药物、另外的聚合物和其它的官能化合物的其它部分结合或相关联。
透明质酸可以源自：公鸡冠，如例如在美国专利号4,141,973和美国专利号4,303,676中所描述的；源自链球菌细菌培养基，如例如在美国专利号4,517,295、美国专利号4,780,414、美国专利号4,784,990和美国专利号4,946,780中所描述的；或源自重组体DNA技术，如例如在美国专利号5,015,577中所描述的。得到高纯透明质酸及其盐形式的另外的方法、分离技术和用于检测纯度的分析方法被公开，例如在美国专利号3,396,081、4,736,024和4,808,576中。透明质酸可以具有非常高的分子量即900万道尔顿-2500万道尔顿，如例如在美国专利号6,610,666中所公开的。
通过天然的透明质酸的化学改性和/或交联而得到的各种透明质酸衍生物可以在本发明中使用。用于透明质酸的化学改性的首要靶标是羟基官能和羧基官能。经由羟基官能改性主要地用于通过与双官能团交联剂例如二乙烯砜和二环氧甘油醚反应来制备交联的透明质酸，如例如在美国专利号4,582,865和4,713,448中所公开的。
羧基官能的改性可用于引入侧官能度(pendant functionality)，该侧官能度可以进一步用于得到交联的产品或作为用于各种化学品例如药物和生物化学试剂的共价连接的部位。通常使用酰肼或胺来进行这些改性。主要通过使用水溶性的碳化二亚胺类尤其是1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺(EDC)来在水介质中进行透明质酸的羧基官能的活化以便被酰肼或胺亲核进攻。例如在美国专利号5,616,568、5,874,417和6,630,457中公开了用于进行这样的活化的方法。还可以采用透明质酸的酰胺衍生物，如例如在国际专利公布号WO 00/01733中所公开的。
本文所公开的凝胶可以包括基于交联的透明质酸和亲水性聚合物例如多糖、蛋白质或糖蛋白的药物递送凝胶，如例如在美国专利号5,128,326中所公开的。
被布置在伤口敷料的导管的内表面上的干的透明质酸通常是以盐的形式，例如透明质酸钠。还可预期透明质酸的其它的盐，包括与碱金属、碱土金属、镁、铝、铵和取代的铵离子形成的盐。
应理解，对所使用的透明质酸或透明质酸盐的分子量没有特定的上限或下限，只要当与液体接触时其具有足够的分子量和粘度来呈现凝胶状连续性并具有高的液体保持能力。
应理解，对所使用的透明质酸或透明质酸盐的纯度没有特定的上限或下限，只要其具有足够的纯度使得不促进微生物生长并且其可以包含不可溶解的材料和颗粒、油、蜡和固体。
用于生产伤口敷料的方法
在本发明的伤口敷料中，多糖以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上，并且任选地被布置在泡沫的至少一个外表面上。
对于制备伤口敷料，通过下述方法使多糖以干的形式布置在泡沫的导管的内表面上，所述方法包括：(i)将溶液或凝胶形式的多糖施用于泡沫的至少一个外表面以便覆盖所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫经受真空下的干燥。干燥步骤可以包括真空干燥或冷冻干燥。
所述方法还可以包括另外的步骤：(iii)将在(i)中所施用的亲水性多糖浸渍到聚合物泡沫内的敞开式导管中，其中在(ii)之前进行(iii)。为进行步骤(iii)，使多糖经受促进其被引入通过导管的力。步骤(iii)可以包括选自由离心分离、负压的施加、正压的施加和真空的施加组成的组的操作。在(ii)的干燥步骤之前进行步骤(iii)。真空的施加可以用于步骤(ii)和(iii)两者。例如，在步骤(iii)时可以首先施加短的相对强的真空冲击以便将多糖浸渍遍及导管。然后，在步骤(ii)时可以使用长久且温和的真空期以使多糖干燥到导管壁上。
