N-(苯磺酰基)甘氨酸衍生物及其医疗用途 【技术领域】
本发明涉及新型N-(苯磺酰基)甘氨酸化合物、其制备方法及其在制备药物组合物方面的用途。
所述的新型化合物可用于医疗领域，特别是可用来止痛。
背景技术
结构中具有一个芳基磺酰胺类基团和甘氨酸的化合物是公知的。以EP 236 163和EP 236 164中的N-α-芳基磺酰基氨酰基-对-脒基-苯基-丙氨酰胺作为例子，该类化合物是凝血酶的选择性抑制剂，可用作抗血栓药。从EP 614 911可知，与以上化合物结构非常接近，即同时具有一个芳基氨磺酰基团和一个取代的苯脒基的化合物也是公知的，所述的化合物具有与神经肽Y受体结合的性质，可用于治疗高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、抑郁症、焦虑、炎症、过敏症或脂肪超重等。
EP 558 961也提出，取代的芳基磺胺氨基酸类化合物由于具有抗凝血功能，因而可用于治疗血栓症。
关于结构中具有芳基磺酰胺基团和苯脒基团的化合物的抗血栓形成功能的研究也已经公布于Pharmazie，1984，Vol.39(5)，315-317页和Pharmazie，1986，Vol.41(4)，233-235页。
在药理活性的相同领域中，WO 92/16549 A1描述了具有一个芳基磺酰胺基团的苯丙氨酸衍生物，所述的化合物是蛋白酶的抑制剂，特别是凝血酶的抑制剂。
由WO 97/25315可知，可用于治疗炎症的具有N-(芳基磺酰基)氨基酸结构的化合物也是公知地。
在另一个治疗学领域里，WO 00/34313描述了可以具有一个链端芳基磺酰基团的多肽，并声称该多肽具有抑制前胶原-C-蛋白酶的能力。由公开出版的J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1986)，(9)，1655-64页可知，与之结构相近的化合物也是公知的，据介绍，所述的化合物可作为猪的胰腺弹性蛋白酶的抑制剂。
【发明内容】
本发明涉及包含了一个取代的N-(芳基磺酰基)甘氨酰-甘氨酸链的新型化合物，所述的化合物特别可用作止痛药剂中的活性成分，特别是用于治疗痛觉过敏和剧烈疼痛的药剂中。
本发明提供了一种N-(苯磺酰基)甘氨酸化合物，作为一种新型的工业产品，所述的化合物的特征在于，其选自：
i)如下结构式I所代表的化合物；或ii)该结构式I的化合物与酸形成的加成盐类，
其中，
W代表氯原子，
X代表氢原子、甲基或氯原子，
Y和Z均独立地代表氢原子或氯原子，或者
X和W或X和Y，与其所结合的碳原子一起构成苯环，
R代表氢原子、烯丙基或C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基未被取代或具有以下取代基：苯基、甲氧基、吡啶基、氨甲酰基或N-甲基氨甲酰基；
R1代表氢原子、C1-C4烷基或(CH2)m-R’2基团，
n和m各自独立地代表1、2、3或4，
R2和R’2各自独立地代表如下基团：
或
而且
R3代表氢原子或C1-C4烷基，
R4代表氢原子、COCH3基团、COOCH3基团或C1-C4烷基，
R5代表氢原子或C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基未被取代或具有苯基取代基，
R6代表氢原子或CONHC2H5基团，
R7代表氢原子、
或CONHCH3基团，
R8代表氢原子、NH2基团或C1-C4烷基，而且p＝4、5或6。
本发明还提供了结构式I所代表的化合物及其加成盐的制备方法。
本发明还提供了选自结构式I所代表的化合物及其无毒性的加成盐的物质在制备药剂中的用途，所述的药剂可用于人或动物的治疗，而且所述的药剂可供预防或治疗与疼痛有关的病症，尤其是发炎引起的痛觉过敏或与其他病变例如与癌症有关的剧烈疼痛。
在结构式I中，所述的“C1-C4烷基”应理解为具有1至4个碳原子的烃链，所述的烃链是线性的或支化的，或甚至是环状的。举例来说，C1-C4烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基或环丙甲基。
所述的“具有一个苯基取代基的C1-C4烷基”应理解为C1-C4烷基中的一个氢原子被苯基取代的C1-C4烷基。举例来说，此类基团有苯甲基、2-(苯基)乙基、1-(苯基)乙基、苯丙基或苯丁基。
当R2或R’2代表选择性地具有一个R3取代基的哌啶环时，所述哌啶环上的成键位置可以是能被取代的任何一个单元。
当R2或R’2代表选择性地具有一个R8取代基的吡啶环时，所述吡啶环上的成键位置和取代位置可位于环上的任何一个碳原子上。
当R2或R’2代表苯环且所述的苯环具有一个不同于氢原子的R7取代基时，所述苯环上的取代基的相对位置可以是邻位、间位或对位，优选对位位置。
所述的“加成盐”应理解为，结构式I所代表的化合物与无机酸或有机酸反应而得到的加成盐，所述的结构式I所代表的化合物的非盐化形式具有至少一个碱性官能团。优选其药用加成盐。
在适于盐化结构式I所代表的碱性化合物的无机酸中，优选盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。在适于盐化结构式I所代表的碱性化合物的有机酸中，优选甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、顺丁烯二酸、延胡索酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和三氟乙酸。
在根据本发明所述的化合物中，优选其所具有的R代表苯乙基或甲基或乙酰胺基的化合物，以及优选其所具有的R1或R2取代基中的任一个取代基的结构中具有5-咪唑基或“脒类基”的化合物，所述的“脒类基”应理解为结构中具有如下连接的原子的基团：
因此，所述的“脒类基”基团包括，例如脒、2-咪唑基或4，5-二氢-2-咪唑基。
在本发明所述的化合物中，还优选其所具有的W代表氯原子，其所具有的X代表甲基或氯原子，其所具有的Y代表氢原子或氯原子，以及其所具有的Z代表氢原子的化合物。
本发明提供了制备本发明的化合物的常规方法，所述的方法包括如下步骤：
1)在一种质子惰性的碱例如三乙胺参与的条件下，在一种溶剂例如二氯甲烷中使结构式II所代表的苯磺酰氯与分子式为RNH2的胺反应，以得到结构式III所代表的衍生物，其中结构式II所代表的苯磺酰氯为：
式II中的W、X、Y、Z如上述定义；所述RNH2中的R基团如上述定义；所述结构式III的化合物为：
2)使由上述得到的结构式III的化合物与N-(2-氯乙酰基)甘氨酸乙酯
ClCH2-CO-NH-CH2-CO2-C2H5 IV
在一种碱例如碳酸钾参与的条件下，在一种溶剂例如二甲基甲酰胺中反应，以得到结构式V所代表的衍生物：
3)在水和选择性的一种互溶性的有机溶剂存在的条件下，通过一种强碱例如氢氧化钾的作用，水解结构式V所代表的化合物中的酯键，以得到结构式VI所代表的N-取代的甘氨酸：
4)在至少一种偶联剂例如1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)或1-羟基-7-氮杂苯并三吡咯(HOAT)参与的条件下，在溶剂例如二氯甲烷中，使由上述得到的N-取代的氨基酸VI与结构式VII所代表的伯胺或仲胺反应，以便得到结构式VIII所代表的甘氨酰胺；所述结构式VII代表的伯胺或仲胺为：
其中：
n代表1、2、3或4，
Ra代表氢原子或(CH2)mR’b基团，其中m代表1、2、3或4，
Rb和R’b各自独立地代表：氢原子；
基团，其中p代表4、5或6；
基团，其中R4代表氨基保护基团、COCH3、COOCH3或C1-C4烷基，而R5代表选择性地具有苯基取代基的C1-C4烷基；
基团，其中R3代表氨基保护基团或C1-C4烷基；
基团，其中R8代表氢原子、C1-C4烷基或NHRc，所述的NHRc中的Rc代表氨基保护基团；
基团，其中R3代表C1-C4烷基或氨基保护基团；
-CH2-O-R6
基团，其中R6代表氢原子或CONHC2H5；
或
基团，其中R7代表氢原子、CN或CONHCH3；所述结构式VIII代表的的甘氨酰胺为：
其中，Ra、Rb和n与上述的定义相同；
5)如果需要的话，可使以上得到的结构式VIII所代表的化合物发生反应，以便用一个氢原子代替所述的氨基保护基团R3或Rc，从而得到除R3和Rc代表氢原子以外，其他取代基与上述定义相同的结构式VIII所代表的化合物，举例来说，如果所述的R3基团是叔丁氧羰基(Boc)，则可在苯甲醚存在的溶剂中利用三氟乙酸的作用，使所述的结构式VIII所代表的化合物中的Boc基团由氢原子取代；
6)以及，或者如果有必要的话，假如存在R7基团，并且其代表氰基，则可使结构式VIII所代表的化合物进行下述反应：
ao)为了将R7基团转换为4，5-二氢-2-咪唑基，可以使结构式VIII所代表的化合物在有硫存在的条件下与乙二胺反应；或依次进行如下步骤：
a)为了将R7基团转换为(氨基)(肟基)甲基，可以使结构式VIII所代表的化合物在例如DMSO等溶剂中与羟胺反应，
b)接着，为了将R7基团转换为(乙酰氧基亚氨基)(氨基)甲基，可以使步骤(a)得到的产物在溶剂中与乙酸酐反应，
c)然后为了将R7基团转换为氨基亚氨甲基，可以使步骤(b)得到的产物在有氢化催化剂例如碳载钯参与的条件下，在溶剂例如甲醇中与氢反应，
d)如果有必要的话，可将由此得到的产物进行反应，以便用氢原子代替R3或Rc等氨基保护基团，从而得到结构式I所代表的化合物
7)当上述得到的结构式I所代表的化合物具有碱性官能团时，如果有必要的话，可使所述化合物与无机酸或有机酸反应从而得到酸式盐。
本发明还提供了结构式I所代表的化合物的制备方法，在所述化合物的取代基R1和R2中至少有一个取代基具有一个伯胺或仲胺官能团(特别是在结构式I代表的化合物所含的基团中，R3或R4或R5为氢原子的情况下)，所述的方法即所谓的“固相”法，其特征在于：
a)在叔胺存在的条件下，在二胺的溶剂中，将结构式IX代表的二胺化合物固着于聚苯乙烯树脂上，从而得到如结构式XI代表的接枝树脂，所述的结构式IX代表的二胺化合物为：
其中，R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基，或一起形成C1-C3
的亚烷基链，
x代表2或3，
y代表0或1，
R13代表氨基保护基团，例如Fmoc基团(9-芴基甲氧基羰基)，
所述的聚苯乙烯树脂已采用三苯甲基氯基团进行了功能化，所述的功
能化树脂可由结构式X表示：
其中的“聚合物”代表苯乙烯聚合物，所述的树脂在下文中缩写为
Res-Cl，所述的由结构式XI表示的接枝树脂为：
其中的R11、R12、x、y和R13与上述定义相同；
b)使由氨基保护基团R13保护的氨基官能团脱保护，例如，如果R13基团是Fmoc的话，可使结构式XI所代表的树脂在溶剂中与哌啶发生反应，以便得到由结构式XII表示的接枝树脂，
其中的R11、R12、x和y与上述定义相同；
c)使结构式XII所代表的树脂在有溶剂和质子惰性的碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)存在的条件下，与2-硝基苯磺酰氯发生反应，从而得到由结构式XIII代表的树脂，
其中的R11、R12、x和y与上述定义相同；
d)在溶剂、三苯基膦以及偶联剂例如二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)存在的条件下使结构式XIII所代表的树脂与由结构式XIV代表的醇发生反应，由此得到由结构XV表示的接枝树脂，其中由结构式XIV表示的醇为：
HO-(CH2)n-Rb XIV
式XIV中的n代表1、2、3或4，并且Rb代表：
基团，其中p代表4、5或6；
基团，其中的R4代表氨基保护基团、COCH3、COOCH3或C1-C4烷基，而R5则代表选择性地具有一个苯基取代基的C1-C4烷基；
基团，其中的R3代表氨基保护基团或C1-C4烷基；
基团，其中的R8代表氢原子、C1-C4烷基或NHRc，所述的NHRc中的Rc代表氨基保护基团；
基团，其中R3代表C1-C4烷基或氨基保护基团，
所得到的由结构式XV代表的接枝树脂为：
其中的R11、R12、x、y、n和Rb与上述定义相同；
e)在有溶剂和三乙胺存在的条件下，使结构式XV所代表的树脂与苯硫酚反应，以便除去所述的2-硝基苯磺酰基，得到由结构式XVI代表的接枝树脂，
其中的R11、R12、x、y、n和Rb与上述定义相同；
f)在有溶剂和偶联剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)和羟基苯并三吡咯(HOBT)存在的条件下，使结构式XVI所代表的树脂与由上述常规方法的第1至3步得到的由结构式VI所代表的酸反应，以便形成酰胺键，并得到由结构式XVII代表的树脂：
其中的W、X、Y、Z、R11、R12、Rb、x、y和n与上述定义相同；
g)在有溶剂存在的条件下，使结构式XVII所代表的树脂与三氟乙酸反应，以便破坏树脂上的接枝键，同时也将除去可能存在的包含于Rb基团中的氨基保护基团，并由此得到本发明的结构式XVIII所代表的化合物，所述的化合物以其三氟乙酸盐的形式存在：
其中的R、R11、R12、x、y和n与上述定义相同，而Rb代表：
基团，其中p代表4、5或6；
基团，其中的R4代表氨基保护基团、COCH3、COOCH3或C1-C4烷基，而R5则代表选择性地具有一个苯基取代基的C1-C4烷基；
基团，其中的R3代表氢原子或C1-C4烷基；
基团，其中的R8代表氢原子、C1-C4烷基或NH2基团；或
基团，其中R3代表氢原子或C1-C4烷基。
在上述的固相法的一个变化方式中，可通过实施如下的步骤来制备本发明的某些化合物：
a)在有偶联剂例如二异丙基碳二亚胺和1-羟基苯并三吡咯参与的条件下，在溶剂中使根据上述方法中的步骤(b)得到的结构式XII所代表的接枝树脂与由结构式XIX代表的酸反应，从而得到由结构式XX代表的树脂；所述结构式XIX代表的酸为：
HOOC-Rb XIX
式XIX中，Rb代表N-Boc-哌啶基团，所述结构式XX代表的树脂为：
式XX中，R11、R12、Rb、x和y与起始化合物中的定义相同；
b)在有溶剂存在的条件下，通过硼烷-二甲硫络合物的作用，还原结构式XX所代表的接枝树脂中的酰胺官能团，以便得到由结构式XXI代表的树脂，
其中，R11、R12、x、y和Rb与上述定义相同；
c)在类似于实施以上固相法中的步骤f的条件下，使结构式XXI中的树脂负载的胺与根据上述常规方法的第1至3步得到的由结构式VI代表的酸反应，由此得到由结构式XXII代表的树脂：
其中，R11、R12、x、y和Rb与上述定义相同，而R则代表选择性地具有苯基取代基的C1-C4烷基；
d)将由此得到的树脂与三氟乙酸反应，以便破坏所述树脂上的接枝键，并除去氨基保护基团，从而得到本发明的由结构式XXIII代表的化合物，所述的化合物以其三氟乙酸盐的形式存在。
在固相法的有关合成的实验部分，所述的氨基保护基团以及一些溶剂和试剂将由习惯上的缩写来表示：
Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基
Boc＝1，1-二甲基乙氧基羰基
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIAD＝二异丙基偶氮二羧酸酯
HOBT＝1-羟基苯并三吡咯水合物
DCM＝二氯甲烷
THF＝四氢呋喃
DMF＝二甲基甲酰胺
除非另有说明，所述的固相载体(树脂)为苯乙烯聚合物(PS)，所述苯乙烯聚合物(PS)通过1％的二乙烯基苯进行交联，且具有三苯甲基氯官能团。所述的固相载体通过形成如下式所示的取代的树脂来固定取代的胺RNH2：
为了简化文本，在下文中，所述的固相载体将被记为Res-，并将其置于R的取代位置之前。例如，将采用4-(氨甲基)-1-Res-哌啶来命名由如下的结构式代表的化合物：
其中，PS代表聚苯乙烯载体。
在本说明书涉及固相合成方法的部分，其所用的搅拌装置始终为轨道运动的搅拌器，而不是置于反应容器内的搅拌器。
本发明采用了LC/MS联用(液相色谱与质谱联用)的分析方法对所述的固相法制备的新型化合物进行识别并确定其纯度。除非另有说明，采用装有一个串联的50×4.6mm的色谱柱的惠普HP1100色谱仪来进行色谱分析，所述的色谱柱装填有3.5或5μm的C18接枝硅胶型的固定相(参考例为来自WATERS的SYMMETRY)。所述的色谱柱保持恒温30℃。所述的色谱柱的流动相的流速控制为0.4或1毫升/分钟，该流动相是由以下溶剂A与B组成的梯度溶液：
A：含有0.05％三氟乙酸的蒸馏水
B：含有0.05％三氟乙酸的乙腈
所述的分析中应用的各种梯度条件如下所示(表中标明的数值为溶剂B在A与B的混合物中的百分比)。时间(分钟) 0 5 6 789 10 12 色谱柱 流速 (毫升/分钟)梯度A 25 90 90 25 25 I 1梯度B 30 90 90 30 30 I 1梯度C 30 90 90 30 30 II 1梯度D 30 309030 30 III 0.4
色谱柱I：50×4.6mm的色谱柱，C18接枝硅胶3.5μm(SYMMETRY/WATERS)
色谱柱II：50×4.6mm的色谱柱，C18接枝硅胶5μm(SYMMETRY/WATERS)
色谱柱III：50×3mm的色谱柱，C18ODB接枝硅胶3μm(UPTISPHERE)
所用的质谱仪是通过正电离APCI+进行检测的PERKIN.ELMER SCIEX的API 150 MCA质谱仪。
每一制备例或实施例后面的以“LC/MS”标明的分析结果均给出了分析条件(梯度X)和以“分钟”以及“分钟”的小数表示的化合物的保留时间。
通过阅读本发明的有关制备的实施例以及采用本发明的化合物而实施的药理测试的结果，将会更好地理解本发明。列出这些非限制性的实施例的目的仅仅是为了阐述本发明，而绝不是为了限制其范围。
在以下说明书里所用的缩写中，mM指的是毫摩尔(10-3摩尔)。
制备例I
2，4-二氯-3-甲基-N-(2-苯乙基)-苯磺酰胺
