说明书用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体
本申请书要求于2005年8月31日申请的美国临时申请第60/713,149号以及于2006年5月19日申请的美国临时申请第60/747,762号的优先权。
背景技术
西沙必利是称为苯甲酰胺衍生物的一类化合物之一，其母体化合物为甲氧氯普胺。美国专利第4,962,115号和第5,057,525号(合称为“Van Daele”，并整体引入本文作为参考)公开了西沙必利的N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺。Van Daele公开了这些化合物及其药学上可接受的酸加成盐和其立体异构体形式能刺激胃肠系统的运动性。
作为一类化合物，这些苯甲酰胺衍生物具有几种显著的药理学作用。苯甲酰胺衍生物的显著药理学活性归因于其对受神经递质5-羟色胺调节的神经系统的效应。多年来普遍认为，5-羟色胺的作用和苯甲酰胺衍生物的药理学作用广泛地与许多病症有关。因此，研究主要集中在对5-羟色胺的生成和存储位点以及人体内5-羟色胺受体进行定位以确定这些位点和各种疾病状态或病症之间的联系。
在这方面，业已发现5-羟色胺生成和存储的主要位点是胃肠粘膜的肠嗜铬细胞。并且发现，5-羟色胺通过刺激小肠平滑肌，加速肠道转运和减少例如如腹泻过程中的吸收时间表现出对肠道运动性的强烈刺激作用。这种刺激作用也与恶心和呕吐有关。
由于对胃肠道5-羟色胺神经系统的调节作用，许多苯甲酰胺衍生物都是有效的止吐剂，通常用于在癌症化疗或放疗中控制呕吐，尤其是在使用强致吐化合物例如顺铂时。这种作用几乎无疑源自这些化合物在特定作用位点处阻断5-羟色胺(5HT)作用的能力，这些特定作用位点称为5-HT3受体，一般在科学文献中称为5-羟色胺M-受体。化疗和放疗通过胃肠道中受损肠嗜铬细胞释放的5-羟色胺可诱发恶心和呕吐。神经递质5-羟色胺的释放刺激了传入迷走神经纤维(于是引起呕吐反射)和位于脑最后区化学受体催吐区的5-羟色胺受体。至于苯甲酰胺衍生物此种作用的解剖学位点和此种作用是否为中枢性(CNS)、外周性或者它们的组合，仍不清楚(Barnes等人，J.Pharm.Pharmacol.40：586-588，1988)。与其它苯甲酰胺衍生物类似，根据西沙必利调节5-羟色胺在5HT3受体处活性的能力，它似应为有效的止吐剂。
苯甲酰胺衍生物第二个显著作用是增加从食管至近端小肠的胃肠平滑肌活性，从而加速食管和小肠的转运以及促进胃排空和增加食管下端括约肌张力(Decktor等人，Eur.J.Pharmacol.147：313-316，1988)。尽管苯甲酰胺衍生物本身不是胆碱能受体激动剂，前述的平滑肌效应可被毒蕈碱受体阻断剂例如阿托品或影响钠通道的河豚毒素型神经元传递抑制剂所阻断。有报道对于5-羟色胺对小肠的收缩效应也有类似的阻断活性。目前认为苯甲酰胺衍生物主要的平滑肌效应源自于激动剂对位于肠壁肌间神经丛的中间神经元上的一类新受体作用的结果，这类新受体被称为5HT4受体。这类受体的激活随后促进位于平滑肌纤维附近的副交感神经末梢释放乙酰胆碱，正是乙酰胆碱与其位于平滑肌细胞膜上受体的结合，成为肌肉收缩的实际触发因素。
对各种5HT受体包括5HT4受体的讨论可见于例如美国专利第6,331,401号和第6,632,827号，它们整体引入本文作为参考。
西沙必利已被主要用于治疗胃食管反流病(GRED)。该病特征在于胃容物向上反流至食管中。胃食管反流病发病机制中最重要因素之一是食管下段括约肌松弛从而导致压力屏障的下降。食管下段括约肌松弛可因低基础压、括约肌舒张或胃内压非代偿性升高而引起。该病发病机制的其它因素为胃排空延迟，蠕动不良引起的食管清除能力不足和可损害食管粘膜的反流物质的腐蚀性。西沙必利被认为可通过增加食管下段括约肌压力和增强蠕动收缩以增强抗反流屏障和改善食管清除能力。
由于西沙必利具有促动力剂活性，其应也能用于治疗消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻和小肠假性梗阻。消化不良是指其特征为以原发性胃肠功能障碍的症状或其它功能障碍例如阑尾炎、胆囊失调或营养不良引起的并发症而出现的一种消化能力或功能受损的病症。胃轻瘫是由胃部运动异常引起的胃部瘫痪，或表现为诸如糖尿病、进行性系统性硬化症，神经性厌食症或肌强直性营养不良的一些疾病的并发症。便秘是以因小肠肌张力缺乏或小肠痉挛而引起的排便次数减少或排便困难为特征的病症。术后肠梗阻是因手术后肌张力破坏而引起的肠梗阻。小肠假性梗阻是以便秘、绞痛和呕吐但没有实际梗阻迹象为特征的病症。
药物毒性在人和动物的治疗中是一个重要考虑因素。药物给药引起的毒性副作用(不良反应)包括从低烧到死亡的各种病症。仅当治疗方案的效益超过与治疗有关的潜在风险时方可进行药物治疗。医生衡量的因素包括要使用药物的定性和定量影响以及如果停止给患者供药后引起的后果。其它考虑因素包括患者身体素质、病期和病程进展史和任何已知与药物有关的不良反应。
药物清除一般是对药物的代谢活性和随后药物从体内排泄的结果。代谢活性可发生在血供和/或细胞区室或器官内。肝脏是药物代谢的主要部位。代谢过程可分为合成反应和非合成反应。在非合成反应中，药物经氧化、还原、水解或上述过程的任何组合发生化学变化。这些过程合称为第I相反应。
第II相反应也被称为合成反应或共轭反应，在其过程中，母体药物或其中间代谢产物与内源底物结合生成加成或共轭产物。合成反应中生成的代谢产物典型地具有更大极性和更不活跃的生物活性。因此，这些代谢产物更容易地经肾脏(尿液)或肝脏(胆汁)排泄。合成反应包括葡萄糖醛酸结合反应、氨基酸共轭反应、乙酰化、磺基结合反应和甲基化。
超过90％剂量的西沙必利通过在哌啶氮上的氧化性N-脱烷基化反应或通过4-氟苯氧基或苯甲酰胺环上的芳族羟基化被代谢。
业已发现，将西沙必利给予人体会引起严重的不良反应，包括CNS障碍、收缩压升高、与其它药物相互作用、腹泻和腹部绞痛。且据报道，静脉给予西沙必利显示了口服西沙必利后所未发生的额外不良反应(Stacher等人，[1987]Digestive Diseases and Sciences32(11)：1223-1230)。据认为这些不良反应是由细胞色素P450解毒系统内发生的该复合物氧化性脱烷基或芳族羟基化生成的代谢产物所引起的。西沙必利还会发生因细胞色素P450系统代谢引起的许多不良的药物/药物之间相互作用。
1993年7月至1999年12月期间，有报道称西沙必利(PROPULSID，Janssen Pharmaceutical Products，L.P.)与至少341例严重心律失常有关。这些心律失常包括室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速和QT间期延长。已报道有80例死亡。鉴于这些不良反应，该药物被自动地从美国公开市场上撤回；但是，该药物仍能通过研究性的受试资格受限的项目而获得。
具有胃肠(GI)促动力活性的5HT4受体激动剂的安全性因心脏效应(QT间期延长、心动过速和尖端扭转性室性心动过速)和由肝脏细胞色素P-450代谢导致的不良药物相互作用而受到限制。没有这些缺点的此类GI促动力剂对于几个治疗领域非常有价值，包括GERD和胃排空障碍。某些西沙必利衍生物已在美国专利第6,552,046号和WO01/093849(其整体引入本文作为参考)中描述，但仍进一步需要具有更有利特性的其它化合物。
现已发现一类西沙必利酯化的结构和/或功能类似物的某些立体异构体具有显著和特别有益的特性。
发明内容
本发明提供了制备式(X)的化合物和组合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和过程，这些化合物和组合物用于安全和有效地治疗各种胃肠功能障碍，包括但不限于胃轻瘫、胃食管反流以及相关病症。本发明的化合物也可用于治疗各种涉及中枢神经系统的病症。
本发明的化合物包括式(X)的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中
3位和4位的化学键彼此是顺式关系；
L是-(C1-C6烷基)-(在一个方面是-(C3-C5烷基)-)、-(C1-C6烷基)-C(O)-或-C(O)-(C1-C6烷基)-，其中每个烷基任选地被独立地为卤素、C1-C4烷氧基或OH的1个或2个基团取代，且L的烷基部分中的一个碳原子可被-N(R9)-取代；
R1是卤素；
R2是氨基、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；
R3是OH或C1-C4烷氧基；
R4是H或甲基；以及
R5是-O-C3-C8环烷基、-O-杂环烷基、杂环烷基、芳基、-O-芳基、-N(R9)-(C0-C6烷基)-C(O)-芳基，或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基、-O-杂芳基、-N(R9)-C1-C6(O)-杂芳基，或-N(R9)-C0-C6烷基杂芳基，其中每个环基是未取代的或在一个或多个可取代的位置上被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11，或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11、甲砜、C0-C6-磺酰胺或NO2所取代；其中
R9每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R11是C1-C6烷基、OH，或
R11是任选地用独立地是C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基、-O-杂环烷基、-C1-C6(O)N(R9)-杂芳基或杂芳基的1个或2个基团取代的C1-C6烷氧基，其中
该杂环烷基任选地被独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的1个、2个或3个基团取代；
该杂芳基任选地被独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3、或OCF3的1个、2个或3个基团取代；或