在特定的实施方式中，在(i)中施用于聚合物泡沫的外表面的亲水性多糖的量为从约0.1至约20.0毫克(mg)每cm2聚合物泡沫的所述外表面。在特定的实施方式中，所施用的亲水性多糖的量为从约1.0至约10.0mg每cm2聚合物泡沫的所述外表面。
在制造的泡沫基质中，多糖以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上和泡沫的相对的外表面中的至少一个上。在特定的实施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上和泡沫的直接接触伤口床的外表面上。在另一个特定的实施方式中，多糖以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上和泡沫的两个相对的外表面上。
在特定的实施方式中，亲水性多糖以从约0.001克至约1.0克每cm3聚合物泡沫的量存在。在特定的实施方式中，亲水性多糖以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫、或从约0.01克至约0.1克每cm3聚合物泡沫、或从约0.1克至约1.0克每cm3聚合物泡沫的量存在。
对于制备包含聚氨酯泡沫和透明质酸的泡沫基质，所述方法可以包括：(i)将溶液形式的透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物施用于敞开式导管聚氨酯泡沫的至少一个外表面以便覆盖所述外表面；以及(ii)使在(i)中得到的泡沫经受真空下的干燥。
如上文所描述的，在干燥步骤(ii)之前，可以利用另外的步骤(iii)以将透明质酸浸渍遍及导管。在特定的实施方式中，步骤(iii)包括真空的施加。在试验实施例1中描述了在其中使用不同的真空力来进行步骤(iii)和(ii)的实施方式。
在特定的实施方式中，在(i)中施用于聚合物泡沫的外表面的透明质酸的量为从约1.0至约10.0mg每cm2聚氨酯泡沫的所述外表面。
在步骤(ii)中的干燥透明质酸优选地以慢的方式进行。这个过程的目标为水从导管内的全部透明质酸的缓慢蒸发，以便使透明质酸以均匀的沉积物在导管壁上干燥和收缩而不形成会阻塞导管的块。可以使用在试验实施例1中描述的真空干燥过程的变化形式，例如通过根据透明质酸的浓度、导管的尺寸和泡沫的厚度来改变干燥过程的持续时间。例如，具有较大的导管的泡沫比具有较小的导管的泡沫，会需要更高的真空和/或更久的干燥时间，因此过程应该是更慢的。相似地，与较薄的泡沫相比，较厚的泡沫会需要延长的干燥条件。
在目前优选实施方式中，伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫，其中导管的直径在约300μm至约5000μm之间，并还具有以干的形式被布置在聚氨酯泡沫内的导管的内表面上和聚氨酯泡沫的相对的外表面中的一个上的透明质酸。特别优选的是透明质酸以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上和泡沫的直接接触伤口床的外表面上。在特定的实施方式中，透明质酸以干的形式被布置在泡沫内的导管的内表面上和泡沫的两个相对的外表面上。
在特定的实施方式中，包含聚氨酯泡沫和透明质酸的伤口敷料是单层敷料。
透明质酸可以以从约0.001克至约0.01克每cm3聚合物泡沫的量存在。例如，透明质酸以约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009或0.1克每cm3聚合物泡沫的量存在。在特定的实施方式中，透明质酸以约0.5克每cm3聚合物泡沫的量存在。在特定的实施方式中，聚氨酯泡沫的导管的直径为约500μm。在特定的实施方式中，存在约200至约500个导管开口每cm2泡沫的外表面面积。