将59.6克(0.23摩尔)2，4-二氯-3-甲基苯磺酰氯溶于500ml的二氯甲烷制成溶液，向所述溶液中加入25.2克(0.25摩尔)的三乙胺，然后滴加31.4ml(0.25摩尔)的2-苯乙胺。所得的反应混合物在室温下持续搅拌15小时，然后依次用1当量的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。采用硫酸镁干燥有机相，然后对其实施减压浓缩。将所得的上述残余物在石油醚中结晶。由此得到63.9克白色固体状的目标产物(产率＝81％)。
熔点＝75℃
制备例II
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
将47克(0.139M)制备例I所得的化合物溶于300ml DMF制成溶液，并依次将24.05克(0.174M)的碳酸钾和31.23克(0.174M)的N-氯乙酰基甘氨酸乙酯加入所述的溶液。所得的反应混合物在室温下搅拌28小时，然后将其倾倒至水上。
通过过滤将由此形成的沉淀分离出来，然后用乙酸乙酯溶解并制成溶液。将上述分离得到的有机相依次用1当量的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水进行洗涤。将所得的溶液用硫酸钠干燥，并对其实施减压浓缩之后，用异丙醇进行重结晶而得到固体产物。由此得到45.4克白色固体状的目标产物(产率＝67％)。
熔点＝100℃
制备例III
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]甘氨酸
将48.7克(99.9mM)由制备例II得到的酯溶于150ml二氧六环并制成溶液，向所述溶液中加入150ml 1当量的氢氧化钠溶液，并将所得的混合物在50℃下搅拌3小时。对所得的反应介质实施减压浓缩，所得的残余物用水溶解，并采用1当量的盐酸溶液进行酸化。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，用水洗涤由此得到的有机相，将其干燥后，对其实施减压浓缩。所得的残余物采用石油醚进行重结晶。由此得到37克细密白色固体状的目标产物(产率＝81％)。
熔点＝110℃
制备例IV
[3-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]丙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
将2.61克(15mM)的(3-氨基丙基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯溶于10ml的乙醇制成溶液，并向所述的溶液中加入由10ml乙醇和1克(5.1mM)4-(溴甲基)苄腈组成的悬浮液。将所得的反应混合物在溶剂中回流搅拌18小时，然后对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合液(体积比为98/2/0.2)作为洗脱剂。由此得到1.3克白色固体状的目标产物(产率＝88％)。
熔点＝64℃
制备例V
[4-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例IV的方式实施，以(4-氨基丁基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝87％)。
熔点＝48-50℃。
制备例VI
[4-[[(4-氰基苯基)甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
将0.4克(0.871mM)根据制备例III得到的酸溶于20ml二氯甲烷制成溶液，然后依次加入0.18克(0.958mM)的1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和0.13克(0.958mM)1-羟基-7-氮杂苯并三吡咯(HOAT)。所得的反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入0.1克(1mM)三乙胺和0.29克(0.958mM)根据制备例V得到的胺。所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后将其倾倒在水上。在分离和除去水相之后，将有机相用硫酸镁干燥，并对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇混合液(体积比为8/2)作为洗脱剂。由此得到0.48克白色无定形固体状的目标产物(产率＝74％)。熔点＝87℃
制备例VII
[4-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
将0.45克(0.604mM)由制备例VI所得的化合物溶于10ml DMSO制成溶液，并加入0.15克(2.1mM)羟胺盐酸盐和0.427克(4.2mM)的三乙胺。所得的反应混合物在室温下搅拌24小时。再次往混合物中加入0.15克羟胺盐酸盐和0.427克的三乙胺，将所得的混合物再搅拌24小时。将所述的混合物倾倒于水上，滤出由此形成的沉淀，用水漂洗，然后对其实施减压干燥。由此得到0.43克白色固体状的目标化合物(产率＝91％)。
熔点＝102℃
制备例VIII
[4-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
将0.42克(0.54mM)由制备例VII得到的化合物溶于20ml二氯甲烷制成溶液，再将175mg(1.6mM)的乙酸酐加入所述溶液。将所得的混合物在室温(20至25℃)下搅拌20小时之后，再依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤所述的混合物。将所得的有机相用硫酸镁干燥，然后对其实施减压浓缩。由此得到0.43克白色无定形固体状的目标产物(产率＝97％)。
熔点＝100℃
制备例IX
[4-[[[4-[氨基亚氨基甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丁基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
将0.39克(0.476mM)由制备例VIII得到的化合物溶于30ml甲醇制成溶液，向所述溶液中加入40mg碳载铂(5％Pt)。将所得的混合物在氢气氛中、常压和室温下搅拌4小时。通过过滤除去所述的催化剂，并将所得的滤液减压浓缩。所得的残余物通过色谱法在NH2接枝的硅胶(Lichroprep NH2-40-63μm)上进行纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇混合物(体积比为96/4)作为洗脱剂。由此得到0.37克白色固体状的目标产物(产率＝100％)。
熔点＝122℃
实施例1
N-[2-[(4-氨丁基)[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
制备由0.36克(0.473mM)由制备例IX所得的化合物和0.051克(0.473mM)苯甲醚组成的混合物，并向所述的混合物中加入1.5ml的三氟乙酸。将所得的溶液在室温下搅拌4小时，并对其实施减压浓缩。向所得的残余物中加入5ml的甲苯，再对其进行减压浓缩，以便除去过量的三氟乙酸。将所得的固体残余物与乙醚一起研磨，然后除去液相。用10ml的蒸馏水将所得的残余固体产物溶解并制成溶液，过滤所述的溶液并将滤液冷冻干燥。由此得到0.28克白色、细密和轻质固体状的目标产物(产率＝67％)。
熔点＝123℃
制备例X
[3-[[(4-氰基苯基)甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例IV所得的化合物为原料，由此得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝45％)。
熔点＝80℃
制备例XI
[3-[[[4-氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例X所得的化合物为原料，由此得到白色固体状的目标产物(产率＝96％)。
熔点＝112℃
制备例XII
[3-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基]甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VIII的方式实施，以制备例XI所得的化合物为原料，由此得到白色固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝92℃
制备例XIII
[3-[[[4-[氨基亚氨基甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙基]氨基甲酸
-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例IX的方式实施，以制备例XII所得的化合物为原料，由此得到白色固体状的目标产物(产率＝69％)。
熔点＝106℃
实施例2
N-[2-[(3-氨丙基)[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XIII所得的化合物为原料，由此得到白色、细密和轻质固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝128℃
制备例XIV
4-[[[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]甲基]苄腈
将1.96克(15.3mM)1-(3-氨丙基)吡咯烷溶于25ml甲苯制成溶液，并向所述的溶液中加入2克(15.3mM)4-氰基苯甲醛。将所得的溶液在搅拌的情况下回流加热，同时利用迪安-斯塔克装置除去反应中形成的水。所述的反应持续约6小时。随后在减压的情况下除去溶剂，并用25ml的甲醇溶解所得的残余物并制成溶液。向所得的溶液中加入0.58克(15.3mM)硼氢化钠，并将所得的反应介质在室温下持续搅拌20小时。然后对所得的混合物实施减压浓缩，并将所得的残余物溶于二氯甲烷，再用水洗涤由此得到的有机相两次，然后采用硫酸镁干燥所得的溶液，并对其进行减压浓缩。由此得到橙色油状的目标产物(产率＝95％)。
NMR(1H，300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)；7.52(d，2H)；3.74(s，2H)；2.49(m，2H)；2.35(m，6H)；1.62(m，6H)。制备例XV
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XIV所得的化合物为原料，由此得到白色无定形粉末形式的目标产物(产率＝69％)。
熔点＝88℃
实施例3
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝92℃
实施例4
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例3所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝79％)。
熔点＝90℃
实施例5
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例4所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝39％)。
熔点＝105℃
实施例6
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
将80mg(0.11mM)根据实施例5得到的化合物溶于5ml甲醇制成溶液，并向所述溶液中加入1ml的氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液。将所得的混合物搅拌1小时，然后对其实施减压浓缩。采用5cm3蒸馏水溶解所得的固体残余物并制成溶液，过滤所得的溶液，然后将其冷冻干燥。由此得到88mg细密白色固体状的目标产物(产率＝100％)。
熔点＝145℃
制备例XVI
4-[[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]甲基]苄腈
以类似于制备例XIV的方式实施，以1-(2-氨乙基)吡咯烷为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝77％)。
NMR(1H，300MHz)：7.7(d，2H)；7.5(d，2H)；3.77(s，2H)；2.50(m，4H)；1.66(m，4H)。
制备例XVII
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XVI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝77％)。
熔点＝65℃
实施例7
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝97％)。
熔点＝85℃
实施例8
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例7所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝91％)。
熔点＝82℃
实施例9N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例8所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝52％)。
熔点＝106℃
实施例10
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例9所得的化合物为原料，从而得到细密白色粉末状的目标产物(产率＝94％)。
熔点＝140℃
制备例XVIII
4-[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]甲基]苄腈
以类似于制备例XIV的方式实施，以1-(4-氨丁基)吡咯烷为原料，从而得到橙色油状的目标产物(产率＝81％)。
NMR(1H，300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)；7.51(d，2H)；3.75(s，2H)；2.38(m，8H)；1.67(m，4H)；1.44(m，4H)。
制备例XIX
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XVIII所得的化合物为原料，从而得到灰白色无定形固体状的目标产物(产率＝62％)。
熔点＝70℃
实施例11
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XIX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝96％)。
熔点＝92℃
实施例12
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例11所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝88℃
实施例13
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例12所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝40％)。
熔点＝155℃
实施例14
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例13所得的化合物为原料，从而得到白色、细密、轻质固体状的目标产物(产率＝100％)。
熔点＝155℃
制备例XX
4-[[[4-(二甲氨基)丁基]氨基]甲基]苄腈
以类似于制备例XIV的方式实施，以N，N-二甲基-1，4-丁二胺为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝77％)。
NMR(1H，300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)；7.52(d，2H)；3.74(s，2H)；2.49(m，2H)；2.14(m，2H)；2.08(s，6H)；1.39(m，4H)。
制备例XXI
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基][4-(二甲氨基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XX所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝68％)。
熔点＝60℃
实施例15
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][4-(二甲氨基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XXI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝92℃
实施例16
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][4-(二甲氨基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例15所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝100％)。
熔点＝55℃
实施例17
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][4-(二甲氨基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例16所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝83％)。