R11是-O-杂环烷基，其中该杂环烷基任选地被独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的1个、2个或3个基团取代；以及
R20是C1-C6烷氧基(优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基)，或OH。
本发明也包括一些组合物，其含有至少一种以本发明的方法和/或过程所制成的式(X)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、佐剂、载体或溶剂。
以本发明的方法和/或过程所制成的式(X)的化合物可用于胃食管反流病的治疗或预防，并实质上减少与西沙必利给药相关的不良反应。这些不良反应包括但不限于腹泻、腹部绞痛以及血压和心率的上升。
此外，以本发明的方法和/或过程所制成的化合物和组合物可用于治疗呕吐和其它病症，包括但不限于消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻和小肠假性梗阻。作为一种额外的效益，在这些治疗方法中，与西沙必利给药相关的不良反应也减少了。
有益的是，本发明的方法和/或过程所制成的化合物是5HT4受体的配体，因此可用于治疗通过这一受体介导的病症。这些受体位于中枢神经系统的几个区域中，且这些受体的调节作用可用于实现对CNS系统所需的调节。
有益的是，按照本发明的方法和/或过程所制成的用于制备立体异构化合物的化合物通常含有酯部分。该酯部分不会减弱这些化合物提供治疗益处的能力，但能使它们更容易被血清和/或细胞溶质酯酶降解，从而避免了与西沙必利所引起的不良反应相关的细胞色素P450药物解毒系统，并降低了这类不良反应的发生率。
本发明进一步提供了一些治疗方法，其包括给需要治疗胃食管反流病、消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻和小肠假性梗阻以及相关病症的个体施用治疗有效量的使用本发明的方法和/或过程制备的式(X)的化合物。
有益的是，使用本发明的方法和/或过程制备的治疗性化合物在储存期间是稳定的，且与其它药物相比，具有较安全的药物代谢过程；因此，使用本发明的化合物时，副作用和毒性的发生率较低。
在一个更深入的方面，本发明涉及分解产物(优选代谢分解产物)，这些分解产物是以本发明的方法和/或过程所制成的治疗性化合物在被酯酶作用时形成的。这些分解产物可如本文所述用于监测治疗性化合物从患者体内的清除。
附图说明
图1表示的是ATI-7505、5-羟色胺、西沙必利和ATI-7500对5-HT4受体激动作用的浓度-反应曲线。
图2表示的是饲喂犬的胃排空情况。所显示数据相对于MMC恢复时间的平均载体对照时间被标准化。数值代表5条犬的均数+SEM。相对于载体对照，*p＜0.05。
图3表示的是ATI-7505和ATI-7500在CYP450-依赖的辅因子NADPH存在和不存在情况下的代谢。该图显示了ATI-7505和ATI-7500的均数和SDμM浓度。ATI-7505(2μM)在NADPH再生系统(辅因子)存在或不存在的条件下，与人微粒体蛋白(1mg)一起孵育。
具体实施方式
在一个更深入的方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中
R5是-O-C3-C8环烷基、-O-杂环烷基、杂环烷基，其中该杂环烷基选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂-二环辛基，在某些实施方案中，氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基、二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧硫代吗啉基、和咪唑烷基、-O-芳基、-N(R9)-C(O)-芳基、或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基，其中每个环基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)R11，或NO2所取代；其中
R9每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；以及
R11是C1-C6烷基、OH，或
R11是任选地被1个或2个独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)N(R9)-杂环烷基、杂环烷基或杂芳基的基团取代的C1-C6烷氧基，其中
该杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、氮杂-二环-壬基和氮杂-二环-癸基，其中该杂环烷基任选地被1个、2个或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的基团取代。
该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基，其中该杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的基团取代；或
R11是-O-杂环烷基，其中该杂环烷基选自哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基和四氢呋喃基，且其中每个杂环烷基任选地被1个、2个或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的基团取代。
在另一方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1是氯。
在又一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R2是氨基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R3是甲氧基。
在另一方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4是H或甲基。
还有一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；以及R4是H或甲基。
在又一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H以及L是-(C4-C6烷基)-C(O)-。
在另一方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。
在另一方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物的方法和/或过程，该化合物就是式(X)且其中L是-(CH2)5-C(O)-的化合物：
在再一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；以及R4是H或甲基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R5是-O-杂环烷基，该杂环烷基选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基。
还有一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R5是-O-杂环烷基，其中该杂环烷基选自哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，每个基团都是未取代的或在一个或两个可取代的位置被独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(在一个方面，CF3)、C1-C4卤代烷氧基(在一个方面，OCF3)、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)R11，或NO2的基团所取代；且R4是H或甲基。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R5是-O-杂环烷基，该杂环烷基选自二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧硫代吗啉基，以及咪唑烷基，每个基团都是未取代的或在一个或两个可取代的位置被独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(在一个方面，CF3)、C1-C4卤代烷氧基(在一个方面，OCF3)、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11或NO2的基团所取代；且R4是H或甲基。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R5是-O-苯基、N(R9)-(C0-C6烷基)-C(O)-苯基，或-N(R9)-C0-C4烷基苯基，其中苯基被独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基(在一个方面，CF3)、C1-C4卤代烷氧基(在一个方面，OCF3)、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11或NO2的1个或2个基团所取代；且R4和R9独立地为H或甲基。
在另一方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4是H。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R11是任选地被独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基或杂环烷基的1个或2个基团取代的C1-C6烷氧基；其中杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基以及吗啉基，该杂环烷基任选地被独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的1个、2个或3个基团取代。