伤口敷料优选地以无菌形式设置在包装材料内，便利地以单单元或多单元格式。伤口敷料还可以被设置在真空包装中，特别地，以使多糖在使用之前维持干的形式。在特定的实施方式中，伤口敷料基本上无粘合剂材料。
药物成分
伤口敷料还可以包含选自由以下组成的组的药物成分或药剂：皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抗生素和植物提取物。植物提取物的一个非限制性实例是源自海鼠李(沙棘)的一种。在特定的实施方式中，药物成分被布置在泡沫的不直接接触伤口床但由于基质的独特的特性而使成分可以渗透过基质至伤口表面上的外表面上。在特定的实施方式中，药物成分是选自由溶液、油、泡沫、凝胶、乳膏和软膏组成的组的形式。
皮质类固醇包括但不限于倍他米松二丙酸酯、双醋二氟拉松、卤倍他索丙酸酯、安西奈德、去羟米松、去炎舒松、氟轻松、双醋二氟松、哈西奈德、氟轻松醋酸酯及其组合。
生长因子包括但不限于成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子-α(TGF-α)、β-血小板球蛋白、胰岛素样生长因子(IGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(例如IL-1、IL-2等)、集落刺激因子(例如G-CSF、GM-CSF、促红细胞生成素)、神经生长因子(NGF)和干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-γ)。生长因子可以是天然的或合成的(即化学地或重组地制造)，并且可以是人类或其它哺乳动物类型的。可以使用因子的合成类似物，包括小分子量的域，只要合成类似物呈现与天然分子基本上相同类型的活性。这样的类似物可通过常规的基因工程技术制备，例如经由合成基因的表达或通过定点诱变而改变的基因的表达。生长因子可以以其天然形式(例如在PDGF情况下的血小板)或作为未加工的或部分地纯化的制剂被并入到伤口敷料中。可选择地，因子可以以基本上无污染物质的基本上纯的形式被并入。
杀菌剂包括但不限于葡萄糖酸氯己定、苯扎氯铵、碘、过氧化脲(ureaperhydrate)、三氯生、含银化合物(例如胶体银、硝酸银)、醋酸甲磺灭脓、次氯酸钠和水杨酸。
抗生素包括但不限于磺胺药类、青霉素类、头孢菌素类、四环素类、红霉素类、氨基糖苷类、多肽抗生素、氟喹诺酮类、氯霉素、克林霉素、利福平、大观霉素、万古霉素、杆菌肽、环孢菌素、氨苯砜、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、呋喃妥因、吡嗪酰胺和甲氧苄氨嘧啶。
植物提取物包括但不限于月见草油、豆油、茶树油、椰子油、荷荷芭油、源自甘菊、海鼠李或芦荟的提取物及其混合物。
如果包含另外的多糖，那么另外的多糖可以与以干的形式被布置到导管内和其表面上的亲水性多糖相同或不同。另外的多糖可以选自但不限于透明质酸、硫酸化糖胺聚糖、壳聚糖、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素衍生物、果胶、阿拉伯树胶、淀粉、其药学上可接受的盐及其组合。另外的多糖可以是与以干的形式被布置在泡沫表面上的化学个体相同的化学个体，但其可以是以不同的形式。例如，透明质酸可以是以干的形式被布置在导管的内表面上的多糖。如在愈合过程中所需的，以凝胶或乳膏形式的或结合微粒形式的疏水性材料(例如油性胶束、蜡)的透明质酸可以被施用于伤口敷料的外表面。