熔点＝78℃
实施例18
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][4-(二甲氨基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例17所得的化合物为原料，从而得到白色、细密、轻质固体状的目标产物(产率＝91％)。
熔点＝148℃
制备例XXII
4-[[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]甲基]苄腈
以类似于制备例XIV的方式实施，以N，N-二甲基-1，3-丙二胺为原料，从而得到橙色油状的目标产物(产率＝40％)。
NMR(1H，300MHz，DMSO)：7.91(d，2H)；7.53(d，2H)；3.74(s，2H)；3.3(m，1H)；2.48(t，2H)；2.21(t，2H)；2.08(s，6H)；1.53(m，2H)。
制备例XXIII
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝51％)。
熔点＝70℃
实施例19
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝56-58℃
实施例20
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例19所得的化合物为原料，从而得到细密白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝142℃
实施例21
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例19所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝71％)。
熔点＝90℃
实施例22
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例21所得的化合物为原料，从而得到白色无定形粉末状的目标产物(产率＝73％)。
熔点＝114℃
实施例23
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例22所得的化合物为原料，从而得到细密白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝157℃
制备例XXIV
4-[[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XIV的方式实施，以4-(氨甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝88％)。
NMR(1H，300MHz，DMSO)：7.76(d，2H)；7.52(d，2H)；3.90(d，2H)；3.74(s，2H)；2.66(m，1H)；2.30(d，2H)；1.68(d，2H)；1.54(m，2H)；1.37(s，9H)；0.95(m，2H)。
制备例XXV
4-[[[(4-氰基苯基)甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXIV所得的化合物为原料，从而得到粘性油状的目标产物(产率＝84％)。
NMR(1H，300MHz，DMSO)：8.88(m，1H)；8.54(m，2H)；8.43(d，1H)；8.22(d，1H)；8.08(d，2H)；7.83(m，5H)；5.52(s，1H)；5.37(s，1H)；4.82(d，2H)；4.75(d，1H)；4.58(m，3H)；4.14(m，2H)；3.98(m，2H)；3.86(d，2H)；3.40(m，3H)；3.05和2.96(2s，3H)；2.22(m，2H)；2.045(d，9H)；1.68(m，2H)。
制备例XXVI
4-[[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XXV所得的化合物为原料，从而得到米黄色无定形固体状的目标产物(产率＝84％)。
熔点＝100℃
制备例XXVII
4-[[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VIII的方式实施，以制备例XXVI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝89％)。
熔点＝110℃
制备例XXVIII
4-[[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例IX的方式实施，以制备例XXVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝140℃
实施例24
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基](4-哌啶基乙基)氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XXVIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝88％)。
熔点＝130℃
制备例XXIX
4-[[[(2，4-二硝基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
将5.36克(25mM)4-(氨甲基)-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯溶于60ml二氯甲烷制成溶液，并向所述溶液中加入由6.66克(25mM)2，4-二硝基苯磺酰氯和40ml二氯甲烷组成的溶液，然后加入2.52克(25mM)吡啶。所得的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后依次用0.1N的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液以及纯净水进行洗涤。将所得的有机相用硫酸钠干燥后，再对其实施减压浓缩，将所得的残余物采用硅胶色谱法纯化，所述的色谱法采用环己烷/乙酸乙酯混合物(体积比为6/4)作为洗脱剂。由此得到6.9克黄色固体状的目标产物(产率＝62％)。
熔点＝148℃
制备例XXX
4-[[[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯盐酸盐
a)将1.33克(3mM)由制备例XXIX所得的化合物溶于20ml四氢呋喃制成溶液。向所得的溶液中加入1.57克(6mM)三苯基膦，再加入由20ml甲苯和1.13克(6mM)的(4-羟基丁基)氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯组成的溶液，然后加入1克(6mM)偶氮二羧酸二乙酯。所得的混合物在室温下搅拌4小时。随后向所述的混合物中加入10克用于色谱分离的硅胶，再对其实施减压浓缩。然后对所得的粉状残余物通过硅胶色谱法进行预分离，所述的色谱法采用乙酸乙酯/己烷混合物(体积比为4/6)作为洗脱剂。由此得到1.86克4-[[[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丁基][(2，4-二硝基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯，所述的产物无需进一步纯化即可参与反应；
b)将上述得到的化合物溶于20ml二氯甲烷，然后在所得溶液中加入0.6克(6mM)三乙胺和0.36克(3.9mM)巯基乙酸。将所得的混合物在室温下搅拌2小时，然后用稀氢氧化钠溶液洗涤。将所得的有机相用硫酸钠干燥，再对其实施减压浓缩。将所得的残余物与25ml乙酸乙酯一起搅拌，并将所得的混合物过滤。除去所得滤渣，并向所得滤液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液1ml。滤出所形成的沉淀，并将其干燥。由此得到0.85克白色粉末状的目标产物(产率＝67％)。
熔点＝156℃
制备例XXXI
4-[[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基][4-[[(1，1-甲基乙氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXX所得的化合物为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝63％)。
实施例25
N-[2-[(4-氨丁基)(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XXXI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝58％)。
熔点＝90℃
制备例XXXII
4-[[[4-(乙酰氧基)丁基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
a)将0.444克(1mM)由制备例XXIX所得的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺并制成溶液。向所述的溶液中加入0.48克(2mM)4-碘代丁基乙酸酯和0.69克(5mM)的碳酸钾。将所得的反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用50ml的乙酸乙酯稀释，并依次用0.1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。将所得的有机相用硫酸钠干燥后，再对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法进行纯化，所述的色谱法采用环己烷/乙酸乙酯混合物(体积比为6/4)作为洗脱剂。由此得到0.23克橙黄色油状的4-[[[4-(乙酰氧基)丁基][(2，4-二硝基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯(产率＝41％)；
b)然后依照与制备例XXX(b)相似的方法，将上述得到的化合物采用巯基乙酸进行处理，再采用硅胶色谱法对非盐化的化合物进行纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(体积比为8/2/0.5)作为洗脱剂。由此得到红色油状的产物(产率＝91％)。
NMR(1H，300MHz，DMSO)：3.98(t，2H)；3.91(m，2H)；2.66(m，2H)；2.51(m，2H)；2.39(d，2H)；1.99(s，3H)；1.67-1.53(m，5H)；1.45(m，2H)；1.38(s，9H)；0.95(m，2H)。
制备例XXXIII
4-[[[4-(乙酰氧基)丁基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXXII所得的化合物为原料，从而得到以结晶较差的固体形式存在的目标产物(产率＝42％)。
NMR(1H，300MHz，DMSO)：8.18(m，1H)；7.86(d，1H)；7.57(d，1H)；7.12(m，3H)；7.04(m，2H)；4.17(s，2H)；3.99(m，2H)；3.93(m，4H)；3.45(m，2H)；3.24(m，2H)；3.13(m，2H)；2.74(t，2H)；2.60(m，2H)；2.35(s，3H)；1.96(s，3H)；1.76(m，1H)；1.55(m，4H)；1.48(m，2H)；1.35(s，9H)；0.98(m，2H)。
实施例26
N-[2-[(4-羟基丁基)[[(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XXXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝41％)。
熔点＝80℃
制备例XXXIV
4-[[[4-(乙酰氨基)丁基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
a)将0.64克(3mM)的4-(氨甲基)-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯溶于10ml的乙腈制成溶液，并向所述的溶液中加入0.55克(4mM)碳酸钾和0.7克(2.5mM)的N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺。将所得的反应混合物加热回流16小时，然后对其实施减压浓缩。使用乙酸乙酯溶解所得的残余物并制成溶液，将所得的有机相采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥后对其实施减压浓缩。采用硅胶色谱法进行纯化，其中以二氯甲烷/甲醇/二异丙胺混合物(体积比为90/10/2)为洗脱剂，从而得到以结晶较差的固体形式存在的N-[4-[[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]甲基]氨基]丁基]邻苯二甲酰亚胺(产率＝49％)。
b)将0.49克(1.18mM)上述得到的化合物溶于10ml四氢呋喃制成溶液，并在所得的溶液中加入0.15克(1.5mM)的三乙胺和0.24克(1.4mM)的氯甲酸苄酯。将所得的反应混合物在室温下连续搅拌24小时，然后用60ml乙酸乙酯将其稀释。将所得的有机相先用稀盐酸溶液洗涤，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，之后对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法进行纯化，所述的色谱法采用环己烷/乙酸乙酯混合物(体积比为6/4)作为洗脱剂。由此得到0.51克
N-[4-[[[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]甲基][(苯甲氧基)羰基]氨基]丁基]邻苯二甲酰亚胺(产率＝78％)。
c)将0.11克(0.2mM)以上得到的化合物溶于1ml乙醇，并在所得溶液中加入0.02克(0.4mM)水合肼。将所得的混合物加热回流3小时，并对其实施减压浓缩。将所得的残余物采用色谱法进行纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇/二异丙胺混合物(体积比为9/1/0)作为洗脱剂。由此得到66mg 4-[[(4-氨丁基)[(苯甲氧基)羰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯(产率78％)。
d)将0.17克(0.4mM)根据以上步骤得到的化合物溶于1ml吡啶制成溶液，并在所得溶液中加入51mg(0.5mM)乙酸酐。将所得的混合物在室温下搅拌48小时，然后用10ml乙酸乙酯将其稀释。将所得的有机相先用酸性介质洗涤，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，再用硫酸钠进行干燥。在对所述有机相实施减压浓缩之后，即可得到0.18克4-[[[4-(乙酰氨基)丁基][(苯甲氧基)羰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯(产率＝96％)。
e)将1.04克根据以上步骤得到的化合物溶于10ml乙醇并制成溶液，在所述溶液中加入100mg碳载钯(10％Pd)。将所得的混合物在常压下、氢气氛中搅拌3小时，然后通过过滤除去催化剂。将所得的滤液减压浓缩，由此得到0.58克浅黄色油状的目标化合物(产率79％)。
NMR 1H(300MHz，DMSO)：7.80(m，1H)；4.36(m，1H)；3.88(m，2H)；2.99(m，2H)；2.65(m，2H)；2.46(m，2H)；2.36(d，2H)；1.87(s，3H)；1.64(m，3H)；1.50(m 4H)；1.38(s，9H)；0.96(m，2H)。
制备例XXXV
4-[[[4-(乙酰氨基)丁基][2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXXIV(e)所得的化合物为原料，从而得到糊状的目标产物(产率＝87％)。
NMR 1H(250MHz，DMSO)：8.16(m，1H)；7.86(d，2H)；7.82(m，1H)；7.57(d，2H)；7.12(m，3H)；7.04(m，2H)；4.17(s，2H)；3.95(m，4H)；3.46(m，4H)；3.23(m，2H)；3.15(m，2H)；3.04(m，2H)；2.73(m，2H)；2.38(s，3H)；1.78(s，3H)；1.52(m，5H)；1.40(m，2H)；1.37(s，9H)；1.02(m，2H)。
实施例27
N-[2-[[4-(乙酰氨基)丁基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XXXV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝100℃
制备例XXXVI
N-甲基-4-[[[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]甲基]苯甲酰胺
以类似于制备例IV的方式实施，以N-(3-氨丙基)吡咯烷和4-甲酰-N-甲基-苯甲酰胺为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝35％)。
NMR 1H(300MHz，DMSO)：8.36(m，1H)；7.80(d，2H)；7.37(d，2H)；3.7(s，2H)；2.76(d，3H)；2.46(m，8H)；2.26(m，1H)；1.63(m，4H)；1.55(m，2H)。