在另一方面，本发明提供了制备式(XI)的化合物以及用于制备式(XI)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。
在另一方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物(即具有下式的式(X)的化合物)以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程：
其中R15是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基(在一个方面，CF3)、C1-C6卤代烷氧基(在一个方面，OCF3)、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲砜、C0-C6-磺酰胺或NO2，且R16是H或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11。在另一方面、R15是H。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基且R11是OH。
还有一个方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基且R11是任选地被独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基或杂环烷基的1个或2个基团取代的C1-C6烷氧基，其中该杂环烷基选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基(其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中杂环烷基任选地被独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的1个、2个或3个基团取代，且R4和R9独立地为H或甲基。在另一方面，R4、R9、和R11如前所定义且R15是H、R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在再一个方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基且R11任选地被独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或杂芳基的1个或2个基团取代的C1-C6烷氧基，其中杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基，该杂芳基任选地被独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3、或OCF3的1个、2个或3个基团取代；且R4和R9独立地为H或甲基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R15是H、R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9至少有一个是H。
在另一方面，本发明提供了制备式(XII)的化合物以及用于制备式(XII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。
在另一方面，本发明提供了制备式(XIII)的化合物(即具有下式的式(X)的化合物)以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程：
其中R15是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基(在一个方面，CF3)、C1-C6卤代烷氧基(在一个方面，OCF3)、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或甲砜、C0-C6-磺酰胺、NO2，且R16是H或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11。在另一方面，R15是H。
在又一个方面、本发明提供了制备式(XIII)的化合物以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中
R4和R9独立地为H或甲基，且R11是OH、C1-C4烷氧基(在另一方面，C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。在另一方面，R4、R9、和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
还有一个方面，本发明提供了制备式(XIII)的化合物以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11是被氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮杂-二环-辛基所取代的，在某些实施方案中是被1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基所取代的C1-C4烷氧基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶4-基。在另一方面，R4、R9、和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XIII)的化合物以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11是被氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)所取代的C1-C4烷氧基。在另一方面，R4，R9以及R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XIII)的化合物以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，R11是被吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶4-基所取代的C1-C4烷氧基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XIII)的化合物以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9至少有一个是H。
在另一方面，本发明提供了制备式(XIII)的化合物以及用于制备式(XIII)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。
在另一方面，本发明提供了制备式(XIV)的化合物(即具有下式的式(X)的化合物)以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程：
其中R15是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基(在一个方面，CF3)、C1-C6卤代烷氧基(在一个方面，OCF3)、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲砜、C0-C6-磺酰胺或NO2，且R16是H或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11。在另一方面，R15是H。
在另外一个方面、本发明提供了制备式(XIV)的化合物以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，且R11是OH、C1-C4烷氧基(在另一方面，C1-C3烷氧基)或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。在另一方面，R4、R9以及R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。在另外一个方面，R4和R9至少有一个是H。
在再一个方面，本发明提供了制备式(XIV)的化合物以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，且R11是被氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中是被1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂二环-壬基、氮杂-二环-癸基所取代的C1-C4烷氧基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶4-基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XIV)的化合物以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，且R11是被氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)所取代的C1-C4烷氧基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XIV)的化合物以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，且R11是被吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基或-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶4-基所取代的C1-C4烷氧基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XIV)的化合物以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9至少有一个是H。
