2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体是2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟
甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法。
背景技术
在吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物分子中同时具有吡唑和嘧啶两类
重要的活性单元,是有机化学和药物化学重要的含氮杂环。
这类化合物具有广泛的生物活性及药理作用,现有技术中研究
内容较少。
吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物具有多样生物活性，可用作抗血吸
虫药、黄嘌呤氧化酶抑制剂和ALS酶合成抑制剂。结构母核不同位
置、不同取代基的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物已引起科学工作者的
关注。
大量的研究表明，吡唑类化合物具有除草、杀虫、抗细菌、抗
真菌以及其它多种生物活性，已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属
于此类杂环衍生物。
而合成此类杂环衍生物原料较贵，并且产率低、生产所得的产
物不易纯化。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中，合成2-(5-(4-氟苯基)-7-
三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成原料较
贵、合成方法复杂且产率低等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，2-(5-(4-氟
苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合
成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ
中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范
围为1︰10～1︰5；
1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在
30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与
步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；或所述水合肼与步骤1.1)
中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的质量比为2:1；
1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏
出乙醇，剩余固体；
1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、
洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮
2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲
苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；
2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容
器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；
所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；
2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物
C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的
质量比为3︰2︰1；
2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升
温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合
并有机相、干燥，得到混合物D；
2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白
色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；
3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
乙酯
3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)
中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨
基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量
比范围为1︰3～1︰2；
3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，
将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1-对氟苯基
-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10
︰2；
3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄
绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-
三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；
4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
4.1)将NaOH置于浓度为10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所
述NaOH和本步骤中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1
︰8；
4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合
物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
乙酯与混合物F的料液比(g︰mL)范围为1︰2～1︰1；
4.3)将混合物G在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，
搅拌10～12小时后，冷却；将反应后的混合物G加入到冰水混合物
中，得到混合物H，所述混合物G与冰水混合物的体积比范围为1︰
3～1︰2；
4.4)将混合物H的PH值调节至1～2后，搅拌10～15分钟后，
析出乳白色固体，过滤；
4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯
固体5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸；所述
步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比为1:15～1:10；
5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生
物
5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-羧酸、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、
4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、2-氨基戊二酸二乙酯，按照1
︰1︰1︰1或1︰1︰1︰2的质量比和顺序进行混合，得到混合物I；
5.2)将所述混合物I所在容器Ⅴ进行密封、抽真空、通氮；
5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将体积比
为1︰3的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混
合物J；所述四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺均为干燥无水的化合物，
所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰2；
5.4)将混合物J所在的容器Ⅴ置于电热环境下，升温至40～
45℃，加热反应6～8小时后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，
的到混合物K；
5.5)将混合物K进行减压蒸馏，析出固体；将析出的固体过滤、
洗涤后，得到产物；
6)无水乙醇重结晶
在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环
境下2小时后，得到混合溶液；将混合溶液置于低温2～8℃，过夜，
得到纯产物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-
酰胺)戊二酸二乙酯。
进一步，所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙
醇。
进一步，所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并
且萃取过程重复2～4次；所述水洗过程重复2～4次；所述干燥过
程为使用无水硫酸钠进行干燥。
进一步，所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
进一步，所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加1mol/L的盐
酸。
进一步，所述步骤5.4)中的萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并
且萃取过程重复2～4次；所述水洗过程重复2～4次；所述干燥过
程为使用无水硫酸钠进行干燥。
进一步，所述步骤5.5)中的洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷
的混合液进行洗涤。
本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明以廉价易得的芳酮为
起始原料，通过缩合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了
一系列5-芳基取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。本发明所使用的
方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。
附图说明
图1为2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-
酰胺)戊二酸二乙酯的合成路线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本
发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思
想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换
和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
如图1所示，2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]
嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步
骤：
1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯(68g，0.4mol)加入到装有
200mL无水乙醇的容器中；
1.2)将100mL水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，
在30分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；
1.3)将混合物A进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙
醇，剩余固体；
1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、
洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；所述洗涤过
程使用的物品为冷的无水乙醇。
所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收
率:66.78％
2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮
2.1)将100mL甲苯和无水乙醇(16.56g，0.36mol)置于容器
中，得到混合物B；
2.2)将切碎的金属钠(8.28g，0.36mol)放入装有混合物B的
容器中，搅拌至容器中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置
于冷却条件下；
2.3)将对氟苯乙酮(41.4g，0.3mol)和三氟乙酸乙酯(51.12g，
0.36mol)置于容器中，得到混合物C；
2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至
60℃，反应6小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、
干燥过程，得到混合物D；
所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次；
所述水洗过程重复2次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白
色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；
所述产物1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量为51.245g。
收率:73.00％。
3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
乙酯
3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.5g，
0.1mol)和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮(23.4g，
0.1mol)置于容器中；
3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E，
将容器置于电热条件下，升温至115℃；
3.3)将混合物E加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿
色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-
三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；所述洗涤过程使用的物
品为冷的冰乙酸。
所得产物5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧
酸乙酯的质量为27.05g。收率:76.63％。
4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95％的乙醇溶液中，得到混合物
F；
4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(20.202g，57mmol)置于混合物F所在
的容器中，得到混合物G；
4.3)将混合物G在30分钟范围内逐渐升温至65℃，搅拌10
小时后，冷却；将反应后的混合物G加入到300mL冰水混合物中，
得到混合物H；
4.4)将混合物H的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳
白色固体，过滤；所述调节PH值的过程为添加1mol/L的盐酸。
4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯
固体5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸；
所得产物5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧
酸的质量为8.748g。收率:47.03％。
5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生
物
5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1g，3.08mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-
乙基碳二亚胺(1.182g，6.18mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.385g，
3.08mmol)、1-羟基苯并三唑(0.415g，3.08mmol)、2-氨基戊二酸
二乙酯(4.62mmol)，进行混合，得到混合物I；
5.2)将所述混合物I所在容器进行密封、抽真空、通氮；
5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将10mL
四氢呋喃和30mL TN,N-二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合
物J；所述四氢呋喃和TN,N-二甲基甲酰胺均为干燥无水的化合物；
5.4)将混合物J所在容器置于电热环境下，升温至40℃，加热
反应6小时后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K；
所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次；
所述水洗过程重复2次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
5.5)将混合物K进行减压蒸馏，析出固体；将析出的固体过滤、
洗涤后，得到产物。所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合
液进行洗涤。
6)无水乙醇重结晶
在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环
境下2小时后，得到混合溶液；将混合溶液置于低温2～8℃，过夜，
得到纯产物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-
酰胺)戊二酸二乙酯。
提纯后得到的产物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]
嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的质量为0.673g。
所述步骤1)～5)的流程如图1所示。
所述5-芳基取代吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物产物2-(5-(4-氟
苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的熔
点和收率如表1所示。
表1
所述5-芳基取代吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物产物2-(5-(4-氟
苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的结
构表征数据如表2所示。
表2