实施例28
4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXXVI所得的化合物为原料，从而得到灰白色固体状的目标产物(产率＝31％)。
熔点＝80℃
实施例29
4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例28所得的化合物为原料，从而得到细密白色粉末状的目标产物(产率＝86％)。
熔点＝110℃
制备例XXXVII
6-氨基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]烟酰胺
将0.8克(6.24mM)1-(3-氨丙基)吡咯烷溶于40ml二氯甲烷制成溶液，并在所得溶液中加入1.89克(18.7mM)三乙胺和1.2克(6.24mM)6-氨基烟酰氯(以盐酸盐的形式)。将所得的反应混合物在室温下搅拌48小时。过滤分离所形成的沉淀，并用二氯甲烷漂洗所述沉淀，然后将其干燥。由此得到0.75克米黄色固体状目标产物(产率＝50％)。
熔点＝90℃
制备例XXXVIII
6-氨基-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-吡啶甲胺
将0.73克(2.94mM)制备例XXXVII所得的化合物加入50ml二氯甲烷制成悬浮液。向所述的悬浮液中滴加浓度为2M的10.3ml(20.6mM)硼烷/二甲硫络合物的四氢呋喃溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌24小时。再向该混合物中加入15ml 5N盐酸溶液、15ml水和100ml甲醇。然后将所得的混合物在室温下搅拌20小时，随后对其实施减压浓缩。将所得的残余物通过色谱法在NH2接枝的硅胶(Lichroprep NH2)上进行纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇混合物(体积比为98/2)作为洗脱剂。由此得到0.15克白色固体状的目标产物(产率22％)。
熔点＝45-47℃
实施例30
N-[2-[[(6-氨基-3-吡啶基)甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例XXXVIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝42％)。
熔点＝80℃
实施例31
N-[2-[[(6-氨基-3-吡啶基)甲基][3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例30所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝142℃
实施例32
N-[2-[双[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以双[3-(二甲氨基)丙基]胺为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝47％)。
NMR 1H(300MHz，DMSO)：8.15(m，1H)；7.86(d，1H)；7.56(d，1H)；7.12(m，3H)；7.0(m，2H)；4.17(s，2H)；4.0(d，2H)；3.49(t，2H)；3.25(m，4H)；2.71(t，2H)；2.38(s，3H)；2.19(m，4H)；2.11(s，6H)；2.09(s，6H)；1.15(m，4H)。
实施例33
N-[2-[双[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例32所得的化合物为原料，从而得到白色、细密、轻质固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝100℃
制备例XXXIX
4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]甲基]苯甲酰亚氨酸乙酯盐酸盐
将0.8克(1.215mM)由制备例XXIII所得的化合物溶于50ml乙醇并制成溶液。将所述溶液置于冰浴中冷却至0℃，然后用氯化氢气流饱和。将所得的反应混合物在室温下搅拌48小时，然后对其实施减压浓缩。再将所形成的沉淀通过过滤分离出来，用醚洗涤后，将其干燥。由此得到0.65克白色晶体状的目标产物(产率＝68％)。
熔点＝45-46℃
实施例34
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
将0.057克(0.95mM)1，2-乙二胺溶于30ml乙醇并制成溶液。在乙醇的回流温度下，向所述的溶液滴加由50ml乙醇和0.64克(0.91mM)由制备例XXXIX所得的化合物组成的溶液。使所得的反应混合物回流48小时，然后对其实施减压浓缩。将所得的残余物用二氯甲烷溶解，并用水洗涤所得的有机相，然后使用硫酸钠干燥所述的有机相，并对其实施减压浓缩。所得的粗产物通过色谱法在NH2接枝的硅胶上进行纯化，所述的色谱法采用甲苯/2-丙醇混合物(体积比为95/5)作为洗脱剂。由此得到0.18克以白色膏状无定形固体形式的目标产物(产率＝31％)。
熔点＝75℃
实施例35
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基][3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例34所得的化合物为原料，从而得到细密白色固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝142℃
制备例XL
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以4-(甲基氨甲基)苄腈为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝75％)。
熔点＝72℃
实施例36
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XL所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝97℃
实施例37
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例36所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝82％)。
熔点＝50℃
实施例38
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例37所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝95％)。
熔点＝102℃
实施例39
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例38所得的化合物为原料，从而得到细密、白色、无定形固体状的目标产物(产率＝88％)。
熔点＝130℃
制备例XLI
4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯甲酰亚氨酸乙酯盐酸盐
以类似于制备例XXXIX的方式实施，以制备例XL所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝60％)。
熔点＝47-48℃
实施例40
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例34的方式实施，以制备例XLI所得的化合物为原料，从而得到淡褐色固体状的目标产物(产率＝17％)。
熔点＝80℃
实施例41
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例40所得的化合物为原料，从而得到细密白色固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝100℃
制备例XLII
N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以4-(氨甲基)苄腈为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝52％)。
熔点＝82℃
实施例42
N-[2-[[[4-[氨基(肟基)甲基]苯基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VII的方式实施，以制备例XLII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝100℃
实施例43
N-[2-[[[4-[[(乙酰氧基)亚氨基](氨基)甲基]苯基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例VIII的方式实施，以实施例42所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝50％)。
熔点＝104℃
实施例44
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺
以类似于制备例IX的方式实施，以实施例43所得的化合物为原料，从而得到灰白色固体状的目标产物(产率＝91％)。
熔点＝130℃
实施例45
N-[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例44所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝83％)。
熔点＝140℃
制备例XLIII
4-[[[(9H-芴-9-基-甲氧基)羰基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯或[4-(Fmoc-氨甲基)-1-Boc-哌啶]
将8.66克(40.5mM)4-(氨甲基)1-Boc-哌啶溶于100ml的DCM并制成溶液。向所得的溶液中加入5.26克(40.5mM)DIPEA和由10.47克(40.5mM)的9H-芴-9-基-氯甲酸酯(或Fmoc-Cl)和50ml DCM组成的溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时，再用饱和碳酸氢钾溶液洗涤，然后用水洗至中性。将所得的有机相干燥，并对其实施减压浓缩。由此得到16.9克目标化合物，所述的化合物无需进一步纯化即可在下一步中使用。
制备例XLIV
(4-哌啶基甲基)氨基甲酸-9H-芴-9-基-甲基酯(或：4-(Fmoc-氨甲基)哌啶)三氟乙酸盐
将0.5克(1.15mM)由制备例XLIII所得的化合物溶于10ml DCM而制成溶液，并向所得溶液中加入3ml的三氟乙酸。将所得的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后对其实施减压浓缩。将所得的残余物用甲苯溶解，并再次对其实施减压浓缩。将蒸发的残余物置于10ml的乙酸乙酯中研磨，并将由此形成的结晶产物过滤分离出来，再用5ml的乙酸乙酯洗涤所述产物，然后将其置于真空中干燥。由此得到0.45克白色固体状的目标产物(产率＝87％)。
熔点＝167℃
制备例XLV
[(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基甲酸-9H-芴-9-基-甲基酯(或：4-(Fmoc-氨甲基)-1-Res-哌啶)
将5.36克即11mM功能化树脂(由Novabiochem公司提供的含有1％二乙烯基苯的苯乙烯共聚物，所述的共聚物已由一个三苯甲基氯基团功能化，负载有2.05mM/g的活性氯)加入40ml DCM而制成悬浮液，并向所述悬浮液中依次加入5.69克(44mM)DIPEA和含7.43克(16.5mM)由制备例XLIV所得的化合物的溶液。在常温下用轨道搅拌器(orbitalagitator)搅拌所述的反应混合物18小时。通过过滤将所述的树脂分离出来，并依次用10ml DMF、10ml甲醇、10ml DCM、10ml甲醇、10ml DCM和10ml乙酸乙酯漂洗。将所述的树脂干燥后，即可将其直接用于实施下一步骤。
制备例XLVI
2-[[[(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]羰基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯或[N-[(1-Res-4-哌啶基)-甲基]-1-Boc-2-哌啶甲酰胺]
将0.158克(0.2mM)由制备例XLV所得的树脂(接枝率：1.27mM/g)加入5ml 20％的哌啶的DMF溶液并制成悬浮液。将所得的反应混合物在室温下搅拌5小时，然后将其过滤。所得的树脂依次用3ml DMF、3ml DCM和3ml DMF洗涤，然后将所得树脂用5ml DMF再次制成悬浮液。在所得的悬浮液中加入0.155克(1.2mM)DIPEA、0.138克(0.6mM)N-Boc-2-哌啶羧酸、0.076克(0.6mM)HOBT和0.075克(0.6mM)DIC。将所得的混合物在室温下搅拌22小时，然后将其过滤。将所得的树脂依次用3ml DMF、3ml甲醇、3ml THF、3ml甲醇、3ml THF和5ml DCM洗涤，然后将其干燥。所得的干燥过的树脂即可直接用于下一步骤。
制备例XLVII
2-[[[(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯或2-[[[(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]甲基]-1-Boc-哌啶
将0.2mM由制备例XLVI所得的树脂加入2ml THF而制成悬浮液，并向所得的悬浮液中加入0.083克(0.8mM)硼酸三甲酯和浓度为2M的2ml硼烷/二甲硫络合物的乙醚溶液。将所得的混合物在室温下搅拌23小时。通过过滤分离出所述的树脂，并依次用3ml DCM和3ml THF洗涤，然后使其在室温下，在有2ml THF、0.083克(0.8mM)硼酸三甲酯和浓度为2M的2ml硼烷/二甲硫络合物的醚溶液存在的条件下，反应72小时。通过过滤分离出所述的树脂，并依次用3ml DCM和3ml THF进行洗涤，然后在有2ml THF和0.47克(8mM)丙胺存在的条件下，将其搅拌24小时。滤出所述的树脂，并依次用3ml DMF、3ml甲醇、3ml THF、3ml甲醇、3ml THF和4ml DCM洗涤。干燥后，所得的树脂可直接用于下一步骤。
制备例XLVIII
2-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基][(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
将0.2mM由制备例XLVII所得的树脂加入4ml DMF并制成悬浮液。向所得的悬浮液中依次加入以下反应物：由1ml DMF和0.081克(0.6mM)HOBT组成的溶液；0.076克(0.6mM)DIC；0.159克(1.2mM)的DIPEA；以及由1ml DMF和0.276克由制备例III所得的酸组成的溶液。将所得的反应混合物在50℃下搅拌12小时后，再在室温下搅拌10小时。通过过滤分离出所述的树脂，并依次用4ml DMF、4ml DCM和4ml DMF进行洗涤。然后对所得的树脂在同样的条件下，再次实施新的与酸结合的循环，最后依次用4ml DMF、4ml甲醇、4ml THF、4ml甲醇、4ml THF和4ml DCM进行洗涤，并使之干燥。
实施例46
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[(2-哌啶基甲基)(4-哌啶基甲基)氨基]乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
将0.2mM由制备例XLVIII所得的树脂加入4ml DCM而制成悬浮液，并向所述的悬浮液中加入0.4ml的三氟乙酸。将所得的反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将所述的树脂滤出，并依次用5ml DCM和5ml甲醇漂洗。将合并的滤液置于氮气流中浓缩，并将蒸发的浓缩物用HPLC(高效液相色谱)色谱初步纯化，所述的HPLC色谱采用装填有来自G.L.Sciences Inc.的INERTSIL PREP ODS固定相的250×20mm色谱柱，并用水/乙腈混合梯度溶液，在有0.05％三氟乙酸存在的条件下洗脱产物。由此得到117mg目标产物。
LC/MS(梯度C)：2.32分钟
按照制备例XLVI至实施例46的循环步骤，并通过改变制备例XLVI中所用的酸的性质，可得到如下实施例中给出的化合物：
实施例47
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[双(4-哌啶基甲基)氨基]乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度C)：2.17分钟
实施例48
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[(1-甲基-4-哌啶基)甲基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度C)：2.20分钟
实施例49
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[(1-乙基-4-哌啶基)甲基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度C)：2.30分钟
制备例IL