在另一方面，本发明提供了制备式(XIV)的化合物以及用于制备式(XIV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。
在另一方面，本发明提供了制备式(XV)的化合物(即具有下式的式(X)的化合物)以及用于制备式(XV)的化合物的中间体的方法和/或过程：
其中n是1或2。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XV)的化合物以及用于制备式(XV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4是H或甲基，且R11是OH、C1-C4烷氧基(在另一方面、C1-C3烷氧基)或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。在另一方面，R4和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。在另外一个方面，R4和R9至少有一个是H。
在再一个方面，本发明提供了制备式(XV)的化合物以及用于制备式(XV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，且R11是被氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中是被1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基所取代的C1-C4烷氧基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基或-C(O)NH-吡啶4-基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(XV)的化合物以及用于制备式(XV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4和R9独立地为H或甲基，且R11是被氨基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)所取代的C1-C4烷氧基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在又一个方面，本发明提供了制备式(XV)的化合物以及用于制备式(XV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中R4是H或甲基，且R11是被氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中是被1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基所取代的C1-C4烷氧基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；且R4是H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基-(C0-C6烷基)-C(O)NH-吡啶4-基。在另一方面，R4、R9和R11如前所定义且R1是氯；R2是氨基；且R3是甲氧基。
在另一方面，本发明提供了制备式(XV)的化合物以及用于制备式(XV)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中两个或更多个前述的方面相结合。
在另一方面，本发明提供了制备式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任何一种的化合物，以及用于制备这些化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
在另一方面，本发明提供了制备式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任何一种的化合物以及，用于制备这些化合物的中间体的方法和/或过程，其中键3具有“S”构型，键4具有“R”构型。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任何一种的化合物，以及用于制备这些化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
且键3具有“S”构型，键4具有“R”构型。
在另一方面，本发明提供了制备式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任何一种的化合物，以及用于制备这些化合物的中间体的方法和/或过程，其中键3具有“R”构型，键4具有“S”构型。
在另一方面，本发明提供了制备式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任何一种的化合物，以及用于制备这些化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
且键3具有“R”构型，键4具有“S”构型。
在另外一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物，以及用于制备该化合物的中间体的方法和/或过程，其中R1是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H，且R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
以及
L是-(C3-C5烷基)-，其中一个碳原子可被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-置换。在又一个方面，R1、R2和R3如前所定义且在苯环上的位置如前所述，R4如前所定义且R5是-O-杂环烷基，其中该杂环烷基选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基取代，其中该哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基都是未取代的或在一个或两个可取代的位置被独立地是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11或NO2的基团所取代，其中
R11是任选地被独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基或杂环烷基的1个或2个基团取代的C1-C6烷氧基，其中杂环烷基选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代；R4是H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中杂环烷基任选地被独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的1个、2个或3个基团取代。
还有一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中
R1是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H，且R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
以及
L是-(C3-C5烷基)-，其中一个碳原子可被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-置换。在又一个方面，R1、R2和R3如前所定义且在苯环上的位置如前所述，R4如前所定义且R5是杂环烷基，该杂环烷基选自氮杂-二环-辛基，在某些实施方案中选自1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基或8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂-二环-壬基、氮杂-二环-癸基，其中氮杂氮任选地被甲基或乙基取代。
还有一个方面，本发明提供了制备式(X)的化合物以及用于制备式(X)的化合物的中间体的方法和/或过程，其中
R1是氯；R2是氨基；R3是甲氧基；R4是H，且R1、R2和R3在苯环上的位置如下：
以及
L是-(C3-C5烷基)-，其中一个碳原子可被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-置换。在又一个方面，R1、R2和R3如前所定义且在苯环上的位置如前所述，R4如前所定义且R5是-N(R9)-C0-C4烷基-芳基或-N(R9)-(C0-C6烷基)-C(O)-芳基，其中该芳基是未取代的或在一个或多个可取代的位置被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11、或NO2所取代。在另外一个方面，该芳基是被-(C0-C6烷基)-C(O)R11取代的苯基，且任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、羟基、羟基烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)或NO2的1个或2个基团取代，其中
R11是任选地被独立地为C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-杂环烷基或杂环烷基的1个或2个基团取代的C1-C6烷氧基，其中杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中杂环烷基任选地被独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CO2H、CF3或OCF3的1个、2个或3个基团取代。在一个优选的方面，该-(C0-C6烷基)-C(O)R11基团连接在苯环的4位上。