在伤口敷料中还可以存在另外的组分，例如湿润剂以助于维持ILM中的水分。合适的湿润剂包括甘油、山梨醇、软石蜡、尿素乳膏、羊毛脂、吡咯烷酮羧酸钠、γ亚麻酸及其组合。
此外，可以用药学上可接受的赋形剂例如疏水性赋形剂来配制多糖和药物成分。在特定的实施方式中，疏水性赋形剂是微粒形式。在特定的实施方式中，赋形剂选自由以下组成的组：油、胶束和蜡。这样的赋形剂可以被有利地包含在干的形式的多糖中以便延迟蒸发并引入油基活性药物。当多糖溶解时，具有生物活性或表面活性的固体颗粒可以混合到多糖中，在与伤口接触时发挥它们的活性。
用于处理清创的伤口床的方法
本发明还提供了一种基于ILM的用于处理需要其的受试者中清创的伤口床的方法，所述方法包括将伤口敷料施用于伤口床上的步骤，其中伤口敷料包含敞开式导管聚合物泡沫和至少一种形成凝胶的亲水性多糖，其中亲水性多糖以干的形式被布置在敞开式导管泡沫内的导管的内表面上。特别优选的是形成泡沫的基质的导管的直径为至少300μm。
如本文所使用的，术语“处理清创的伤口床”包括促进伤口床的愈合和上皮再形成。
亲水性多糖还可以沉积在泡沫的外表面中的一个或两个上，即直接接触伤口床的表面和不接触伤口床的表面。
目前优选的伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸，其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间，并且其中透明质酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的导管的内表面上。伤口敷料的另外的实施方式为如在上文所描述的。所述方法可以在已通过任一方式被清创的伤口床上进行，所述任一方式包括手术清创技术、酶清创技术、化学清创技术和自溶清创技术及其组合。手术清创涉及切除临床诊断的死亡组织，并且在当外科医生通常基于出血模式来判定伤口床是清洁时终止。
酶清创涉及将蛋白水解酶和任选的其它的外源酶施用于伤口表面以分解坏死组织。酶清创可以是相对地慢的过程，结合其它的局部制剂、浸湿和反复敷料进行数周时间以上。可选择地，可以使用多酶产品来完成快速酶清创，多酶产品为例如从菠萝植物的茎提取的产品，如例如在WO98/053850和WO 2006/0006167中所公开的，以及如以商品名销售的产品中所提供的。用于酶清创的程序通常利用酶，例如菠萝蛋白酶衍生物、debridase、胶原酶、木瓜蛋白酶衍生物、链激酶、舒替兰酶、纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、磷虾衍生物、胰蛋白酶或其组合。
自溶清创依赖增强以下自然过程：由于巨噬细胞和内源性蛋白水解作用而在伤口中出现的坏死组织和焦痂从健康组织的选择性液化、分离和消化。这通过使用闭合的、半闭合的或湿的交互式敷料来实现。
待通过本发明的方法处理的伤口床的源可以是慢性伤口或急性伤口。慢性伤口包括但不限于静脉性下肢溃疡、压力性溃疡和糖尿病足溃疡。急性伤口包括但不限于烧伤、跌打损伤、截肢伤口、皮肤移植供体部位、咬伤、冻伤、擦皮和手术伤口。
可以通过本发明的方法处理的烧伤包括三度烧伤和二度烧伤。
在特定的实施方式中，在无粘合剂材料下进行施用伤口敷料的步骤。应注意，由于伤口敷料将保持粘附到伤口床，所以常规的粘合剂材料通常是不需要的。
根据本发明，伤口敷料被维持在伤口床上持续至少一周时间。在特定的实施方式中，伤口敷料被维持在伤口床上持续多达2周时间，或持续多达4周时间。在一个实施方式中，伤口敷料被维持在伤口床上直至完成上皮形成。所述方法还可以包括将选自由溶液、油、泡沫、凝胶、乳膏和软膏组成的组的形式的药物成分施用于伤口敷料的不直接接触伤口床的外表面的步骤。药物成分可以选自皮质类固醇、生长因子、杀菌剂、抗生素、含银化合物、另外的多糖和植物提取物，其实施方式是如上文所描述的。可以在所选择的伤口愈合阶段例如发炎、肉芽形成或上皮形成期间来进行施用药物成分的步骤。在愈合的肉芽形成阶段施用皮质类固醇会是特别有益的。