N-[(1-Res-4-哌啶基)甲基]-2-硝基-苯磺胺
将0.158克(0.2mM)由制备例XLV所得的树脂(接枝率为1.27mM/g)投入5ml 20％的哌啶的DMF溶液并制成悬浮液。将所得的反应混合物在室温下搅拌5小时，然后将其过滤。依次采用2ml DMF和2ml DCM在过滤器中洗涤所得的树脂，然后将其置于5ml DCM中形成悬浮液。向所述的悬浮液中依次加入0.077克(0.6mM)DIPEA和由2ml DCM和0.133克(0.6mM)2-硝基-苯磺酰氯组成的溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌30小时，然后将其过滤。再将所得的树脂依次用每次均为2ml的DMF、甲醇、THF、甲醇、THF和DCM洗涤，然后即可将其用于下一步骤。
制备例L
4-[2-[[(2-硝基苯)磺酰基][(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]乙基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
将0.2mM由制备例IL所得的树脂加入1ml THF而制成悬浮液，并向所述的悬浮液中加入如下物质：由2ml THF和0.52克(2mM)三苯基膦组成的溶液；由1ml THF和0.46克(2mM)4-(2-羟基乙基)-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯组成的溶液；以及0.20克(1mM)的DIAD。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟，再次加入0.20克(1mM)的DIAD。将所得的混合物在室温下搅拌20小时。滤出所述的树脂，并依次采用2ml DCM和2ml THF洗涤所得的树脂，然后在相同的条件下，对其实施新的烷基化循环反应步骤。然后分离出所得的树脂，依次用每次2ml的DMF、甲醇、THF、甲醇、THF和DCM洗涤。将由此得到的接枝树脂用于下一步骤。
制备例LI
4-[2-[[(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]乙基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
将0.2mM制备例L所得的树脂加入5ml DMF并制成悬浮液。向所述的悬浮液中依次加入0.22克(2mM)苯硫酚以及0.12克(1.2mM)三乙胺。将所得的反应混合物在室温下搅拌22小时，然后将所得的树脂通过过滤分离出来，并依次用每次2ml的DMF、甲醇、THF进行漂洗。对所得的树脂实施第二次上述的反应循环，并依次用每次均为2ml的DMF、甲醇、THF、甲醇、THF和DCM洗涤所得的树脂。将由此得到的树脂用于下一步骤。
制备例LII
4-[2-[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙酰基][(1-Res-4-哌啶基)甲基]氨基]乙基]-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XLVIII的方式实施，以制备例LI所得的树脂为原料，从而得到目标树脂。
实施例50
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[[2-(4-哌啶基)乙基](4-哌啶基甲基)氨基]乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
以类似于实施例46的方式实施，以制备例LII所得的化合物为原料，从而得到目标产物。
LC/MS(梯度B)：2.22分钟
按照类似于从制备例L至实施例50的系列步骤进行制备，并通过改变制备例L中引入的氨基醇的性质，从而得到以下的本发明的化合物：
实施例51
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[[2-(1-哌啶基)乙基](4-哌啶基甲基)氨基]乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：2.45分钟
实施例52
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[[2-(1-吡咯啉基)乙基](4-哌啶基甲基)氨基]乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：2.42分钟
实施例53
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[2-(六氢-1H-氮杂卓-1-基)乙基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：2.57分钟
实施例54
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[(1-甲基-3-哌啶基)甲基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：2.35分钟
实施例55
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[(1-甲基-2-哌啶基)甲基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：2.43分钟
实施例56
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[(3-氨丙基)(4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐LC/MS(梯度B)：2.20分钟
实施例572-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[3-(二甲氨基)丙基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.78分钟
实施例58
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]乙基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：2.78分钟
实施例59
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基](4-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度B)：1.93分钟
实施例60
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[(4-哌啶基甲基)(4-吡啶基甲基)氨基]乙基]乙酰胺双三氟乙酸盐LC/MS(梯度A)：2.75分钟
制备例LIII
N-Res-1，4-丁二胺
将7.32克(15mM)功能化树脂(类似于制备例XLV所用的树脂)加入60ml DCM并制成悬浮液。向所得的悬浮液中加入3.88克(30mM)DIPEA和2.65克(30mM)的1，4-丁二胺。将所得的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后滤出所述的树脂，并依次用每次15ml的DCM、甲醇、DCM和乙酸乙酯进行洗涤。将由此得到的树脂用于下一步骤。
制备例LIV
N-Res-N’-[(2-硝基苯)磺酰基]-1，4-丁二胺
将0.2mM由制备例LIII所得的树脂加入5ml DCM而制成悬浮液，并向所得的悬浮液中加入0.077克(0.6mM)DIPEA，然后加入由2ml DCM和0.133克(0.6mM)2-硝基苯磺酰氯组成的溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌30小时，然后过滤。将所得的树脂依次用每次2ml的DMF、甲醇、THF、甲醇、THF和DCM进行洗涤，然后将其用于下一步骤。
然后以制备例LIV所得的树脂为原料，进行类似于制备例L、LI、LII和实施例50所描述的步骤，并通过适当地改变第一个步骤中所用的醇的性质，从而得到以下的本发明的化合物：
实施例61
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.72分钟
实施例62
N-[2-[(4-氨丁基)[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.70分钟
实施例63
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐LC/MS(梯度A)：2.80分钟
实施例64
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.88分钟
实施例65
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(4-哌啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.72分钟
实施例66
N-[2-[(4-氨丁基)(3-哌啶基甲基)氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.72分钟
实施例67
N-[2-[(4-氨丁基)[(1-甲基-3-哌啶基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.75分钟
实施例68
N-[2-[(4-氨丁基)[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.82分钟
实施例69
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(六氢-1H-氮杂卓-1-基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.98分钟
实施例70
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.48分钟
实施例71
N-[2-[(4-氨丁基)[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐LC/MS(梯度C)：3.02分钟
实施例72
N-[2-[(4-氨丁基)[3-(4-吡啶基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.73分钟
实施例73
N-[2-[(4-氨丁基)[3-(3-吡啶基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.75分钟
实施例74
N-[2-[(4-氨丁基)[3-(2-吡啶基)丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.77分钟
实施例75
N-[2-[(4-氨丁基)[2-[[(乙氨基)羰基]氧代]乙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
LC/MS(梯度D)：5.93分钟
实施例76
N-[2-[(4-氨丁基)[3-[[(乙氨基)羰基]氧代]丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
LC/MS(梯度D)：5.97分钟
实施例77
N-[2-[(4-氨丁基)[4-[[(乙氨基)羰基]氧代]丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
LC/MS(梯度D)：6.12分钟
实施例78
N-[2-[(4-氨丁基)[3-[[(甲氧基)羰基]氨基]丙基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
LC/MS(梯度D)：5.82分钟
实施例79
N-[2-[(4-氨丁基)[4-[[(甲氧基)羰基]氨基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
LC/MS(梯度D)：5.82分钟
实施例80
N-[2-[(4-氨丁基)(3-氨丙基)氨基]-2-氧代乙基]-2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
LC/MS(梯度A)：2.65分钟
制备例LV
5-[3-[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]丙基]-1-(三苯甲基)-1-H-咪唑
以类似于制备例XIV的方式实施，以1-(4-氨丁基)吡咯烷和1-(三苯甲基)-1-H-咪唑-5-丙醛为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝35％)。
nD22＝1.596
制备例LVI
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[[4-(1-吡咯烷基)丁基][3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-5-基]丙基]氨基]乙基]乙酰胺
将1.84克(4mM)由制备例III所得的酸溶于20ml乙腈而制成溶液，并向所述的溶液中依次加入由20ml乙腈和1.97克(4mM)由制备例LV所得的胺组成的溶液、1.67克(4.4mM)BTUH(间-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐)、0.59克(4.4mM)HOBT和0.57克(4.4mM)二异丙基乙胺。将所得的反应混合物在室温下搅拌20小时，然后对其实施减压浓缩。将所得的残余物用二氯甲烷溶解，并依次用稀氢氧化钠溶液和水对所得的有机相进行洗涤，然后用硫酸钠干燥所述的有机相，再对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法进行纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇混合物(体积比为95/5)作为洗脱剂。由此得到3.6克无定形固体状的目标产物(产率＝87％)。
熔点＝72℃
实施例81
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代-乙基]乙酰胺
将3.6克(3.86mM)由制备例LV所得的产物溶于30ml二氯甲烷而制成溶液，并向所述的溶液中依次加入0.42克(3.86mM)苯甲醚和15ml三氟乙酸。将所得的反应混合物在室温下搅拌20小时，然后对其实施减压浓缩。向所得的残余物中加入100ml甲苯，并再次对其实施减压浓缩，以除去三氟乙酸。所得的残余物采用硅胶色谱法进行纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(体积比为90/10/1)作为洗脱剂。由此得到2.1克白色无定形固体状的目标产物(产率＝78％)。
熔点＝114℃
实施例82
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-苯乙基)氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例81所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝122℃
制备例LVII
2，4-二氯-N，3-二甲基苯磺酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以甲胺盐酸盐和过量的三乙胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝83％)。
熔点＝112℃
制备例LVIII
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝51％)。
熔点＝120℃
制备例LIX
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸
将4.65克(11mM)由制备例LVIII所得的酯溶于100ml THF而制成溶液，并向所述的溶液中加入由20ml水和0.96克(23mM)氢氧化锂组成的溶液。将所得的反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后对其实施减压浓缩。用水溶解所得的残余物，将所得溶液在5℃下用1N盐酸溶液酸化。用DCM萃取所得的溶液，将由此得到的有机相用水洗涤，然后将其干燥，再对其实施减压浓缩。由此得到3.79克白色固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝154℃
制备例LX
[(4-氰基苯基)甲基]甲基氨基甲酸苯甲酯
制备由7克(47.9mM)的[(4-氰基苯基)甲基]甲胺和60ml DCM组成的混合物，并向所述的混合物中加入5.8克(57.5mM)的三乙胺。将所得的混合物冷却至0℃，再向所述的混合物中滴加由20ml DCM和9.8克(57.5mM)氯甲酸苄酯组成的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌20小时，然后依次用0.1N的盐酸溶液和水进行洗涤，再将其用硫酸钠干燥后，对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法进行纯化，所述的色谱法采用甲苯/乙酸乙酯混合物(体积比为95/5)作为洗脱剂。由此得到11.4克油状的目标产物(产率＝87％)。
nD22＝1.564
制备例LXI
[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲基氨基甲酸苯甲酯
