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一种用于合成通式(I)化合物的方法，其中R表示独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，R′独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，n选自1、2或3。

权利要求书
1.  一种用于合成通式(I)化合物的方法，

其中
R表示独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，
R′独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，
n选自1、2或3，
所述方法包括如下步骤：
a)在酸存在下使式(II)化合物与式(III)化合物连同少于50wt％的溶剂
一起反应：

其中，X是羟基保护基，R如上所限定，

其中，R′和n如上所限定；
b)脱除所述羟基保护基。

2.  根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸和柠檬酸。

3.  根据权利要求1或2所述的方法，其中所述羟基保护基是苄基、取代的苄基，或烯丙基。

4.  根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中所述溶剂少于30wt％，优选少于10wt％，更优选少于5wt％。

5.  根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂少于1wt％。

6.  根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中所述羟基保护基是苄基或取代的苄基，并利用氢脱除。

7.  根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中化合物III的熔点低于50℃。

8.  一种用于合成通式(I)化合物的方法，

其中
R表示独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，
R′独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，
n选自1、2或3，
所述方法包括如下步骤：
a)在酸存在下使式(II)化合物与式(III)化合物反应：

其中，X是羟基保护基，R如上所限定，

其中，R′和n如上所限定；
b)在溶剂和碱存在下，用氢和催化剂脱除所述羟基保护基，所述碱在20℃下、在溶剂中的溶解度小于5wt％。

9.  根据权利要求8所述的方法，其中所述碱选自碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，优选CaCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3。

10.  根据权利要求8或9所述的方法，其中所述溶剂选自醇、醚和酯。

11.  根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。

12.  根据权利要求8～11中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自贵金属，优选为Pd/C。

13.  一种用于合成通式(I)化合物的方法，

其中
R表示独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，
R′独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，
n选自1、2或3，
所述方法包括如下步骤：
a)在酸存在下使式(II)化合物与式(III)化合物连同少于50wt％的溶剂一起反应：

其中，X是羟基保护基，R如上所限定，

其中，R′和n如上所限定；
b)在溶剂和碱存在下，用氢和催化剂脱除所述羟基保护基，所述碱在20℃下、在溶剂中的溶解度小于5wt％。

说明书氢醌衍生物的合成
技术领域
本发明涉及通式I化合物的合成。

背景技术
WO 95/23780描述了用于抑制表皮黑色素细胞的黑色素体中酪氨酸酶的化合物及其作为亮肤组合物的用途。这些化合物中的两种以熊果苷和脱氧熊果苷(4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧代]酚)。在上述WO 95/23780中记载了所述化合物及其用于制备化妆品或药物组合物的应用，通过引用并入本文。
这些化合物、尤其是脱氧熊果苷的合成更详细地记载于US5,585,525中，通过引用并入本文。所述合成基于两步法。在第一步中，通过在酸存在下用烯醇醚偶合氢醌衍生物来制备受保护的中间体。文献中提及将二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷及其混合物作为合适的溶剂，优选二氯甲烷。然后从例如己烷中重结晶产物。
所述溶剂是有害溶剂，按比例增加时成问题。
第二步包括脱除羟基保护基，通常使用肼。已知水合肼是致癌的。用作化妆品或药品，绝对有必要避免甚至痕量的水合肼存在于最终产品中。
因此，仍需开发一种避免现有技术难点和缺点的改进的方法。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，提供一种用于合成下列通式化合物的方法，

其中
R表示独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，
R′独立地选自H、F、Cl、Br、HO、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，
n选自1、2或3，
所述方法包括如下步骤：
a)在酸存在下使式(II)化合物与式(III)化合物在少于50wt％溶剂存在下反应：

其中，X是羟基保护基，R如上所限定，

其中，R′和n如上所限定；
b)脱除羟基保护基。
虽然现有技术教导使用大量溶剂(总的反应物浓度被描述为5～50wt％)，但是现在发现可显著地降低溶剂的量或可完全避免溶剂。
在优选实施方案中，溶剂的量少于30wt％，优选少于10wt％，更优选少于5wt％。尤其优选溶剂的量少于1wt％或不使用溶剂。以化合物II和III的重量为重量基准计算溶剂的量。
在合成中优选使用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸和柠檬酸。
苄基、取代的苄基或烯丙基作为羟基保护基是特别合适的。
在一个优选实施方案中，化合物III的熔点低于50℃。
在另一个优选实施方案中，羟基保护基是苄基或取代的苄基，并且随后利用氢脱除。
通过使用较少或极少量的溶剂或者不使用溶剂，可显著地减少按比例放大带来的问题。尤其是，当化合物III作为溶剂时，可避免有害溶剂的量。如果不能完全避免，可加入相对没有问题的溶剂，例如异丙醇、甲基叔丁基醚等。
在第二实施方案中，本发明涉及一种用于合成通式(I)化合物的方法，