伤口愈合是再生真皮和上皮组织的身体的自然过程。该过程涉及在时间上重叠但可以被人为地归类为不同阶段的一系列复杂的生物事件。在发炎阶段，细菌和碎屑被吞噬和去除，并且因子被释放，导致在增殖期涉及的细胞的迁移和分裂。在肉芽组织形成阶段中，当生成胶原和纤连蛋白时形成新的临时的细胞外基质。过度的肉芽期会转变成厚疤。在上皮形成阶段，上皮细胞沿伤口床迁移以覆盖伤口床并形成上皮。上皮细胞在伤口的外围处的表皮边缘中和在保留的真皮中的保留的表皮附属物(发根、汗液和皮脂腺)中产生。上皮形成过程依赖于充分的上皮细胞灶、充足的真皮床以及适当的水分和导向表面。
本发明还提供了一种用于处理酶清创的伤口床的方法，该方法包括将伤口敷料施用于伤口床上的步骤，其中伤口敷料包含敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸或其药学上可接受的盐或衍生物，其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间，并且其中透明质酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的导管的内表面上。
本发明还提供了一种敞开式导管聚合物泡沫和至少一种亲水性多糖用于制备用于处理需要其的受试者中清创的伤口床的伤口敷料的用途，其中伤口敷料包含以干的形式被布置在敞开式导管聚合物泡沫的导管的内表面上的亲水性多糖，并且其中伤口敷料用于在清创的伤口床上施用。
本发明还提供了一种敞开式导管聚氨酯泡沫和透明质酸用于制备用于处理需要其的受试者中酶清创的伤口床的伤口敷料的用途，其中在聚氨酯泡沫内的导管的直径在约300μm至约5000μm之间，并且其中透明质酸以干的形式被布置在聚氨酯泡沫的导管的内表面上，并且其中伤口敷料用于在酶清创的伤口床上施用。
实施例
下面的普通实施例阐述了根据本发明的包含在内表面上涂布有透明质酸的大孔敞开式导管聚氨酯泡沫的伤口敷料在处理严重程度不一的伤口的多功能性。
普通实施例1.清洁的、存活的真皮伤口床的处理
在伤口表面处分泌的浆液沿导管壁前行，被其中的透明质酸吸收，使透明质酸全部地或部分地水合(如在图2中所描述的)，这取决于伤口表面处的流体量(水分)。变湿的透明质酸防止愈合伤口的干燥，这增强通过敷料表面导向的愈合伤口的上皮形成。透明质酸与在分泌的流体中的纤维蛋白的复合使敷料粘附到伤口，形成阻止任何感染灶的增殖的“人造的、加固的痂”。当进行如在图3中所描述的上皮形成时(通常在真皮残余物上)，角质化的表皮层使伤口敷料与伤口分离。可以用剪刀剪掉分离的伤口敷料区域。将粘附的伤口敷料留在允许在门诊病人条件下早期伤口护理的位置。只要存在该“人造的痂”，敷料就维持其初始颜色和外观。如果未愈合伤口在超过透明质酸的水合能力下持续存在(通常在全层缺损的情况下)，那么由于分泌的流体的改变，则出现湿的、更暗的变色区域。这可以用作处理改变的诊断标记。为了避免肉芽组织形成，可以将皮质类固醇溶液或乳膏施用于伤口敷料的表面上，渗透到伤口表面(如在图3中所描述的)。如果敷料变干且区域是小的，那么可以将伤口敷料保持在适当位置直至完成愈合(上皮形成)。如果敷料继续改变外观，那么可以切除变色的区域以允许伤口的直接护理(即移植法)。在长期存在的敷料中(＞一周)，可以通过将在水溶液中的透明质酸施用于敷料的外表面上而将透明质酸加到伤口敷料中。
普通实施例2.具有局部地持久的焦痂或光污染的伤口床的处理
