一种1H-1,2,4-三氮唑的合成工艺技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种1H-1,2,4-三氮唑的合成工艺。
背景技术
1,2,4-三氮唑纯品为白色晶体，工业品为粉红色或褐色固体，熔点为119℃-121℃，分解温度在220℃以上，易溶于水，微溶于乙酸乙酯、丙酮，不溶于氯仿、苯。
自从1885年J.A.Bladin首次合成1,2,4-三氮唑以来，含1,2,4-三氮唑的杂环化合物发展异常迅速。全世界的化学研究者合成了大量含1,2,4-三氮唑的化合物，并发现此类物质含有各种各样的生理活性，因此在经历的百年的发展之后，1,2,4-三氮唑依然受到全世界药物合成、有机合成、含唑材料等方面的专家的重视。
20世纪60年代，荷兰的N.V-Pnlipn Dnphan公司合成了第一个1,2,4-三氮唑类杀菌剂威菌灵，这是人类最早使用的三氮唑类农药。1973年拜耳公司推出了第一个具有手性碳的商品化杀菌剂三唑酮。20世纪八十年代上市的产品有：1980年上市的粉唑醇、苯醚甲环唑；1984年生产的四氟醚唑；1986年上市的已唑醇、环丙唑醇；1988年上市的烯唑醇等。20世纪90年代，1991年上市的腈菌唑：1992年上市的糠菌唑、灭菌唑；1993年的氟硅唑和戊唑醇；1994年上市的种菌唑、氟硅唑、亚胺唑等。二十一世纪，2002年上市的氟硅唑等。随着科技的发展，研究人员深入研究发现，有些三氮唑类化合物不仅具有杀菌活性，还有杀虫、杀螨、除草、植物生长调节作用。
过去十几年里，三氮唑类的各种医药产品也被研发出来，用于医药的各个领域，例如抗真菌菌药物领域、抗肿瘤药物领域、抗病毒药物领域、抗精神作用药物领域，除此之外在抗高血压、避孕、抗过敏、催眠、抗支气管扩张等方面也不断有三唑类医药产品被研发出来。其中最典型的几种产品是治疗偏头痛的苯甲酸利扎曲坦；用于治疗晚期乳腺癌的来曲唑；治疗真菌病的伏立康唑；核苷酸类抗病毒药病毒唑等。
目前，文献报道的合成1,2,4-三氮唑合成的主要工艺路线有以下几种：
(1)3-氨基-1,2,4-三氮唑重氮脱氨法。工艺合成路线如下所示，相关文献包括：Hydrogen cyanide chemistry.6.Cyanogen condensation with cyanide,Wiley,D.W.et al.,Journal of Organic Chemistry,1976；The 1-(or 4-)[2-dialkylaminoethyl]-1,2,4-triazoles.Preparation and pharmacodynamics results,Henichart,Jean P.et al.,Chimica Therapeutica,1973.1,2,4-Triazole,Ainsworth,C.Organic Syntheses,1960.这一方法先利用水合肼与单氰胺反应获得的氨基胍，再 与甲酸反应得到3-氨基-1，2，4-三氮唑，然后通过重氮化脱氨得到1H-1,2,4-三氮唑。这一方法整体反应条件温和，收率高。但反应步骤繁琐，总体成本相对较高。
(2)1,3,5-三嗪和肼盐混合在无水乙醇中回流得到1,2,4-三氮唑，合成工艺路线如下所示，(相关文献包括Triazines.XVI.A new synthesis for 1,2,4-triazoles.Grundmann,Christoph and Ratz,Rudi.Journal of Organic Chemistry,1956.)这一方法由于原料成本较高，不适合大规模工业生产。
(3)水合肼甲酰胺法。工艺合成路线如下所示，(相关文献包括：1,2,4-Triazole,Beer,Hans.欧洲专利,44438,1982；Direct preparation for 1,2,4-triazole from hydrazine and formamide.Petree,Harris E.et al.美国专利U.S4267347,1981)该方法在170-180℃的甲酰胺中滴加水合肼，边滴加边加热脱水得到1,2,4-三氮唑。这是国内1，2，4-三氮唑生产主要采取的工艺，但由于甲酰胺在反应过程中难以反应完全，回收和分离困难。
(4)甲酸、水合肼、氨气法。工艺合成路线如下所示，相关文献包括：Process for preparation of 1,2,4-triazole with minimum formation of 4-amino-1,2,4-triazole.Bhanuchandra,Shah Dipakkumar.,印度专利，2009MU01331,，2010；1氢-1,2,4-三氮唑的制备，郭庆铭等，中国专利，CN 86100562A；颗粒状1,2,4-三氮唑钠盐的制备，高建勋等人，中国专利，CN 102212038A，该方法是将甲酸在130℃下通入氨气，升温到155℃后加入水合肼，最终也可以获得1,2,4-三氮唑。这一工艺原料简单，但甲酸对设备腐蚀性较大，后期在155摄氏度条件下脱水能耗高。
HCOOH+NH3→HCOONH4
(5)双酰肼、氨气法。工艺合成路线如下所示，相关文献包括：Nuclear substitutedβ-Aminoethyl-1,2,4trazoles,Ainsworth,et al.J.Am.Chem.Soc.1955，该方法利用双酰肼和液氨在水热釜中200摄氏度高压反应24小时，获得三氮唑。收率通常为70％-80％。这一工艺避免了甲酸对设备的腐蚀以及脱水过程中的高能耗缺点，但反应温度高且压力大，对设备要求较高。难以大规模工业生产。
(6)甲乙酮连氮甲酰胺法。工艺合成路线如下所示，相关文献包括：Method of producing1,2,4-triazole by the cyclocondensation reaction of formamide with ketazines in the presence of water with distillative removal of the ketone byproduct.Nagata,Nobuhiro et al.美国专利，U.S.6002015,1999；Triazole catalysts and methods of making and using the same.Elgammal,Ramez A.and Foister,Shane.PCT专利,2011035064,2011，该方法将甲乙酮连氮和水一起滴加入170摄氏度左右的甲酰胺中，副产品甲乙酮回收，可以获得高产率的三氮唑。甲乙酮连氮是水合肼生产的中间产品，回收的甲乙酮是合成甲乙酮连氮的中间原料，所以整体工艺能耗较低，但该方法工艺复杂，设备要求较高。