其中
R表示独立地选自H、F、Cl、Br、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺的取代基，
R′独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和双取代胺，
n选自1、2或3，
所述方法包括如下步骤：
a)在酸存在下使式(II)化合物与式(III)化合物反应：

其中，X是羟基保护基，R如上所限定，

其中，R′和n如上所限定；
b)在溶剂和碱存在下，用氢和催化剂脱除羟基保护基，所述碱在20℃下、在溶剂中的溶解度小于5wt％。
观察到在氢化过程中所述产物经历吡喃或呋喃基的部分裂解。惊人地，这可以通过加入仅微溶于所述溶剂的碱来预防。通常地，所述碱的溶解度应小于以所述溶剂重量计的5wt％，优选小于以所述溶剂重量计的3wt％，更优选小于以所述溶剂重量计的1wt％。合适的碱例如是碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如CaCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3。
合适的溶剂是对氢化呈惰性的溶剂，例如醇、醚和酯，其可以是支化的、非支化的或环状的。特别合适的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚(methyl tetrabutyl ether)、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。
在催化剂存在下完成氢化。优选的催化剂基于贵金属，最优选的催化剂是在碳或其它载体例如二氧化硅或氧化铝上的钯。
在优选实施方案中，所述合成利用本发明的两个实施方案，即在第一步中避免或减少溶剂的量并在第二步中在碱存在下使用氢和催化剂。
在本发明的非常优选的实施方案中，可应用于R是H、所有R′是H且n＝2的化合物，因此所得的产物为脱氧熊果苷。
具体实施方式
通过下列实施例更详细地解释本发明。
实施例1：步骤1
将浓盐酸(0.05ml)加入到4-(苄氧基)酚(20g，0.1mol)和3，4-二氢吡喃(23.5g，0.28mol)的搅拌溶液(没有溶剂)中。反应混合物在20℃下搅拌4小时。TLC分析显示只有痕量的初始原料。加入1M的NaOH溶液(20ml)，以中和混合物，使温度保持在20～30℃。搅拌混合物10分钟，加入异丙醇，并再搅拌10分钟。最后，过滤产物并用水(2×22ml)清洗。将固体悬浮在水(60ml)、异丙醇(25.5ml)和1M NaOH(2.5ml)中，并搅拌15分钟。过滤悬浮液并用水(10ml)清洗。在40℃下真空干燥固体产物，产率为76％，HPLC纯度(面积)为99.5％。
实施例2：步骤2
将钯碳(3.6g)加入到产物(30g，0.105mol)、碳酸钙(2.79g，0.027mol)和乙酸乙酯(120ml)的搅拌溶液中。在环境温度、氢压力下搅拌混合物，直到氢的吸收停止。过滤混合物并用乙酸乙酯清洗。溶剂在真空下被蒸出。将蒸发残留物溶于乙醇(36ml)中，并通过加入水(144ml)使产物沉淀。将浆冷却到0℃，并剧烈搅拌2小时。过滤沉淀的产物并用水清洗，在真空下干燥，得到80％的纯度为99.8％(HPLC，面积)的脱氧熊果苷。
根据该过程，测试了几种其它碱(见下表)。
 实施例 用量 (g)对象  产率HPLC纯度(面积％) 3 30乙醇在乙酸乙酯中，CaCO3作为碱 15.5g 80％99.8 4 10乙醇作为溶剂，CaCO3作为碱 5.3g 78％98.5 5 10异丙醇作为溶剂，CaCO3作为碱 5.2g 77％97.7 6 5异丙醇作为溶剂(1∶7)，Na2CO3作为碱 5.4g 80％92.9 7 28与氧化铝反应，乙酸乙酯作为溶剂 16.1g 82％95.3
对比实施例1
将5％负载在具有50％水含量的炭上的钯(0.6g)加入到实施例1的产物(5g，0.017mol)和乙醇(50ml)的搅拌悬浮液中。在60℃、氢气气氛下搅拌混合物2小时。TLC显示有副产物。将其冷却到20℃并通过小的硅藻土床过滤，用醇清洗。在40℃下真空蒸出溶剂。将油溶于乙醇(5ml)中并加热到80℃。在30分钟时间内将水(30ml)加入到该混合物中，并搅拌混合物25分钟。将混合物冷却到20℃并剧烈搅拌6小时。过滤沉淀的产物并用水清洗，在40℃下真空干燥，得到0.4g固体。通过HPLC未检测到产物。