如在普通实施例1中所描述的，在伤口表面处分泌的浆液沿导管壁前行，被透明质酸吸收，使透明质酸全部地或部分地水合(如在图2中所描述的)，这取决于伤口表面处的流体量(水分)。变湿的透明质酸防止愈合伤口的干燥，这增强通过敷料表面导向的愈合伤口的上皮形成。潮湿的环境连同正常的发炎反应促进焦痂残余物的浸软(“自溶”)和受污染的灶的消退。被透明质酸吸收的自溶产物连同在分泌的流体中的纤维蛋白使敷料粘附到伤口，形成阻止任何感染灶的增殖的“人造的、加固的痂”。与在普通实施例1一样，进行如在图3中所描述的上皮形成(通常在真皮残余物上)，且角质化的表皮层使伤口敷料从伤口分离。可以用剪刀剪掉被分离的伤口敷料区域。粘附的伤口敷料允许在门诊病人条件下早期伤口护理。只要存在该人造的痂，敷料就维持其初始颜色和外观。如果未愈合伤口在超过透明质酸的水合能力下持续存在(通常在全层缺损的情况下)，那么由于分泌的流体，出现湿的、更暗的变色区域。这可以用作处理改变的诊断标记。为了避免肉芽组织形成，可以将皮质类固醇溶液或乳膏施用于伤口敷料的表面上，渗透到伤口表面。如果敷料变干且区域是小的，那么可以将伤口敷料保持在适当位置直至完成愈合(上皮形成)。如果敷料继续改变外观，那么可以切除变色的区域以允许伤口的直接护理(即移植法)。如前所述，在长期存在的敷料中(＞一周)，可以通过将透明质酸施用于外表面而将透明质酸加到伤口敷料中。
普通实施例3.具有持久的严重污染的焦痂的伤口床的处理
如在普通实施例1和2中所描述的，在伤口表面处分泌的浆液和脓汁沿导管壁前行，被透明质酸吸收，使透明质酸全部地或部分地水合(如在图2中所描述的)，这取决于伤口表面处的流体量(水分)。脓汁的性质改变并玷污了允许正确的微生物培养、诊断和处理的伤口敷料表面。变湿的透明质酸防止愈合伤口的干燥，这增强通过敷料表面导向的愈合伤口的上皮形成。潮湿的环境连同正常的或增强的发炎反应促进焦痂残余物的浸软(“自溶”)和通常地受污染的灶的消退。被透明质酸吸收的自溶产物连同在分泌的流体中的纤维蛋白使敷料粘附到伤口，形成通常阻止感染的增殖的“人造的、加固的痂”。如在先前实施例中，进行上皮形成(通常在真皮残余物上)，角质化的表皮层使伤口敷料从伤口分离。可以用剪刀剪掉被分离的伤口敷料区域。粘附的伤口敷料允许在门诊病人条件下早期伤口护理。只要存在该人造的痂，虽然颜色可能被干燥过的含脓的分泌物玷污，但敷料保持干的。如果未愈合伤口或感染在超过透明质酸的水合能力下持续存在(通常在全层缺损或污染的焦痂的情况下)，那么由于分泌的流体，出现湿的、更暗的褪色或玷污的(根据污染物细菌)区域。这可以用作处理改变的诊断标记。为了对抗感染，可以将抗菌剂或抗生素溶液或乳膏施用于伤口敷料的表面上，渗透到伤口表面。如果感染减弱，敷料变干，那么伤口敷料可被保持在适当的位置直至完成愈合(上皮形成)。如果敷料继续含脓且潮湿并且改变外观，那么可以将抗菌剂溶液(例如5％醋酸甲磺灭脓)施用于敷料上。在一些情况下，可以将真空施加到外表面。在感染持续的稀有情况下，可以将变色区域切除以允许伤口的直接护理(即局部药物处理、排脓、切除或刮削)。在长期存在的敷料中(＞一周)，可以通过将透明质酸施用于敷料的外表面上而将透明质酸加到伤口敷料中。
良好的粘附同时避免组织向内生长，通过经过敷料而通常不破坏地改变活性药物来进行诊断的可能性以及伤口护理的调节是独特的且有益的。
试验实施例1.包含透明质酸的聚氨酯泡沫的生产