制备由11.3克(40mM)由制备例LX所得的化合物和40ml 1，2-乙二胺组成的混合物，并向所述的混合物中加入0.64克(20mM)硫华。将所得的反应混合物在100℃下搅拌2小时，然后将其冷却。向所述的混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取所需产物。将所得的有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，再对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(体积比为95/5/0.05)作为洗脱剂。由此得到11克白色固体状的目标产物(产率＝85％)。
熔点＝84℃
制备例LXII
4，5-二氢-2-[4-[[甲基[(苯甲氧基)羰基]氨基]甲基]苯基]-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
将3.22克(10mM)由制备例LXI所得的化合物溶于45ml DCM而制成溶液，并向所述溶液中加入1.34克(11mM)N，N-二甲基氨基吡啶，再滴加由45ml DCM和2.4克(11mM)二碳酸二叔丁酯组成的溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌2小时，然后依次用0.5N盐酸溶液和水进行洗涤。将所得的有机相用硫酸钠进行干燥，然后对其实施减压浓缩。将所得的残余物置于异丙醚中结晶，然后将其滤出后干燥。由此得到4克细密白色晶体状的目标产物(产率＝94％)。
熔点＝124℃
制备例LXIII
4，5-二氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
将4.23克(10mM)由制备例LXII所得的化合物溶于80ml甲醇而制成溶液，并向所述溶液中加入0.4克碳载钯(10％钯)。将所得的混合物在室温、常压下和氢气氛中搅拌2小时。滤除催化剂，并对所得滤液实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法纯化，所述的色谱法采用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(体积比为90/10/0.1)作为洗脱剂。由此得到2.5克灰白色固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝65℃
制备例LXIV
2-[4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例LIX和LXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝61℃
实施例83
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例I的方式实施，以制备例LXIV所得的化合物为原料，再采用硅胶色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨水；体积比为95/5/0.1)纯化之后，得到白色固体状的目标产物(产率＝98％)。
熔点＝72℃
实施例84
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例83所得的化合物为原料，从而得到白色粉末状的目标产物(产率＝88％)。
熔点＝162℃
制备例LXV
2，4-二氯-3-甲基-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以叔丁胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝84％)。
熔点＝150℃
制备例LXVI
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][1，1-二甲基乙基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
将3克(10mM)由制备例LXV所得的化合物溶于80ml无水DMF而制成溶液，并向所述溶液中加入0.264克(11mM)氢化钠。将所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后滴加含有2.98克(11mM)N-(2-碘代乙酰基)甘氨酸乙酯的溶液。将所得的反应混合物在室温下搅拌15小时，然后将其倾倒在水上，并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤所得的有机相，再将其干燥后，对其实施减压浓缩。所得的残余物采用硅胶色谱法进行纯化，所述的色谱法采用甲基环己烷/乙酸乙酯混合物(体积比为6/4)作为洗脱剂。由此得到1.87克白色固体状的目标产物(产率＝42％)。
熔点＝180℃
制备例LXVII
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][1，1-二甲基乙基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例LXVI所得的化合物为原料，从而得到白色粉末状的目标产物(产率＝80％)。
熔点＝178℃
制备例LXVIII
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][1，1-二甲基乙基]氨基]-N-[2-氧代-2-[[4-(1-吡咯烷基)丁基][3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-5-基]丙基]氨基]乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LXVII所得的酸为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝95％)。
熔点＝85℃
实施例85
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例81的方式实施，以制备例LXVIII所得的化合物为原料，从而得到白色无定形固体状的目标产物(产率＝67％)。
熔点＝88℃
实施例86
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例85所得的化合物为原料，从而得到灰白色粉末状的目标产物(产率＝75％)。
熔点＝55℃
制备例LXIX
2，4-二氯-N-(2-甲氧基甲基)-3-甲基苯磺酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以2-甲氧基乙胺为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.00(s，1H，NH)；7.83(d，1H)；7.63(d，1H)；3.27(t，2H)；3.07(s，3H)；3.02(t，2H)；2.49(s，3H)。
制备例LXX
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LXIX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝87％)。
熔点＝108℃
制备例LXXI
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例LXX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝86％)。
熔点＝140℃
制备例LXXII
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]-N-[2-氧代-2-[[4-(1-吡咯烷基)丁基][3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-5-基]丙基]氨基]乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LXXI所得的酸为原料，从而得到细密黄色固体状的目标产物(产率＝66％)。
熔点＝50℃
实施例87
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例81的方式实施，以制备例LXXII所得的酸为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝70％)。
熔点＝50℃
实施例88
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例87所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝97％)。
熔点＝92℃
制备例LXXIII
2，4-二氯-3-甲基-N-[2-(3-吡啶基)乙基]苯磺酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以2-(3-吡啶基)乙胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝80％)。
熔点＝106℃
制备例LXXIV
N-2-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙酰基]甘氨酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LXXIII所得的化合物为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝36％)。
熔点＝130℃
制备例LXXV
N-2-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙酰基]甘氨酸盐酸盐
将0.53克(1.02mM)由制备例LXXIV所得的酯溶于10ml二氯甲烷而制成溶液，并向所述溶液中加入氯化氢的二氧六环饱和溶液10ml。将所得的反应混合物在室温下搅拌10天，然后滤出所形成的沉淀，并用二氯甲烷漂洗过所述的沉淀后，再将其干燥。由此得到0.43克白色固体状的目标产物(产率＝84％)
熔点＝154℃
制备例LXXVI
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-N-[2-氧代-2-[[4-(1-吡咯烷基)丁基][3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-5-基]丙基]氨基]乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LXXV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝63％)。
熔点＝82℃
实施例89
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例81的方式实施，以制备例LXXVI所得的化合物为原料，从而得到米黄色糊状的目标产物(产率＝99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.28(m，2H)；8.21(m，1H)；7.84(d，1H)；7.56(d，2H)；7.07(t，1H)；6.81(d，1H)；4.21(d，2H)；3.98(dd，2H)；3.49(t，2H)；3.27(d，4H)；3.15(s，4H)；3.03(2H)；2.74(t，2H)；2.49(m，2H)；2.34(s，3H)；1.88(m，6H)；1.53(m，4H)。
实施例90
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三(三氟乙酸)盐
将0.14克(0.202mM)由实施例89所得的化合物溶于2ml甲醇而制成溶液，并向所述溶液中加入50微升三氟乙酸。将所得的反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后对其实施减压浓缩。将所得的残余物用20ml水溶解，并将由此得到的溶液冷冻干燥。由此得到0.17克白色固体状的目标产物(产率＝81％)。
熔点＝60℃
制备例LXXVII
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]乙酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以2-氨基乙酰胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝60％)。
熔点＝180℃
制备例LXXVIII
N-[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LXXVII所得的化合物为原料，从而得到白色粉末状的目标产物(产率＝76％)。
熔点＝190℃
制备例LXXIX
N-[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例LXXVIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝43％)。
熔点＝94℃
制备例LXXX
2-[4-[[[2-[[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例LXXIX和LXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝53％)。
熔点＝118℃
实施例91
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例LXXX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝83％)。
熔点＝130℃
制备例LXXXI
N-甲基-2，3，4-三氯苯磺酰胺
以类似于制备例LVII的方式实施，以2，3，4-三氯苯磺酰氯为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝53％)。
熔点＝134℃
制备例LXXXII
N-[2-[甲基-[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LXXXI所得的化合物和N-(碘代乙酰基)甘氨酸乙酯为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝80％)。
熔点＝140℃
制备例LXXXIII
N-[2-[甲基-[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例LXXXII所得的化合物为原料，从而得到白色粉末状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝132℃
制备例LXXXIV
2-[甲基[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-氧代-2-[[4-(1-吡咯烷基)丁基][3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-5-基]丙基]氨基]乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LXXXIII所得的化合物为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝68％)。
熔点＝120℃
实施例92
N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]-2-[甲基[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰胺双三氟乙酸盐
以类似于实施例81的方式实施，但在纯化粗产物的过程中采用二氯甲烷/甲醇混合物(体积比为90/10)作为洗脱剂，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝71％)。
熔点＝76℃
制备例LXXXV
N-(2-丙烯基)-2，4-二氯-3-甲基苯磺酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以丙烯胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝77％)。
熔点＝91℃
制备例LXXXVI
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LXXXV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝87％)。
熔点＝81℃
制备例LXXXVII
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例LXXXVI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝138℃
制备例LXXXVIII
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]-N-[2-氧代-2-[[4-(1-吡咯烷基)丁基][3-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-5-基]丙基]氨基]乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LXXXVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝40％)。
熔点＝60℃
实施例93