在另外一个方面，按照本发明的方法和/或过程制成的化合物的键3和4的方向如下：
在一个优选的方面，按照本发明的方法或过程制成的化合物的键3和4的方向如下：
本发明进一步提供了治疗呕吐、消化不良、胃轻瘫、便秘、小肠假性梗阻、胃食管反流或术后肠梗阻的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者以治疗有效量的按照本发明的方法和/或过程所制成的式(X)的化合物或盐。
本发明提供了制备比西沙必利更容易被血清和/或细胞溶质酯酶降解的化合物的方法和/或过程，从而避免了与细胞色素P450代谢相关的不良反应。
有益的是，按照本发明的方法和/或过程所制成的治疗性化合物在储存期间是稳定的，但在生理环境里具有相对短的半衰期；因此，使用本发明的化合物时，副作用和毒性的发生率较低。
在本发明一个优选的方面中，提供了按照本发明的方法和/或过程所制成的治疗性立体异构化合物，该化合物用于治疗胃食管反流病并含有容易被酯酶降解的酯基，从而使该化合物分解并促进其从被治疗个体体内有效清除。在一个优选的方面中，该治疗性立体异构化合物是被第I期药物解毒系统代谢的。
本发明的一个更深入的方面涉及一些分解产物(优选代谢分解产物，即代谢产物，通常是母体酯的酸)，这些分解产物是以本发明的方法和/或过程所制成的治疗性化合物被酯酶作用时产生的。这些分解产物在尿液或血清中的存在可用于监测治疗性化合物从患者体内的清除速率。
按照本发明的方法和/或过程所制成化合物被酯酶的降解对于药物代谢是尤其有益的，因为这些酶是到处分布的，且它们的活性与肝药物氧化代谢在同样程度上不依赖于年龄、性别或疾病状态。
本发明进一步提供了治疗诸如胃食管反流病的功能障碍的方法，其包括给予需要治疗的个体以治疗有效量的西沙必利的至少一种立体异构的结构和/或功能类似物。在一个具体的方面，本发明提供了西沙必利的立体异构的结构和/或功能类似物以及这些酯化化合物的药学组合物。
本发明进一步提供了治疗呕吐和其它这类病症的物质和方法，上述其他病症包括但不限于消化不良、胃轻瘫、便秘和小肠假性梗阻的物质和方法，同时实质上减少了西沙必利给药相关的不良反应。
在本发明一个优选的方面，提供了制备治疗性立体异构化合物的方法和/或过程，这些化合物用于治疗胃食管反流、消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻以及小肠假性梗阻，并含有被酯酶作用的酯基，从而使该化合物分解并促进其从所治疗个体体内有效清除。
本发明进一步提供了合成本发明的有益化合物的方法。具体来说，讲授了生成和纯化这类立体异构化合物的方法。添加这类酯部分及生成和纯化这些立体异构体的方法，是本领域专业人员众所周知的，而且采用本文所提供的指导是很容易实现的。
优选的化合物
在一个优选的方面，本发明提供了制备分离的化合物I的立体异构体以及用于制备该立体异构体的中间体的方法和/或过程，该立体异构体含有3个手性中心。
6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物I
两个手性中心存在于西沙必利和去甲西沙必利(norcisapride)之中，并在活性药物中呈顺式构型：
(±)-西沙必利 (±)-去甲西沙必利
因此，例如，具有药学活性的去甲西沙必利是这两种顺式对映异构体的外消旋混合物：
(-)-去甲西沙必利 (+)-去甲西沙必利
在一个方面，本发明尤其涉及提供制备在第三手性中心(既在奎宁醇部分)具有特殊构型的化合物以及用于制备此类化合物的中间体的方法和/或过程。在向本文称为±化合物II的酸性代谢产物的转化过程中，此基团被脱除：
化合物II
尽管化合物I立体异构体可通过使R或S奎宁醇与(+)-或(-)-去甲西沙必利结合而生成化合物III、IV、V和VI而制备，优选的方法如下所述而且不利用西沙必利核心。
(3S，4R，3′R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物III：(-)(R)-化合物1
(：(3S，4R，3′R)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物IV：(+)(R)-化合物I
(3S，4R，3′S)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物V：(-)(S)-化合物
(3S，4R，3′S)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯
化合物VI：(+)(S)-化合物I
在一个优选的方面，本发明涉及制备分离的立体异构化合物、用于制备此类化合物的中间体，以及包括此类化合物的组合物的方法和/或过程。按照本发明的方法和/或过程所制成的分离的立体异构形式的化合物，基本上不含另一种构型的化合物(即，立体异构过量)。换言之，“R”型化合物基本上不含“S”型化合物，因此是立体异构过量于“S”型。反之，“S”型化合物基本上不含“R”型化合物，因此是立体异构过量于“R”型。在本发明的一个方面，按照本发明的方法和/或过程所制成的分离的立体异构化合物至少是约80％立体异构过量。在一个优选的方面，按照本发明的方法和/或过程所制成的化合物至少是约90％立体异构过量。在一个更优选的方面，按照本发明的方法和/或过程所制成的化合物至少是约95％立体异构过量。在一个更为优选的方面，按照本发明的方法和/或过程所制成的化合物至少是约97.5％立体异构过量。在一个最为优选的方面，按照本发明的方法和/或过程所制成的化合物至少是约99％立体异构过量。类似地，“(+)”和”(-)”型化合物也是以立体异构过量的形式提供的。
如本文所述，按照本发明的方法和/或过程所制成的各种立体异构体具有特别意外的特性，有益的是，可在一组特殊的情况下用于制定的治疗。因此，例如，在奎宁环基酯部分中含有(3’R)-异构体的化合物，即化合物III和IV，可被人类血浆中的酯酶迅速代谢，而含有奎宁醇的(3’S)-异构体的化合物，即化合物V和VI，其代谢则要慢得多。
因此，当优选短期作用时，可使用化合物I的(3’R)-异构体，例如在急性事件下刺激胃运动，如对急性胃轻瘫或急性胃食管反流的患者病患的脉动式给药。被酯酶迅速代谢为基本上没有活性的代谢产物即化合物II的另一个优点是，药物-药物之间相互作用和毒性出现的几率非常低。因此，这些短效作用的(R)-异构体可有益地用作静脉制剂用于治疗早产新生儿的胃食管反流，众所周知早产新生儿不能像成人一样代谢药物，因为他们的CYP450系统没有充分发育。对于这些新生儿，能被CYP450以外其它系统例如酯酶迅速代谢的药物具有很大的优越性。在另一方面，按照本发明的方法和/或过程所制成的化合物I的(3’S)-异构体，最适合于同类疾病的慢性情况，例如糖尿病患者或正在用阿片制剂治疗的癌症患者的胃轻瘫，或需要24小时照顾的患者的慢性胃食管反流。
除了它们代谢命运的区别以外，这些单独的异构体还具有不同的5-HT4受体结合亲合力，从而意味着具有不同的活性和不同的治疗用途。因此，按照5-HT4受体亲合力的递减次序，可将这些异构体排列如下(括号内是结合常数Ki值)；化合物IV(1.4nM)、化合物VI(3.4nM)、化合物III(28nM)以及化合物V(72nM)。这些结合实验是采用标准教科书所述以及分子生物学领域专业人员容易再现的放射性标记置换法进行的。
作为这些考虑的结论：当3位和4位相互的关系是顺式时，化合物I是由2对对映异构体所组成的4种异构体的混合物。第一对对映异构体是(+)(R)-化合物I和(-)(S)-化合物I(分别为化合物IV和V)，第二对对映异构体是(-)(R)-化合物I和(+)(S)-化合物I(分别为化合物III和VI)。在每一对对映异构体内，每个单独的对映异构体在其酯酶水解率方面和它们在5-HT4受体处的亲合力方面都具有不同的特性。这些不同的特性分别赋予它们有益的不能互换的治疗用途，即，这些特性对每种异构体是特异的，且不适用于外消旋混合物。这种受体处亲合力的差异以及代谢速率的差异是无法预测的，这些特性在检测外消旋混合物时也是无法详细分析的。
本发明的另一方面包括制备式II′的化合物的方法
，其包括使式(I′)的化合物
或其盐分别转化为式(II′)的化合物或其盐，其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)，且R是(C1-C8)烷基，优选(C1-C4)烷基，更优选乙基。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
本发明还包括式II′的化合物
及其盐，其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)，且R是(C1-C8)烷基，优选(C1-C4)烷基，更优选乙基。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括制备式III′的化合物的方法
其包括用碱金属的氢氧化物或氢化物(例如NaOH、KOH、氢化钠或氢化钾、氢化铝锂等)来处理式(II′)的化合物
以生成式(III′)的化合物，其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)，且R是(C1-C8)烷基，优选(C1-C4)烷基，更优选乙基。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
我们在对如下化合物进行实验时惊奇地发现
在回流条件下使用至少12当量KOH和8倍过量异丙醇进行水解反应，导致了几乎100％转化且几乎无杂质。若使用较少量的KOH(例如5和10当量)，其转化率仅为约83-98％且杂质含量为1.9％至7.3％。
本发明还包括式III′的化合物