从三氮唑合成的机理上讲，是甲酰胺先与水合肼反应生成甲酰肼和氨，甲酰肼再与甲酰胺发生亲核加成及分子间脱水合环得到三氮唑。其反应温度和脱水的速度在整个反应过程的关键条件，因此现有工艺整体上相对能耗较高，也正因如此，1H-1,2,4-三氮唑合成的工艺仍需进一步的优化和改进。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种投料简便，副反应少，生产成本低，能够实现工业化生产的1H-1,2,4-三氮唑的合成新工艺。
为了实现上述目的，发明人通过大量试验研究和不懈探索，最终获得了如下技术方案：
一种1H-1,2,4-三氮唑的合成工艺，合成步骤如下：
(1)向高压反应釜中依次加入甲酸酯、水合肼和铵盐，在密封搅拌状态下，将反应釜加压并缓慢升温至反应温度，反应结束后，缓慢降低反应温度并利用余热蒸出副产物甲醇，得到白色乳状物。
(2)将所述白色乳状物转移至反应釜中，加入乙醇，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可得到1H-1,2,4-三氮唑。
优选的，所述步骤(1)中水合肼的浓度为85％；
优选的，所述步骤(1)中的铵盐为氯化铵、硫酸氨或碳酸氢铵；
进一步优选的，所述步骤(1)中的铵盐为氯化铵。
优选的，所述步骤(1)中的甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丁酯；
进一步优选的，所述步骤(1)中的甲酸酯为甲酸甲酯；
优选的，所述步骤(1)中甲酸酯、水合肼和铵盐的投料质量比为(4-6):2:(1-2)；
进一步优选的，所述步骤(1)中甲酸酯、水合肼和铵盐的投料质量比为5:2:1.3；
优选的，所述步骤(1)中反应温度为120-130℃，反应时间为1-2小时；
进一步优选的，所述步骤(1)中反应时间为1.5小时；
优选的，所述步骤(2)中乙醇的体积分数为95％，所述乙醇与步骤(1)中甲酸酯投料体积比为1:1；
优选的，所述热风烘箱干燥的温度为80-85℃。
优选的，所述甲酸酯、水合肼、铵盐和乙醇均为化学纯。
本发明工艺路线如下所示：
本发明通过高压反应釜，利用高温条件下甲酸酯在碱性条件下水解生成甲酸与相应铵盐分解出来氨生成甲酰胺，甲酰胺与水合肼缩合脱水生成三氮唑。同时脱出的水再参与甲酸甲酯的水解，使得整个反应体系向三氮唑方向进行。整体反应机理如下所示：
甲酸酯在提供甲酸的同时反应掉缩合过程产生的水，提高了甲酸酰胺化反应以及三氮唑合环反应的速率，有效避免了现有工艺中脱水环节能耗高的问题。
氯化铵在反应体系中通过热分解提供部分酰胺化反应需要的氨，同时在水合肼溶液中与反应产生的氨形成稳定的弱碱性环境，利于甲酸酯水解反应的稳定进行。
与现有技术相比，本发明涉及的合成工艺具有如下有益效果：
(1)本发明以利用高压反应釜，利用高温条件下甲酸酯在高温高压条件下与相应铵盐分解出来氨生成甲酰胺，甲酰胺与水合肼缩合脱水生成三氮唑。同时脱出的水再参与甲酸甲酯的水解，使得整个反应体系向三氮唑方向进行。降低了反应温度，简化了合成工艺的步骤，减少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反应收率以水合肼计高于90％；
(2)本发明利用甲酸甲酯和氯化铵为原料，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序简单和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，大大降低了生产成本；
(3)整个反应在封闭的反应体系中进行，反应产生的水解甲醇可以回收利用用以生产甲酸甲酯，提纯工艺使用的乙醇可以通过重蒸循环利用，几乎无废水排放，降低环境污染，保护环境。
附图说明
图1是实施例1合成产物的1H NMR谱图；
图2是实施例1合成产物的FTIR谱图；
图3是实施例1合成产物的高效液相色谱图；
图4是对比例1合成产物的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸甲酯4.0Kg、85％水合肼2.0Kg、氯化铵2.0Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应1小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的甲醇等有机气体。温度降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇3.5Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在83℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.1Kg，以水合 肼计收率为90％。
实施例2
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸甲酯5.0Kg、85％水合肼2.0Kg、氯化铵1.3Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至130℃，反应1.5小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的甲醇等有机气体。温度降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇4.1Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在82℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.2Kg，以水合肼计收率为94％。
实施例3
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸甲酯6.0Kg、85％水合肼2.0Kg、氯化铵1.5Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至124℃，反应1.3小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的甲醇等有机气体。温度降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇4.5Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在85℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.1Kg，以水合肼计收率为90％。
