一种高光学纯度的阿普司特的制备方法、所得产品及其应用技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高光学纯度的阿普司特的制备方法、所得产
品及其应用。
背景技术
银屑病关节炎(Psoriatic arthritis，PSA)是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑
病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关
节炎和(或)脊柱炎。病程迁延、易复发、晚期可关节强直，导致残疾。该病可发生在任
何年龄，高峰年龄为30～50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性居多。美国的PSA患病率
为0.1％，银屑病患者约5～7％发生关节炎。我国PSA患病率约为1.23‰。
阿普司特(Apremilast，结构式如式I所示)，化学名称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧
基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚基-4-基]乙酰胺，是细胞基因公司
(Celgene Corporation)开发的一种PDE4抑制剂，可调节炎症介质的生成，于2014年在美
国批准上市，商品名OTEZLA，用于活动性银屑病关节炎和中重度斑块型银屑病的成年患
者。
阿普司特以S型异构体上市，据文献(J.Med.Chem.2009,52,1522–1524.)报道，S型
异构体的药效是R型异构体的药效的5倍以上，而且R型异构体的部分药效可能是由于残
留的S型阿普司特起的作用。所以需要控制阿普司特药品及原料药的手性纯度，S型阿普司
特的手性纯度越高，药品阿普司特的药效和质量越好。
现有技术中公开的阿普司特合成路线基本如流程1所示：
如：
中国专利申请CN165272A中公开的阿普司特制备方法为，化合物IV与化合物V在冰醋酸
中回流反应过夜(一般为16～24h)，然后经蒸除溶剂、萃取、乙醇-丙酮重结晶，得到阿普司
特，收率75％，98％ee(根据其记载的S、R异构体手性纯度，计算得到的阿普司特光学纯度
实际为[(98.7％-1.2％)/(98.7％+1.2％)＝97.6％]。本发明人重复操作该实验，所得阿普司特收
率及光学纯度与上述结果相当。
因此，还需要进一步对阿普司特制备方法进行研究，以提高阿普司特光学纯度。
发明内容
鉴于现有阿普司特合成技术的不足，本发明目的在于提供一种合成方法操作简单，反应
时间短，收率较好，纯度和光学纯度高，更适合规模化生产的阿普司特的制备方法。
因此，本发明一方面提供一种高光学纯度的式I所示的阿普司特的制备方法，
其特征在于，在以化合物IV和化合物V为反应原料、冰醋酸为反应溶媒的缩合反应中使用
催化剂，其中，所述催化剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硫酸铜或无
水分子筛，
其中：
所述催化剂优选为无水硫酸镁、无水硫酸钠或无水氯化钙，更优选为无水硫酸镁。
所述催化剂与化合物IV的摩尔比为0.3～3:1，优选为0.5～2:1。
所述反应温度为60～120℃，优选为70～90℃。
所述反应时间为1～8h，优选为1～4h。
所述冰醋酸与化合物IV的重量比为1～30:1，优选为3～12:1。
所述化合物IV的光学纯度＞98％，可采用现有技术公开方法，如CN1652772A实施例2记
载方法，进行制备，所得化合物IV光学纯度ee值一般可达到98％以上。
优选地，所述制备方法还包括后处理过程，所述后处理过程包括：蒸除溶剂冰醋酸，用
乙酸乙酯溶解后，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，蒸除乙酸乙酯，用丙酮-
乙醇溶液进行重结晶。
优选地，所述后处理过程中，重结晶溶剂乙醇与丙酮的体积比为1:1～20，优选1:1～10；
重结晶中加热温度为10～60℃，优选为25～50℃；重结晶中冷却温度为-10～30℃，优选为5～25℃。
进一步优选地，重结晶中乙醇分两次加入，第一次加乙醇的量与重结晶溶剂总量的体积比为1:
1～10，优选为1:1～5，第一次加乙醇后搅拌时间为10～180min，优选为10～60min；重结晶中第