及其盐，其中X1是一种氮保护基且X2是选自氢和一种氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(首选的是X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括制备式III″的化合物的方法
其包括a)使式III′的化合物
与一种手性拆分剂(例如酒石酸、扁桃酸、Mosher酸，樟脑磺酸等)接触，以生成III″的手性盐，并分离该手性盐；
b)任选地重结晶步骤a)的产物；以及
c)用碱接触步骤a)或b)的产物，以生成式III″的化合物；
其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在本发明这一方面优选的是，手性拆分剂是(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸，和III′的手性盐是(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的(3S，4R)-对映异构体。
令人惊奇的是，与其它手性拆分剂相比，优选对于2当量的式III′化合物使用1当量的(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸的手性盐产生了较高的产率。使用1当量(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸和2当量III′时达到的产率是1当量的(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸与2当量的III′接触时所达到产率的3倍以上。因此，在一个制备式III″的化合物的优选实施方案中，使用了1当量的手性拆分剂(优选(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸)和2当量的式III′的化合物。
在另一方面，本发明包括式III″的化合物
及其盐，其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。
在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括制备式IV′的化合物的方法
其包括使具有下式的化合物
与6-卤代己酸(C1-C8)烷基酯(其中卤素优选是溴)接触，以生成式(IV′)的化合物，其中R′是(C1-C8)烷基(优选乙基)，X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括式IV′的化合物
及其盐，其中R′是(C1-C8)烷基(优选乙基)，X1是氮保护基且X2是选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括制备式V′的化合物的方法
其包括使式IV′的化合物
与(R)-奎宁环-3-醇及路易斯酸(例如四醇钛(如Ti(OiPr)4(四异丙醇钛)和Ti(OEt)4(四乙醇钛))、TsOH(对甲苯磺酸)、K2CO3和催化剂DMAP(催化性4-二甲基氨基吡啶))在有机溶剂(例如甲苯)中接触，其中R′是(C1-C8)烷基(优选乙基)，且X1是氮保护基和X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括式V′的化合物
及其盐，其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在另一方面，本发明包括制备式VI′的化合物的方法
其包括从式V′的化合物脱除X1和X2基团
其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)。在另一实施方案中，X1和X2不同时为苄基。
在本发明这一方面的优选实施方案中，X1和X2是苄基并通过用例如H2/Pd/C或甲酸铵/Pd处理V′而脱除，以生成6-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]己酸(R)-奎宁环-3-基酯。我们通过用H2/Pd/C氢化惊奇地发现此方法比用例如甲酸铵脱苄基的方法具有显著的优越性。此类方法往往很脏且需要硅胶柱纯化以除去反应剂(例如甲酸铵)，这对于大规模生产是不实用的。用H2/Pd/C氢化则极为干净，且不需要柱纯化。
在另一方面，本发明包括制备6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯(VII′)的方法，其包括使式VI′的化合物
与4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸接触。上述接触优选用EDCI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOSU(N-羟基琥珀酰亚胺)、HONB(N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰胺)、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯或DCC(二环己基碳二亚胺)。上述接触最优选使用新戊酰卤(优选新戊酰氯)。令人意外地发现，使用新戊酰氯可使反应干净得多，而且与用其它酰化剂相比其产物更容易纯化。其结果是与用其它酰化剂相比，可得到较高的产率和显著更高纯度的化合物。
式I′、II′、III′、III″、IV′、V′和VI′的化合物在6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯的生产中均是有用的中间体。
在另一方面，本发明包括上述方法的组合。如本文所用，称为X-Y的方法是制备式“X”的化合物的方法与随后制备式Y的化合物的方法相结合的方法，类似地，X-Y-Z方法是X-Y方法与随后制备式Z的化合物的方法相结合的方法，等等。相应地，本发明的这一方面包括但不限于方法I′-II′、II′-III′、III′-III″、III″-IV′、IV′-V′、V′-VI′、VI′-VII′、I′-II′-III′、II′-III′-III″、III′-III″-IV′、III″-IV′-V′、IV′-V′-VI′、V′-VI′-VII′、I′-II′-III′-III″、II′-III′-III″-IV′、III′-III″-IV′-V′、III″-IV′-V′-VI′以及IV′-V′-VI′-VII′。
本发明的另一方面包括制备6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐的方法，其包括：
1)任选地使式(I′)的化合物
转化为盐，其中R是(C1-C8)烷基(优选(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基或乙基)；
2)将式(I′)的化合物或其盐分别转化为式(II′)的化合物
或其盐，其中X1是氮保护基且X2选自氢和氮保护基(其中可使用众所周知和通用的N保护基，例如N-苄基；N-硝基苄基；N-BoC；N-氧化物；N-对甲氧基苄基；N-苄基磺酰基)(优选X1和X2均是苄基)；
3)用碱金属的氢氧化物或氢化物(例如NaOH、KOH、氢化钠或氢化钾、氢化铝锂等)处理式(II′)的化合物，以生成式(III′)的化合物
4)III′的手性盐的生成是通过用手性拆分剂(例如酒石酸、扁桃酸、Mosher酸、樟脑磺酸等，或优选(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸)来处理式(III′)的化合物，以生成手性盐(例如，当(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸是手性拆分剂时，生成(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的(3S，4R)-对映异构体)，并分离如此生成的III′的顺式异构体；
5)任选地重结晶步骤4的产物；
6)碱化步骤4或5的产物，以生成步骤4或5的产物的游离碱形式；
7)使步骤6的产物与6-卤代己酸(C1-C8)烷基酯(其中卤素优选是溴)接触，以生成式(IV′)的化合物
其中R′是(C1-C8)烷基(优选乙基)；
8)用(R)-奎宁环-3-醇和路易斯酸(例如四醇钛(例如，Ti(OiPr)4(四异丙醇钛)和Ti(OEt)4(四乙醇钛))、TsOH(对甲苯磺酸)、K2CO3和催化剂DMAP(催化性的4-二甲基氨基吡啶))在有机溶剂(例如甲苯)中处理7的产物，以生成式(V′)的化合物
9)使步骤8的产物的4-氨基脱保护(例如，用H2/Pd/C或甲酸铵/Pd)，以生成6-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]己酸(R)-奎宁环-3-基酯；
10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(例如，用EDCI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；HOBt(1-羟基苯并三唑)；HOSU(N-羟基琥珀酰亚胺)；HONB(N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰胺)；氯甲酸异丁酯；新戊酰氯；DCC(二环己基碳二亚胺)使步骤9的产物酰化，以生成6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯；
11)任选地将步骤10的产物转化为盐。
本发明一个更深入的方面是制备6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯或其盐的过程，其包括：
1)将化合物4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
转化为盐；
2)将4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯转化为4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