实施例4
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸乙酯4.0Kg、85％水合肼2.0Kg、氯化铵1Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应1.5小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的甲醇等有机气体。温度降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇3.8Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在80℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.0Kg，以水合肼计收率为85％。
实施例5
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸乙酯6.0Kg、85％水合肼2.0Kg、氯化铵2Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应1.5小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的乙醇等有机气体。温度降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇5.0Kg，加热回流反 应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在82℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.0Kg，以水合肼计收率为85％。
实施例6
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸丁酯5.0Kg、85％水合肼2.0Kg、硫酸铵1.5Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应2小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的丁醇等有机气体。降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇4.5Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在80℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑1.9Kg，以水合肼计收率为84％。
实施例7
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸甲酯5.0Kg、85％水合肼2.0Kg、硫酸铵1.6Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应1.5小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的甲醇等有机气体。降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇4.5Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在85℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.1Kg，以水合肼计收率为90％。
实施例8
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸甲酯5.0Kg、85％水合肼2.0Kg、30％氯化铵1.3Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应2小时后，自然冷却并缓慢打开放气阀冷凝回收釜中的甲醇、氨等有机气体。降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇5Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在80℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.2Kg，以水合肼计收率为94％。
实施例9
(1)向10L带机械搅拌器的反应釜中依次加入甲酸甲酯5.0Kg、85％水合肼2.0Kg、碳酸氢铵2.0Kg，在密封搅拌状态下，缓慢升温至120℃，反应1.5小时后，自然冷并缓慢打开 放气阀冷凝回收釜中的甲醇、二氧化碳等有机气体。降至室温，得到白色乳状物；
(2)将所述白色乳状物转移至50L玻璃反应釜中，加入95％乙醇4.8Kg，加热回流反应得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在85℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1，2，4-三氮唑2.1Kg，以水合肼计收率为90％。
对比例1
(1)在50L玻璃反应釜中加入14Kg甲酰胺和2Kg的无水甲酸，加热至180℃后，在搅拌状态缓慢滴加质量浓度为85％的水合肼，缓慢滴加以避免白烟产生，反应过程中温度降低，当温度降到145℃左右时停止滴加水合肼，安装蒸馏装置进行蒸馏除水。当温度回升到180℃以上开始第二次滴加水合肼。控制水合肼的滴加速度，两次共滴加水合肼10.0Kg,滴加完水合肼在180℃以上搅拌反应30分钟，然后停止加热，让反应物在室温下自然冷却，得到白色固体。
(2)在反应釜中加入95％乙醇25.0Kg，加热回流反应30分钟得到混合液，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在80℃条件下经热风烘箱干燥即可得到1H-1,2,4-三氮唑9.5Kg，以水合肼计收率为81％。
结果表明：采用本发明的技术方案合成1H-1,2,4-三氮唑在综合收率和成本明显优于现有的以甲酸和甲酰胺为原料的合成工艺，实施例与对比例相比，说明本发明技术方案的核心在于甲酸酯和铵盐在高温高压条件下分解的氨直接氨解得到甲酰胺与水合肼反应，同时甲酸酯可以作为后续合环反应的脱水剂，有效的提高了整个化学反应速度，降低了反应温度，提高了产品收率。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。