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例81的方式实施，以制备例LXXXVIII所得的化合物为原料，从而得到无定形固体状的目标产物(产率＝75％)。
熔点＝50℃
实施例94
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]-N-[2-[[3-(1H-咪唑-5-基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例93所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝80％)。
熔点＝90℃
制备例LXXXIX
N-甲基-2，6-二氯苯磺酰胺
以类似于制备例LVII的方式实施，以2，6-苯磺酰氯为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝115℃
制备例XC
N-[2-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例LXXXIX为原料，从而得到无需进一步纯化即可用于下一步骤的目标产物。
制备例XCI
N-[2-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例XC所得的酯为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝76％)。
熔点＝157℃
制备例XCII
2-[4-[[[2-[[2-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H--咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例LXIV的方式实施，以制备例XCI所得的酯为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝57％)。
熔点＝88℃
实施例95
2-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XCII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝81％)。
熔点＝96℃
制备例XCIII
γ-氧代-N-[3-(4-吡啶基)丙基]-1-吡咯烷基丁酰胺
以类似于制备例VI的方式实施，以γ-氧代-1-吡咯烷基丁酸和4-吡啶基丙胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝56％)。
熔点＝110℃
制备例XCIV
N-[4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-吡啶基丙胺
将640mg(2mM)由制备例XCIII所得的化合物溶于30ml无水四氢呋喃而制成溶液，并向所得的溶液中加入505mg(13mM)氢化铝锂。将所得的混合物在回流的条件下搅拌20小时。然后依次加入20ml四氢呋喃和1克水合硫酸钠。将所得的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将其过滤。对所得的滤液实施减压浓缩，并将其所得的油状残余物通过色谱法在C18接枝的硅胶上进行纯化，所述的色谱法以水/乙腈/三氟乙酸混合物(体积比为90/10/5)为洗脱剂。由此得到320mg黄色糊状的目标产物(产率：20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.94(s，1H)；8.80(d，2H)；8.73(s，2H)；7.79(d，2H)；3.52(m，2H)；3.11(m，2H)；2.90(m，8H)；1.92(m，6H)；1.64(m，4H)。
实施例96
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-氧代-2-[[3-(4-吡啶基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LIX所得的酸和制备例XCIV所得的胺为原料，从而得到无色糊状的目标产物(产率＝35％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ：8.45(m，2H)；8.02(t，1H)；7.88(d，1H)；7.63(d，1H)；7.25(m，2H)；3.99(s，2H)；3.94(t，2H)；3.25(m，4H)；2.88(s，3H)；2.56(m，2H)；2.50(s，3H)；2.40(m，6H)；1.85(m，2H)；1.65(s，4H)；1.41(m，4H)。
实施例97
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-氧代-2-[[3-(4-吡啶基)丙基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]乙基]乙酰胺二盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例96所得的酸为原料，从而得到黄色糊状的目标产物(产率＝68％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：10.95(m，2H)；8.81(t，1H)；8.12(t，1H)；7.98(dd，2H)；7.89(d，1H)；7.65(d，1H)；4.00(s，4H)；3.96(t，2H)；3.49(m，2H)；3.33(m，4H)；3.07(m，2H)；2.91(m，2H)；2.87(s，3H)；2.49(s，3H)；1.92(m，6H)；1.62(m，4H)。
制备例XCV
4-[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]甲基]苯酚
以类似于制备例XIV的方式实施，以1-(4-氨丁基)吡咯烷和4-(三甲基甲硅氧基)苯甲醛为原料，从而得到橙色油状的目标产物(产率＝99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：7.03(d，2H)；6.62(d，2H)；3.51(s，2H)；2.2-2.6(m，8H)；1.55-1.8(m，4H)；1.3-1.5(m，4H)。
实施例98
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[(4-羟苯基)甲基][4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例96的方式实施，以制备例XCV所得的胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝33％)。
熔点＝104℃
制备例XCVI
N-[2-[[(2-氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例LXXXIX的方式实施，以N-甲基-2-氯苯磺酰胺为原料，从而得到无需进一步纯化即可用于下一合成步骤的目标产物。
制备例XCVII
N-[2-[[(2-氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例XCVI所得的化合物为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝74％)。
熔点＝132℃
制备例XCVIII
2-[4-[[[2-[[2-[[(2-氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例XCVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝45％)。
熔点＝82℃
实施例99
2-[[(2-氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例XCVIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝80％)。
熔点＝100℃
制备例IC
2-[4-[[[2-[[2-[[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例LXXXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝67％)。
熔点＝94℃
实施例100
2-[[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例IC所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝60％)。
熔点＝95℃
制备例C
2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基]氨基]-N-甲基-乙酰胺
以类似于制备例I的方式实施，以2-氨基-N-甲基-乙酰胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝76％)。
熔点＝148℃
制备例CI
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(甲氨基)-2-氧代乙基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例C所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝63％)。
熔点＝140℃
制备例CII
N-[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺酰基][2-(甲氨基)-2-氧代乙基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例CI所得的化合物为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝81％)。
熔点＝205℃
制备例CIII
2-[4-[8-[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基]-2-甲基-3，6，10-三氧代-2，5，8，11-四氮杂十二烷-1-基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例CII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝53％)。
熔点＝105℃
实施例101
2-[[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基][2-[[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-N-甲基-乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝106℃
制备例CIV
2-[4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基]-2-丙烯基氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例LXXXVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝35％)。
熔点＝70℃
实施例102
2-[[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例1的方式实施，并向反应物中加入氨水，以制备例CIV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝84％)。
熔点＝90℃
实施例103
2-[[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基]2-丙烯基氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例102所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝54％)。
熔点＝125℃
制备例CV
2-[4-[8-[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基]-2-甲基-3，6-二氧代-11-氧杂-2，5，8-三氮杂十二烷-1-基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例LXXI所得的酸为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝76％)。
熔点＝80℃
实施例104
2-[[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于实施例102的方式实施，以制备例CV所得的化合物为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝76℃
实施例105
2-[[(2，4-二氯-3-甲苯基)磺酰基](2-甲氧基乙基)氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺盐酸盐
以类似于实施例6的方式实施，以实施例104所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝85％)。
熔点＝130℃
制备例CVI
N-甲基-2，3-二氯苯磺酰胺
以类似于制备例LVII的方式实施，以2，3-二氯苯磺酰氯为原料，从而得到无需进一步纯化即可用于下一合成步骤的目标产物。
制备例CVII
N-2-[[(2，3-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例LXXXII的方式实施，以制备例CVI为原料，从而得到无需进一步纯化即可用于下一合成步骤的目标产物。
制备例CVIII
N-2-[[(2，3-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LIX的方式实施，以制备例CVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝55％)。
熔点＝147℃
制备例CIX
2-[4-[[[2-[[2-[[(2，3-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例CVIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝59％)。
熔点＝88℃
制备例106
2-[[(2，3-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CIX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝80％)。
熔点＝100℃
制备例CX
N-[2-[[(2，4-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]甘氨酸
按照类似于制备例LXXXIX至XCI所给出的方式实施，以2，4-二氯苯磺酰氯为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝30％)。
熔点＝179℃
制备例CXI
2-[4-[[[2-[[2-[[(2，4-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例LXIV的方式实施，以制备例CX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝68％)。
熔点＝72℃
实施例107
2-[[(2，4-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝90℃
实施例108
2-[[(2，4-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[甲基[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺
以类似于制备例LVI的方式实施，以制备例LIX所得的酸和N-甲基-1-吡咯烷基丁酰胺为原料，从而得到黄色油状的目标产物(产率＝91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)6：8.01(m，1H)；7.89(d，1H)；7.64(d，1H)；3.99(s，2H)；3.94(m，2H)；3.26(m，6H)，2.91(s)和2.80(s)(共3H)；2.88(s，3H)；2.50(s，3H)；2.38(m，2H)；1.65(s，4H)；1.44(m，4H)。
实施例109
2-[[(2，4-二氯苯基)磺酰基]甲氨基]-N-[2-[甲基[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺延胡索酸盐
将127mg(0.25mM)由实施例108所得的化合物溶于6ml甲醇制成溶液，并向所述的溶液中加入29mg(0.25mM)延胡索酸。将所得的反应混合物搅拌15分钟，然后将其减压浓缩。将所得的残余物溶于10ml水，再将其冷冻干燥。由此得到145mg的无定形固体状的目标产物(产率＝93％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ：8.04(m，1H)；8.01(d，1H)；7.64(d，1H)；5.51(s，2H)；4.00(s，2H)；3.95(t，2H)；3.28(m，2H)；2.87(m，12H)；2.49(s，3H)；1.81(s，4H)；1.49(m，4H)。