3)用碱金属的氢氧化物或氢化物处理4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯，以生成3-甲氧基-N，N-二苯基哌啶-4-胺
4)用手性拆分剂处理3-甲氧基-N，N-二苯基哌啶-4-胺，生成3-甲氧基-N，N-二苯基哌啶-4-胺的手性盐，并分离如此生成的3-甲氧基-N，N-二苯基哌啶-4-胺盐的顺式异构体；
5)任选地重结晶步骤4的产物；
6)碱化步骤4或5的产物，以生成步骤4或5的产物的游离碱形式
7)用6-溴代己酸乙酯使步骤6的产物烷基化，以生成6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯
8)用(R)-奎宁环-3-醇酯化6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯，以生成6-((3S，4R)-4-(二苯基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯
9)使步骤8的产物的4-氨基脱保护，以生成6-[(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基]己酸(R)-奎宁环-3-基酯；
10)用4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酰化步骤9的产物，以生成6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯；
11)任选地将步骤10的产物转化为盐。
在本发明的这一方面，优选步骤1的盐是HCl盐。
在本发明的这一方面，优选步骤3的碱金属氢氧化物是KOH。
在本发明的这一方面，优选步骤4的手性盐是(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸，它在与III′反应后生成(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的(3S，4R)-对映异构体。
在本发明的这一方面，优选步骤8的反应条件包括Ti(OiP)4(异丙醇钛(IV))。
在本发明的这一方面，优选步骤9的反应条件包括H2/Pd/C。
在本发明的这一方面，优选步骤10的反应条件包括新戊酰氯。
定义
本文所用的术语“烷基”包括具有指定碳原子数的烷基。烷基可以是直链的或支链的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基，等等。如果碳原子数没有指定，则所谓的“烷基”部分具有1至6个碳原子。
术语“烷氧基”表示通过氧桥与母体分子部分相连的具有指定碳原子数的烷基。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
术语“芳基”意为单环的芳香族碳环基(例如苯基)，其任选地与其它芳香烃环或非芳香烃环稠合或另外地相连。“芳基”包括其中至少一个环是芳香环的多稠环(例如1，2，3，4-四氢萘基，萘基)，其中每个环任选地被如下所述的基团单取代、双取代或三取代；还包括非稠合的多环，例如联苯基或联萘基。本发明优选的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。更优选的是苯基、联苯基和萘基。最优选的是苯基。本文所述的芳基是未取代的，或如所规定的在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如此类芳基可任选地被下列基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语“卤代烷氧基”是指被至少一个卤原子取代及任选地被至少一个另外的卤原子取代的烷氧基，其中每个卤素独立地为F、Cl、Br或I。优选的卤素是F或Cl。优选的卤代烷氧基含有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，且更优选1-2个碳原子。“卤代烷氧基”包括全卤代烷氧基，例如OCF3或OCF2CF3。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环体系。该杂芳环可与一个或多个杂芳环、芳香烃环或非芳香烃环或杂环烷基环稠合或另外相连。杂芳基的例子包括，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色酮基、苯并二氢吡喃酮基(chromanonyl)、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆酰基(dihydrocoumarinyl)、二氢异香豆酰基(dihydroisocoumarinyl)、异吲哚酮基(isoindolinonyl)、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物、苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。更优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和吲哚基。本文所述的杂芳基是未取代的，或如所规定地在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，此类杂芳基可任选地被下列基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环或环体系，其中该杂原子在非芳香环上。该杂环烷基环任选地与其它杂环烷基环和/或非芳香烃环和/或苯环稠合或另外地相连。优选的杂环烷基具有3至7个环原子。更优选的杂环烷基具有5或6个环原子。杂环烷基的例子包括，例如氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑啉酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。优选的杂环烷基包括氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、S，S-二氧硫代吗啉基、吗啉基、和咪唑烷基。更优选的是氮杂-二环[2.2.2]辛基、氮杂-二环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基和吗啉基。本文所述的杂环基团是未取代的，或如所规定的在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，此类杂环基团可任选地被下列基团取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
术语“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)所制备的盐。既然本发明的化合物是碱性的，那么该盐就可从药学上可接受的无毒酸制备。适合于本发明地化合物的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、苯乙醇酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等等。优选的酸加成盐是氯化物和硫酸盐。在最优选的方面，西沙必利的结构和/或功能类似物作为游离碱或单盐酸盐或二盐酸盐给药。
本文所用的术语“治疗”，无论是名词或动词，均包括使用该化合物或包括该化合物的药学组合物的预防性给药(预防)以及为了减轻或消除本文所提到的疾病或障碍的补救性治疗。预防性给药旨在疾病的预防并可用于治疗患有一种或多种本文所述疾病或有患病风险的受试者。因此，本文所用的术语“治疗”或其派生的表达，包括当本发明的活性成分预防性给药或在该活性成分给药要治疗的疾病状态发作后给药时，部分或完全地抑制所述的疾病状态。“预防”是指将活性成分给予哺乳动物以保护该哺乳动物免予罹患本文所述的任何疾病以及其它疾病。
本文所用的术语“治疗有效量”是指为了达到理想的治疗效果所需的用量，例如：1)足以减轻反流疾病的用量，2)足以减轻恶心和呕吐的用量，或3)足以减轻胃肠运动功能异常所引起病症的用量。西沙必利的结构和/或功能类似物的治疗有效量包括在上述剂量和给药次数方案中。
“哺乳动物”可以是，例如小鼠、大鼠、猪、马、兔、羊、牛、猫、狗或人。在一个优选的方面，哺乳动物是指人。
术语“个体”的定义是被给予本发明的化合物的单个哺乳动物。该哺乳动物可以是，例如小鼠、大鼠、猪、马、兔、羊、牛、猫、狗或人。在一个优选的方面，该个体是人。
术语“酯化西沙必利”意为本发明的治疗性化合物，它们是西沙必利的结构和/或功能类似物，含有可水解基团，通常是酯，该酯并不减弱这些化合物提供治疗效益的能力，但能使这些化合物更容易被水解酶尤其是血清和/或细胞溶质酯酶降解，而且它降低了细胞色素P-450药物解毒系统与西沙必利化合物之间的相互作用。酯酶介导的酯化西沙必利化合物的代谢降低了细胞色素P-450药物解毒系统在西沙必利代谢中的作用，并减少或消除了西沙必利引起的不良反应。
本文所用的术语“结构类似物”意为所述的化合物与母体化合物具有共同的结构特征。例如，西沙必利的结构类似物可能具有一种或多种母体西沙必利化合物所具有的结构特征，例如通过酰胺连接基与哌啶环连接的取代芳环，但以其它方式在结构上不同，例如增加或减少一个或多个其它的化学部分。
本文所用的术语“功能类似物”意为所述的化合物与母体化合物具有共同的功能特征。例如，西沙必利的功能类似物可能具有(若有的话)西沙必利所具有的个别结构特征，但影响类似的功能，例如5-HT4激动作用。
术语“不良反应”包括但不限于胃肠功能紊乱例如腹泻、腹部绞痛和腹部不适；疲劳；头疼；收缩压升高；死亡；室性心动过速；心室纤维性颤动；尖端扭转性室性心动过速；QT间期延长；心率增加；神经和中枢神经系统障碍；以及西沙必利与其它同时使用药物的相互作用，这些其他药物例如但不限于地高辛(digoxin)、地西泮(diazepam)，乙醇、硝苄香豆素(acenocoumarol)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、扑热息痛(paracetamol)以及普萘洛尔(propranolol)。
