一种奥拉帕尼的制备方法技术领域
本发明涉及一种奥拉帕尼的制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(olaparib，商品名Lynparza)，CAS：763113-22-0，是一种聚ADP核糖聚
合酶(PARP)抑制剂，可阻止参与细胞修补的酶，适用于有某种基因突变的患者，在治疗
癌症方面具有良好的市场前景，适应症包括卵巢癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、结肠
癌等。世界专利WO2014008592报道了一种PARP抑制剂，例如：奥拉帕尼及其药学上
可接受的盐
目前，报道的奥拉帕尼合成路线主要有：
(1)中国专利CN 101528714 A公开的合成路线为：
该路线通过5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与过量的环丙甲酰基哌嗪
在缩合剂作用下发生反应；反应结束后，除去过量的环丙甲酰基哌嗪和缩合剂，减压蒸馏
除去溶剂，得到奥拉帕尼；该方法对环丙甲酰基哌嗪的纯度要求很高，如果环丙甲酰基哌
嗪产品中混有少量的原料哌嗪，则会生成与奥拉帕尼性质相近的奥拉帕尼二聚体，两者难
以分离，直接影响奥拉帕尼的质量；
(2)中国专利CN 101528714 A还记载了以下合成路线：
该路线通过4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮与环丙甲酰氯，在碱作
用下进行反应；反应结束后，用大量二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到奥拉
帕尼；由于环丙基甲酰氯的活性高，容易发生副反应，产生大量的热，工业生产安全性差，
以致该方法奥拉帕尼的收率低，且纯化步骤繁琐，不利于实现产业化。
因此，需要发明一种收率和纯度高、原料易得、步骤简便、反应条件温和、操作安全
性好的制备奥拉帕尼的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼的制备方法。
本发明提供的一种奥拉帕尼的制备方法，其合成路线为：
包括以下步骤：
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱在极性有机
溶剂中，于0℃～120℃反应2小时～8小时后，加入水，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，
得到奥拉帕尼；
所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱的摩
尔比为1：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)：(1.0～3.0)；
所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、有机溶剂、水的质量体积比
为1：(40～80)：(10～50)(m：v：v)。
缩合剂是本领域常用的技术术语，根据《化工辞典》(王箴主编，第四版)的解释，
缩合剂是指能引起缩合反应的试剂。
所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮
唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟
磷酸盐、二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二
亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基
脲四氟硼酸中的任意一种或多种。
优选的，所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-
苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯或1-羟基苯并三唑。
所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂中的任
意一种或多种。
优选的，所述碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯
甲烷、三氯甲烷或乙腈中的任意一种或多种。
优选的，所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度为10℃～50℃；反应时间为2小时～8小时。
优选的，反应温度为20℃～30℃；反应时间为6小时～7小时。
优选的，所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、
碱的摩尔比为1：(1.1～1.2)：(1.2～1.3)：(1.7～2.0)；所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)
二氮杂萘-1(2-氢)-酮、有机溶剂、水的质量体积比为1：50：20(m：v：v)。
本发明中，“m：v”对应“g：ml”或其等比例放大或缩小；“m：v：v”对应“g：
ml：ml”或其等比例放大或缩小。
本发明采用环丙甲酸为原料，反应条件温和，操作安全性好，且无需采用二氯甲烷
等有机溶剂进行后处理，分离纯化步骤简便，制备奥拉帕尼的收率高，最高可以达到92％
以上；同时，本发明原料易得，方法简便，副反应少，产品的色谱纯度高，容易实现工业
化放大生产，具有良好的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离
本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实
现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明中，缩写代表的中文名称如下所述：
DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA：
N,N-二异丙基乙胺(又称二异丙基乙基胺)；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；HOBT：1-羟基
苯并三唑；Et3N：三乙胺；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HPLC：高效液相色谱；TLC：薄层色谱。
实施例1
10℃下，往反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺2000ml，搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-
羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g，0.109mol)、HBTU(48g，0.127mol)、环丙甲酸(12g，
0.139mol)，最后再加入N,N-二异丙基乙胺(0.218mol，28.17g，38ml)，10℃反应8小时
后，加入800ml水，慢慢析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到白色固体42g，即奥拉帕尼；
HPLC纯度99.83％，收率88.6％。
奥拉帕尼的核磁数据：
1H NMR(400Hz,DMSO)δ12.598(s,1H),8.26(dd J＝10.0Hz,1.4Hz,1H),7.96(d
J＝10.0Hz,1H),7.90(d J＝8.2Hz,1H),7.80-7.86(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.38(d J＝7.7Hz,1H),
7.23(d J＝12.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.41-3.74(m,6H),3.19(s,2H),1.94(d J＝22.7Hz,1H),
0.70-0.75(m,4H)。
13C NMR(100Hz,DMSO)δ171.2,164.0,159.3,158.0,154.7,144.7,134.8,134.7,133.4,
131.7,131.6,131.4,129.0,128.93,128.88,127.9,126.0,125.3,123.7,123.4,116.0,115.7,46.4,
44.9,44.3,41.6,40.4,40.1,36.4,10.3,7.0.
实施例2
50℃下，往反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺2000ml，搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-
羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g，0.109mol)、HBTU(48g，0.127mol)、环丙甲酸(12g，
0.139mol)，最后再加入N,N-二异丙基乙胺(0.218mol，28.17g，38ml)，50℃反应4小时
后，冷却至室温，加入800ml水，慢慢析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到白色固体39g，
即奥拉帕尼；HPLC纯度99.81％，收率82.3％。
实施例3
10℃下，往反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺2000ml，搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-
羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g，0.109mol)、HOBT(17.67g，0.131mol)、环丙甲酸
(12g，0.139mol)g，最后再加入三乙胺(19.66g，0.194mol，27mL)，20℃下搅拌约7
小时，反应完后，加入800ml水，搅拌，慢慢析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到白色
固体43.2g，即奥拉帕尼；HPLC纯度99.92％，收率91.2％。
实施例4
50℃下，往反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺2000ml，搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-
羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g，0.109mol)、HATU(48g,0.126mol)、环丙甲酸(12g，
0.139mol)，最后再加入N,N-二异丙基乙胺(0.218mol，28.17g，38ml)，30℃反应6小时
后，加入800ml水，慢慢析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到白色固体44g，即奥拉帕尼；
HPLC纯度99.87％，收率92.8％。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下对比试验例：
试验例1
往反应釜中加入6L二氯甲烷，搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-
氢)-酮(400g，1.09mol)，冷却至0℃，慢慢加入三乙胺(153g,210mL,1.51mol)、环丙甲酰
氯(130g,1.24mol)，室温搅拌，TLC检测反应完后，加入3L水、2L二氯甲烷，分液，有
机相经减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体320克；HPLC纯度96.13％，收率67.5％。
由对比试验结果可知，采用4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮与环丙
甲酰氯反应制备奥拉帕尼，其收率只有67.5％，远低于本发明制备奥拉帕尼的收率
(82.3％～92.8％)；对比试验奥拉帕尼的色谱纯度为96.13％，也低于本发明奥拉帕尼的色
谱纯度(99.8％以上)。
综上所述，本发明采用环丙甲酸为原料，反应条件温和，操作安全性好，且无需采
用二氯甲烷等有机溶剂进行后处理，分离纯化步骤简便，制备奥拉帕尼的收率高，最高可
以达到92％以上；同时，本发明原料易得，方法简便，副反应少，产品的色谱纯度高，
容易实现工业化放大生产，具有良好的工业应用前景。