制备例CXII
N-[2-[甲基(1-萘基磺酰基)氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例CX的方式实施，以1-萘基磺酰氯为原料，从而得到黄色固体状的目标产物(产率＝40％)。
熔点＝120℃
制备例CXIII
4，5-二氢-2-[4-[[甲基[2-[[2-[甲基(1-萘基磺酰基)氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯基]-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCI I的方式实施，以制备例CXII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝53％)。
熔点＝90℃
实施例110
N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[甲基(1-萘基磺酰基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝88％)。
熔点＝115℃
制备例CXIV
N-[2-[甲基(2-萘基磺酰基)氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例CX的方式实施，以2-萘基磺酰氯为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝54％)。
熔点＝185℃
制备例CXV
4，5-二氢-2-[4-[[甲基[2-[[2-[甲基(2-萘基磺酰基)氨基]乙酰基]氨基]甲基]苯基]-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例CXIV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝62％)。
熔点＝89℃
实施例111
N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]-2-[甲基(2-萘基磺酰基)氨基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝85％)。
熔点＝101℃
制备例CXVI
N-环丙基-2，6-二氯苯磺酰胺
以类似于制备例LXXXIX的方式实施，以环丙胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝76℃
制备例CXVII
N-[2-[环丙基[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例XC的方式实施，以制备例CXVI所得的化合物为原料，从而得到黄色固体状的目标产物(产率＝76％)。
熔点＝125℃
制备例CXVIII
N-[2-[环丙基[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例XCI的方式实施，以制备例CXVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝62％)。
熔点＝164℃
制备例CXIX
2-[4-[[[2-[[2-[[环丙基[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例CXVIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝55％)。
熔点＝66℃
实施例112
2-[环丙基[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXIX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝71％)。
熔点＝118℃
制备例CXX
N-环丙基-2，3-二氯苯磺酰胺
以类似于制备例CVI的方式实施，以环丙胺为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝50％)。
熔点＝140℃
制备例CXXI
N-[2-[环丙基[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例XC的方式实施，以制备例CXX所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝89％)。
熔点＝155℃
制备例CXXII
N-[2-[环丙基[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例XCI的方式实施，以制备例CXXI所得的化合物为原料，从而得到泛白的淡褐色固体状的目标产物(产率＝72％)。
熔点＝174℃
制备例CXXIII
2-[4-[[[2-[[2-[[环丙基[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例XCII的方式实施，以制备例CXXII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝67％)。
熔点＝98℃
实施例113
2-[环丙基[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝84％)。
熔点＝88℃
制备例CXXIV
2-氯-N-环丙基-苯磺酰胺
以类似于制备例CXVI的方式实施，以2-氯苯磺酰氯为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝82％)。
熔点＝117℃
制备例CXXV
N-[2-[[(2-氯苯基)磺酰基]环丙氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例CXXIV的方式实施，以制备例CXXIV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝93％)。
熔点＝98℃
制备例CXXVI
N-[2-[[(2-氯苯基)磺酰基]环丙氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例XCI的方式实施，以制备例CXXV所得的化合物为原料，从而得到黄色固体状的目标产物(产率＝72％)。
熔点＝125℃
制备例CXXVII
2-[4-[[[2-[[2-[[(2-氯苯基)磺酰基]环丙氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例CXII的方式实施，以制备例CXXVI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝75％)。
熔点＝70℃
实施例114
2-[[(2-氯苯基)磺酰基]环丙氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXXVII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝76％)。
熔点＝106℃
制备例CXXVIII
2-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰胺
以类似于制备例CXVI的方式实施，以2-氨基乙酰胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝54％)。
熔点＝164℃
制备例CXXIX
N-[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例CXXVIII所得的化合物为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝31％)。
熔点＝178℃
制备例CXXX
N-[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LXXV的方式实施，以制备例CXXIX所得的化合物为原料，从而得到米黄色糊状的目标产物(产率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ：8.61(t，1H)；7.68(s，1H)；7.61(m，2H)；7.52(dd，1H)；7.10(s，1H)；4.21(s，2H)；4.08(s，2H)；3.74(d，2H)。
制备例CXXXI
2-[4-[[[2-[[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例CXXX和LXIII所得的化合物为原料，从而得到无色糊状的目标产物(产率＝15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.47(m，5H)；7.32(m，2H)；7.21(m，2H)；5.75(s，1H)；4.61(s，2H)；4.26(s，2H)；4.1(m，4H)；3.96(m，4H)；2.87(s，3H)；1.27(s，9H)。
实施例115
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXXXI所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝90％)。
熔点＝124℃
制备例CXXXII
2-[[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰胺
以类似于制备例CVI的方式实施，以2-氨基乙酰胺为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝54％)。
熔点＝152℃
制备例CXXXIII
N-[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸乙酯
以类似于制备例II的方式实施，以制备例CXXXII所得的化合物为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝46％)。
熔点＝208℃
制备例CXXXIV
N-[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]甘氨酸
以类似于制备例LXXV的方式实施，以制备例CXXXIII所得的化合物为原料，从而得到米黄色固体状的目标产物(产率＝99％)。
熔点＝110℃
制备例CXXXV
2-[4-[[[2-[[2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙酰基]甲氨基]甲基]苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸-1，1-二甲基乙酯
以类似于制备例VI的方式实施，以制备例CXXXIV和LXIII所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝64％)。
熔点＝118℃
实施例116
2-[(2-氨基-2-氧代乙基)[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基]-N-[2-[[[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]甲氨基]-2-氧代乙基]乙酰胺三氟乙酸盐
以类似于实施例1的方式实施，以制备例CXXXV所得的化合物为原料，从而得到白色固体状的目标产物(产率＝71％)。
熔点＝122℃
上述本发明的化合物的化学结构列于以下各附表，其中表1中的R代表苯乙基，表2中的R代表氢原子或甲基，表3中的X取代基代表不同于甲基的取代基。
表1
表2
表3
注：表3中列举的所有化合物均以三氟乙酸的盐的形式存在。
生物活性
通过小鼠的甲醛诱导的疼痛实验[Shibata，M.，Ohkubo，T.，Takahashi，H.和R.Inoki，改良的福尔马林测试：典型的两阶段疼痛反应(Modified formalin test：characteristic biphasic pain response)，Pain，38.347-352]来评估本发明的化合物的止痛性能。简而言之，先采用甲醛(含0.92％甲醛的生理血清)对小鼠的前爪部位施药，然后记下从注射后的0至5分钟(第一阶段)和第15至30分钟(第二阶段)的反应疼痛强度的舔爪次数。下表中给出了第二阶段中由甲醛诱导的舔爪次数受抑制的百分率： 实施例 剂量(mg/kg) 给药途径 第二舔爪阶段的 抑制百分比 14 82 84 25 23 24 35 10 10 30 30 30 10 10 i.p. i.p. i.p. s.c. s.c. s.c. s.c. 93 63 57 87 98 76 92
i.p.：腹膜内的
s.c.：皮下的
这些结果显示，在施用本发明的化合物之后，疼痛显著减轻。
为了对前述实验的结果作一补充，再用本发明的化合物做一个实验，此实验旨在说明它们的作用模式并利用了缓激肽B1受体。
本实验利用了人体脐静脉，并按照以下方式进行：
回收得到刚分娩后的长为15-25cm的人体脐带，并将其立即放入装有Krebs溶液的一个烧瓶，所述的Krebs溶液的组分为(以mM为单位)：NaCl 119，KCl 4.7，KH2PO4 1.18，MgSO4 1.17，NaHCO3 25，CaCl2 2.5，葡萄糖5.5和EDTA 0.026，然后以4℃的温度保存所述的脐带。
为了展开所述的脐带，将其在Krebs溶液中切开。清除其静脉的任何粘附的组织，并将所述的静脉切成3-4mm宽的小环。通过向血管内腔中引入抹有少量摩擦剂的1号细导管，小心地除去内皮。
为了诱导缓激肽B1受体的表达，将所述的静脉段置于37℃的温度下，在25ml的容器和EMEM培养介质中培育16小时，所述的EMEM培养介质已用95％O2和5％CO2的混合物氧化，并向所述的介质中加入抗生素：青霉素10000IU/ml和链霉素10000IU/ml。
第二天，将所述的静脉环装在一个连接有等容传感器的不锈钢支座上，并将其置于一个8ml的恒温37℃的隔离器官容器中，所述的容器中装有已由95％O2和5％CO2的混合物氧化的Krebs溶液。
将所述的装置放置一小时，在此期间用Krebs溶液(整个操作过程中保持于37℃，并由95％O2和5％CO2混合物氧化)漂洗所述的静脉环5至6次，在此放置期之后再逐渐对所述的静脉施加1克的张力。当张力稳定时，即约45分钟后，采用与高钾溶液(KPSS：37℃)相比，其含有125mMKCl而不含NaCl且其余组分相同的溶液取代所述的Krebs溶液。
在一系列的漂洗、放置期和张力的再调整之后，可通过采用KPSS溶液的新的去极化作用确定每一静脉段的最大收缩量。
将所述的装置再放置一段时间，在此期间需经常对其1克的张力进行再调整，此放置期之后再向所述的隔离器官浴器中加入以下化合物：新安替根(1μM)、阿托品(1μM)、〕消炎痛(indometacine)(3μM)、LNA(30μM)、卡托普利(10μM)、DL-苯硫脲(thiorphan)(1μM)和硝苯地平(0.1μM)。
20分钟以后，将需测试的分子或分子的溶剂加入该隔离器官浴器中。待测试的分子的浓度为10μM；如果一种分子显示出足够的活度，则可在较低的浓度下对其进行研究(例如0.1至0.01μM)。
在培育15分钟后，静脉环因容器中浓度逐渐增大的des-Arg10-胰激肽(0.1nM至30,000nM)的加入而收缩。
通过最小平方法计算EC50值(产生由KPSS得到的最大反应的50％所需的激动剂的有效浓度)。
从下述方程中得到pKB＝[-logKB]：
KB＝[A]/(浓度比-1)
其中，[A]为拮抗物的浓度，而浓度比表示的是有拮抗剂存在的条件下的EC50值与无拮抗剂下的EC50值之比。
依照所述的实验，本说明书中列举的本发明的化合物所具有的PKB均介于7和9之间。
本发明的化合物可用于多种疼痛的治疗，例如炎性痛觉过敏、异常性疼痛、各类神经性疼痛，例如与糖尿病有关的、与神经病变(坐骨神经收缩、腰神经疼痛)有关的、与任何形式的外伤有关的、与外科手术(拔牙、扁桃体摘除)有关的、与间质性膀胱炎有关的、与结肠炎症结合的或与癌症结合的神经性疼痛。
此外，根据以前描述的方法(A.L.F.Sampaio，G.A.Rae，和M.G.M.O.Henriques，内生内皮缩血管肽参与小鼠胸膜炎中嗜曙红细胞和中性白细胞的延时补充(Participation of endogenous endothelins indelayded eosinophil and neutrophil recruitment in mouse pleurisy)，Inflamm.Res.，49.170-176，2000)，已证实本发明的一些化合物能显著地减少由胸膜内注射角叉菜而诱导的小鼠的中性白细胞的迁移。
因此，本发明的化合物还可用于治疗与补充中性白细胞有关的任何病状，例如急性呼吸窘迫综合症、牛皮癣、慢性肺阻塞、结肠炎症、类风湿性多关节炎。
正如生物实验所证明的，本发明的化合物的活性表明其具有止痛性能，并使其具有治疗学上的用途。
本发明推荐使用由结构式I限定的化合物及其与无毒性酸加成的盐作为药剂的有效成分，所述的药剂可用于缓解哺乳动物尤其是人的疼痛，或者用于治疗以中性白细胞的大量迁移为基本特征的某些病症。
通过服用治疗有效量的由结构式I代表的化合物中的至少一种化合物可治疗多种病症，其可治疗的病症非限制性地列举如下：炎性痛觉过敏、神经性疼痛、与外伤或癌症有关的疼痛、结肠炎症、类风湿性多关节炎、牛皮癣、慢性肺阻塞或急性呼吸窘迫综合症。
活性成分剂量取决于给药的方式和病症的类型，该剂量一般在0.05至10mg/kg之间。为了达到特定的治疗效果，将结构式I所代表的化合物及其盐类与其他活性成分合用是可能的，而且可配合采用通常使用的赋形剂。为了使其快速发挥作用，尤其是当其用于治疗疼痛时，药剂的施用方式优选采用注射法，例如通过肌肉内注射或皮下注射。