二次加乙醇后搅拌时间为0.5～8h，优选为0.5～3h。
本发明另一方面在于提供一种由本发明方法制备得到的阿普司特产品，其特征在于，
所述产品阿普司特光学纯度≥98.5％。
优选地，所述产品阿普司特光学纯度≥99％。
更优选地，所述产品阿普司特光学纯度≥99.2％。
进一步优选地，所述产品阿普司特光学纯度≥99.4％。
本发明又一方面还在于提供了本发明所述的阿普司特产品在制备作为PDE4抑制剂药物
中的应用，尤其是在制备治疗活动性银屑病关节炎和中重度斑块型银屑病药物中的应用。由
于本发明的阿普司特产品光学纯度高，因此具有更好的药效，用于临床患者将具有更好的治
疗依从性。
本发明中的术语“光学纯度”，指的是对映体过量(enantiomeric excess，简称ee)，
计算公式如下：
ee＝[(S％-R％)/(S％+R％)]×100％
本发明提供的阿普司特的制备方法，具有以下有益效果：
①反应时间短，只有1～8h，远远低于现有技术中的“反应过夜(16-24h)”，大大缩短
了生产周期，提高了反应效率；
②提高了反应收率，产品收率均在80％以上，而现有技术只有75％；
③大大提高了产品光学纯度，产品光学纯度均在98.5％以上，优选在99％以上，更优选在
99.2％以上，进一步优选在99.4％以上，而现有技术只有97.6％。
综上，本发明的阿普司特的制备方法具有高效、高收率、高光学纯度的特点，更适合工
业化生产；所得阿普司特产品光学纯度高，作为原料药制备成药品，将具有更好的疗效，从
而提高患者的治疗依从性。
具体实施方式
以下实施例反应流程如下所示：
实施例1：阿普司特的制备
向2L反应瓶中加入化合物IV 100g(0.224mol，98.4％ee)，无水硫酸镁13.5g(0.112mol)
和冰醋酸600mL，机械搅拌下，加化合物V 46g(0.224mol)。在70℃搅拌反应4h。降温至
50℃以下，过滤，减压蒸除溶剂，用1L乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液(2×800mL)、
饱和氯化钠溶液(2×500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。室温下，
残余物中加入丙酮300mL，待完全溶解后加入乙醇600mL，搅拌30分钟，再加入乙醇600mL，
搅拌1h。过滤，干燥，得到类白色固体85.2g(99.4％ee)，重量收率85.2％，HPLC纯度99.8％。
手性HPLC(正己烷：乙醇＝10：90，大赛璐公司的chiralpak AS-H手性柱，250mm×4.6mm，
流速为1.0ml/min，检测波长为230nm)：23.0分钟(S型异构体，99.7％)，10.3分钟(R型
异构体，0.3％)。
实施例2：阿普司特的制备
向2L反应瓶中加入化合物IV 100g(0.224mol，98.4％ee)，无水硫酸钠31.8g(0.224mol)
和冰醋酸800mL，机械搅拌下，加化合物V 54.8g(0.267mol)。在80℃搅拌反应4h。降
温至50℃以下，过滤，减压蒸除溶剂，用1L乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液
(2×800mL)、饱和氯化钠溶液(2×500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓
缩，室温下，残余物中加300mL丙酮，待完全溶解后加入乙醇600mL，搅拌30分钟，再
加入乙醇600mL，搅拌1h。过滤，干燥，得到类白色固体83.8g(99.2％ee)，重量收率83.8％，
HPLC纯度99.7％。
手性HPLC(正己烷：乙醇＝10：90，大赛璐公司的chiralpak AS-H手性柱，250mm×4.6mm，
流速为1.0ml/min，检测波长为230nm)：23.0分钟(S型异构体，99.6％)，10.3分钟(R型
异构体，0.3％)。
实施例3：阿普司特的制备
向2L反应瓶中加入化合物IV 100g(0.224mol，98.4％ee)，无水氯化钙17.4g
(0.157mol)和冰醋酸1L，机械搅拌下，加化合物V 50.5g(0.246mol)。在70℃搅拌反应
8h。降温至50℃以下，过滤，减压蒸除溶剂，用1L乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶
液(2×800mL)、饱和氯化钠溶液(2×500mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压
浓缩，室温下，残余物中加300mL丙酮，待完全溶解后加入乙醇600mL，搅拌30分钟，
再加入乙醇600mL，搅拌1h。过滤，干燥，得到类白色固体82.7g(99.0％ee)，重量收率
82.7％，HPLC纯度99.6％。
手性HPLC(正己烷：乙醇＝10：90，大赛璐公司的chiralpak AS-H手性柱，250mm×4.6mm，
流速为1.0ml/min，检测波长为230nm)：23.0分钟(S型异构体，99.5％)，10.3分钟(R型
异构体，0.3％)。
实施例4-9：其它催化剂的筛选
参照实施例1制备方法，只是将催化剂替换为无水硫酸钙、无水硫酸铜、无水氧化铝、
无水硅胶、无水分子筛、无水氯化镁，实验结果如下：
实施例4-9实验结果
实验结果表明：在其他催化剂中，使用无水硫酸铜作为催化剂，催化效果较好，所得
产品重量收率在80％以上，产品光学纯度为99.0％；使用无水分子筛作为催化剂，催化效
果次之，产品重量收率在80％以上，产品光学纯度为98.6％；使用无水硫酸钙、无水氧化
铝、无水硅胶和无水氯化镁作为催化剂，催化效果不佳，所得产品收率低于80％，产品光
学纯度为98％左右。
实施例10-13：催化剂用量的考察
参照实施例1制备方法，只是将催化剂用量进行改变，实验结果如下：
实施例10-13实验结果
实验结果表明：催化剂用量与化合物IV用量的摩尔比在0.3～3:1范围内，催化效果较
好，所得产品收率均在80％以上，产品光学纯度均在99.2％以上。
实施例14-21：反应温度和反应时间考察
参照实施例1制备方法，只是将反应温度和反应时间进行改变，实验结果如下：
实施例14-21实验结果
实验结果表明：反应温度为60～120℃，反应时间为1～8h时，催化效果较好，所得产品收
率均在80％以上，产品光学纯度均在99.0％以上；反应温度为70～90℃，反应时间为1～4h时，
反应收率、产品光学纯度和产品HPLC纯度要更佳，所得产品收率均在80％以上，产品光学纯
度均在99.4％以上。
对比例：阿普司特的制备(参照CN1652772A实施例2化合物A的制备)
向2L反应瓶中加入化合物IV 25g(56mmol，98.4％ee)，化合物V 12.1g(58.8mmol)
冰醋酸250mL，将反应混合物回流反应过夜。降温至50℃以下，减压蒸除溶剂，残余物用
250mL乙酸乙酯溶解，分别用水(2×250mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×250mL)、饱和氯化
钠溶液(2×250mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残余物用含有乙醇
(150mL)和丙酮(75mL)二元溶剂进行重结晶。过滤，干燥，得到类白色固体19.0g(97.6％
ee)，重量收率73.6％，HPLC纯度98.8％。
手性HPLC(正己烷：乙醇＝10：90，大赛璐公司的chiralpak AS-H手性柱，250mm×4.6mm，
流速为1.0ml/min，检测波长为230nm)：23.0分钟(S型异构体，98.8％)，10.3分钟(R型
异构体，1.2％)。
实施例22：PDE4抑制活性测试
测试酶：PDE4(由U937细胞衍生)酶
测试样品：实施例1、3、8和对比例样品
试验方法：用凝胶过滤层析法(Muller等，1998年，Bioorg.&Med Chem Letter，8期：
2669-2674页)，将U937人单核细胞纯化得到PDE4酶。30℃下，在50mM Tris-HCl(pH
为7.5)、5mM MgCl2、1μm cAMP、10nM[3H]cAMP中，进行磷酸二酯酶反应30min，然
后通过煮沸终止，用1mg/mL的蛇毒处理，并按照文献方法(Muller等，1998年，Bioorg.&Med
Chem Letter，8期：2669-2674页)，用AG-IXS离子交换树脂(BioRad)分离。反应消耗的
有效底物在15％以下，实验结果如下：
实施例
IC50(nM)
1
20.5
3
37.1
8
49.8
对比例
73.4
综上，本发明的阿普司特的制备方法具有高效、高收率、高光学纯度的特点，更适合
工业化生产；所得阿普司特产品光学纯度高，作为原料药制备成药品，将具有更好的疗效，
从而提高患者治疗依从性。