用透明质酸钠溶液处理敞开式导管聚氨酯泡沫以提供具有约0.005克干的透明质酸钠每cm3泡沫的聚氨酯泡沫敷料。通过施用40ml 2.1％的透明质酸钠溶液(从以色列Bio-Technology General Ltd.得到)，将其覆盖在聚氨酯泡沫(300个导管每cm2表面积，导管直径约500μm，从以色列Ashkelon Polymers Industries Ltd.得到)的平片(0.4×20×20cm)的上表面上。将覆盖的片放置在真空箱的20×20cm可渗透的屏壁上，并且施加低真空冲击(-20mmHg)持续5分钟。当在泡沫的表面上溶液不再可见时，就将所述片放置到真空干燥箱中并在恒定真空(-550mmHg)下在26℃保持48小时。在使用前，将处理的泡沫片保存在干的环境中。
试验实施例2.深二度烧伤的处理
在皮肤科门诊病人临床环境中，通过用进行快速酶清创随后进行伤口敷料来处理沿右前臂(肘部至手掌)具有持久的深二度烫伤的成年男性病人。用如在试验实施例1中制备的开孔聚氨酯泡沫(4mm厚度；孔直径约500μm；300孔/cm2)对酶清创的伤口的邻近区域进行敷料以便覆盖在具有干的透明质酸(ILM)的暴露的表面上，或用商业上可得到的产品Ag(AqAg)对该区域进行敷料。图4记录了经约2周的愈合过程。图4a示出用进行快速酶清创后的烧伤伤口。图4b示出在两个不同部位用ILM敷料和用AqAg敷料进行敷料后第3天的烧伤伤口。由于通过外部纱布敷料吸收了分泌出的流体，所以ILM敷料部位呈现出非常清楚的外观，且伤口敷料保留其连续性和颜色，而AqAg部位相对地被伤口分泌物玷污和吸入。图4c示出了敷料后第5天的烧伤伤口的特写图。照片的上面区域显示清洁的ILM边缘，而在右侧可见皮革样干的AqAg。在中心处，AqAg移动并撕裂愈合床表面的出血床是明显的。图4d示出敷料后第7天的烧伤伤口。ILM敷料保持其完整性，而AqAg敷料已经历意外撕裂和组织向内生长。图4e示出敷料后第9天的烧伤伤口，显示上皮形成的进展。在愈合的伤口部分上的ILM敷料被切掉和去除，并且施用皮质类固醇溶液以控制肉芽组织和上皮形成。相比之下，AqAg部位显示了还没有将任何药物递送到愈合床的被玷污的干的表面。图4f示出敷料后第13天的烧伤伤口，显示在ILM敷料的部位完成愈合。ILM敷料容易地从上皮形成的伤口剥离，而AqAg敷料牢固地粘附到床。
试验实施例3.受损伤的烧伤伤口的处理
图5示出了记录在小猪试验系统(20kg-25kg动物)中的受损伤的烧伤伤口的处理的一系列图片。使遭受标准的深度烧伤(4.5cm×4.5cm)，在标准的深度烧伤中，每个烧伤的中心是三度烧伤而剩余部分是真皮的深二度烧伤。
图5a示出了紧接遭受烧伤后的第1天的烧伤伤口的外观。图5b示出了遭受烧伤之后四小时用商业制剂菠萝蛋白酶衍生的酶进行的快速酶清创之后第1天的烧伤伤口的外观。然后用根据在试验实施例1中所描述来制备的开孔聚氨酯泡沫透明质酸敷料对酶清创的伤口进行敷料。图5c示出了第4天的伤口，呈现具有全层缺损特征的变色。敷料的非粘附边缘被切掉。图5d示出了用浸泡敷料后第7天的伤口。图5e示出了第9天的伤口，呈现清楚且清洁的外观，并比图5d中的伤口外观具有显著的改进。图5f和图5g示出了第12天的伤口。愈合正在很慢地进行，敷料的自由边被切除(图5f)，并且透明质酸乳膏被施用到敷料上(图5g)。图5h示出第15天的伤口愈合的进展。在愈合的伤口上的敷料被切除，剩下在愈合全层伤口上的小的粘附岛。图5i示出了第17天的伤口。敷料已经从愈合伤口被剥离，显示中心的全层伤口还没有愈合，呈现平的清洁的床。图5j示出第22天的伤口，显示完成上皮形成。
具体的实施方式的上述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用当前知识对这样的具体的实施方式容易地进行修改和/或改编用于各种应用而无过多试验且不偏离一般概念，并且因此这样的改编和修改应该且意图被包含在所公开的实施方式的等同物的意思和范围内。应理解，本文所采用的用语或术语是用于描述目的而不是限制目的。用于进行各种公开的功能的方式、材料和步骤可以采取多种可选择的形式而不偏离本发明。