本文所用的术语“胃食管反流病”意为引起胃容物向上反流至食管的那些病症的发生和症状。
本文所用的术语“引起止吐效应”和“止吐治疗”意为减轻或预防因致吐性癌症化疗或放射治疗所自发或与其相关的恶心和呕吐症状。
本文所用的术语“治疗胃肠运动功能异常引起的症状”意为治疗与此病相关的症状和病症，此病症包括但不限于胃食管反流病、消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻以及小肠假性梗阻。
本文所用的术语“促动力”意为胃肠道内蠕动乃至经过胃肠道运动的增强。
本文所用的术语“消化不良”意为特征为作为原发性胃肠功能障碍的症状或其它功能障碍例如阑尾炎、胆囊失调或营养不良的并发症出现的消化能力或功能受损。
本文所用的术语“胃轻瘫”意为由胃部运动异常引起的胃部瘫痪，或诸如糖尿病、进行性系统性硬化症，神经性厌食症或肌强直性营养不良的疾病的并发症。
本文所用的术语“便秘”意为特征为由小肠肌张力缺乏或小肠痉挛引起的排便次数减少或排便困难的病症。
本文所用的术语“术后肠梗阻”意为因手术后肌张力破坏引起的肠梗阻。
本文所用的术语“小肠假性梗阻”意为特征为便秘、疝气痛和呕吐但没有实际梗阻迹象的病症。
化合物的制备
虽然西沙必利各种类似物的化学合成可按照1983年4月13日公开的欧洲专利申请第0,076,530 A2号、WO 01/093849、美国专利第4,962,115号、第5,057,525号以及Van Daele等人，Drug Development Res.8：225-232(1986)(其内容整体引入本文作为参考)所述的方法进行，本发明的化合物优选根据方法3-6的公开内容而制备。
本发明通过遵循这些方法的一些实施例进一步说明。这些方法和实施例不应被解释为将本发明的范围或精神限制于其中所述的具体步骤。本领域专业技术人员将会认识到，为了生产本发明所包括的化合物，可以改变初始原料及采用额外的步骤，正如以下实施例所证明。本领域专业技术人员也将认识到，可能有必要采用不同的溶剂或试剂来实现上述的一些转化作为。在某些情况下，也许有必要保护反应官能团以实现上述的转化作用。一般而言，这种对保护基的需要，以及连接和脱除此类基团所需的条件，对有机合成领域的专业技术人员将是显而易见的。当采用保护基时，可能需要脱保护步骤。适当的保护基以及保护和脱保护的方法，例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)中所述的那些，是本领域内众所周知和理解的。
除非另行说明，所有试剂和溶剂均是标准商业级且其使用不用经进一步纯化。进行反应的合适气氛例如空气、氮气、氢气、氩气等，对于本领域专业技术人员将是很显而易见的。
方法1：6-((3S，4R)-4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯的制备
步骤1：4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(1)的合成：
向外消旋4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(1摩尔份数)的DMF溶液分别加入苄基溴(约2.2摩尔份数)、碳酸钾(约2.4摩尔份数)和碘化钾(约0.2摩尔份数)。将反应物加热至约80℃(在本说明书中，希腊字母德尔塔或“Δ”是指加热)。约6小时后，缓慢地用水稀释(约12体积份数)反应物并用例如乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后用无水Na2SO4干燥。随后将溶剂过滤并浓缩，即得橘黄色油状的化合物1(1摩尔份数)。
步骤2.N，N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(2)的合成：
向化合物1的溶液加入NaOH(约10摩尔份数)的异丙醇溶液，将混合物搅拌和加热至回流。约3至约5小时后，将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发除去醇溶剂。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层再用无水Na2SO4进行干燥。随后将溶剂过滤并浓缩，即得粗油，在SiO2(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH；约15∶1∶0.01)上纯化，即得化合物2。
步骤3.(3S，4R)-N，N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(3)的合成：
将(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸(约1.2重量份数)溶于乙醇，再缓慢地加入至化合物2(约1重量份数)的溶液中。缓慢地加热该溶液，然后使其冷却至室温以结晶出盐产物。将此盐过滤并用EtOH/H2O洗涤，然后悬浮于水中并加入NaOH水溶液(7％，wt/wt)碱化，直至pH值约为12。于室温下剧烈地搅拌该悬浮液并滤去固体，用水洗涤和真空干燥，即得顺式异构体3。
步骤4.6-((3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(4)的合成：
向化合物3(1摩尔份数)的DMF溶液中分别加入溴代己酸乙酯(约1.2摩尔份数)、碳酸钾(约1.4摩尔份数)和碘化钾(约0.2摩尔份数)。然后将反应物加热至80℃。约8小时之后，缓慢地用水(约12体积份数)稀释该反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后用无水Na2SO4干燥。随后加以过滤并浓缩即得粗制产物。在SiO2上纯化即得烷基化物4。
步骤5.6-((3S，4R)-4-(二苄基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯(5)的合成：
将四乙醇钛加入至化合物4(1摩尔份数)和(R)-(-)-3-奎宁醇(1摩尔份数)在甲苯中的混合物中。将反应混合物装入迪安-斯达克装置(dean-stark apparatus)，然后加热至约90℃并施加部分真空(根据需要再另外加入甲苯以维持所需的溶剂液面)。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应物，然后将水加入至生成的混合物中。分出有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在SiO2上纯化即得富含对映异构体的化合物5。
步骤6.6-((3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯(6)的合成：
将化合物5(1摩尔份数)的EtOH溶液加入含钯碳催化剂(约0.2摩尔份数)的反应烧瓶中。然后该混合物被抽出空气，再使用常压H2置于氢解条件下。反应完成时，用硅藻土垫滤去钯然后用EtOH洗涤。通过旋转蒸发浓缩滤液，即得化合物6。
步骤7.6-((3S，4R)-4-(4-氨基-2-氯-6-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯(7)的合成：
于约0℃下向例如氯甲酸乙酯(1摩尔份数)的THF溶液中分批加入苯甲酸(1摩尔份数)。任该混合物升温至室温约1小时，然后冷却至约0℃并逐滴加入化合物6的溶液(1摩尔份数)。任该反应物升温至室温。反应完成时，加入饱和NaHCO3溶液终止反应并以EA萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，即得所需产物7。
方法2：
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯(或6-[4R-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3S-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3′R-基酯；ATI-7505)的合成：
在酸性条件下，1-苄基哌啶-4-酮(1)与氢溴酸在乙酸存在条件下反应以生成N-苄基-3-溴哌啶-4-酮(2)。用甲醇钠和甲醇溶液处理化合物2，即得1-苄基-4，4-二甲氧基哌啶-3-醇(3)。[β-氨基的存在否定了Favorskii型反应的可能性。]羟基的甲基化是通过使用氢化物碱实现的，然后在作为溶剂的DMF存在下用碘甲烷处理，即得化合物4。
随后使用1％硫酸在加热条件下进行缩醛水解即得哌啶5，然后可使用例如氰基硼氢化钠和乙酸铵在甲醇中进行哌啶5的还原性氨基化，生成1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺(6)。此时，可采用手性拆分技术处理化合物6。这一步可通过使用例如(+)-DBT或其它酒石酸变体在适当溶剂存在条件下完成，即得全部不对称的纯化合物7。化合物7中伯胺的Boc基保护可通过使用Boc酐在THF溶剂存在条件下实现，以获得化合物8。通过在甲醇中用Pd/C在常压氢气存在条件下的氢解进行脱苄基化反应为烷基化步骤创造了条件。在弱碱和DMF存在条件下处理6-溴己腈即得化合物10。在稀酸存在条件下用(R)-奎宁醇进行腈向酯的转化，即得化合物11。随后用TFA脱除Boc基即得游离胺，后者在偶联剂例如氯甲酸乙酯(和更优选氯甲酸异丁酯)存在条件下与必需的苯甲酸进行偶联反应，即得ATI-7505，为纯的对映异构物。
可选的是，可使用6-溴代己酸乙酯在弱碱存在条件下进行化合物9的烷基化。随后脱除Boc基即得化合物14。使用(R)-奎宁醇和四乙醇钛的甲苯溶液对化合物14进行钛催化的酯基转移作用，即得ATI-7505。Carlsburg酯酶将使S-构型的酯水解，而不影响R构型的酯。因此，用Carlsburg酯酶处理化合物15的非对映异构体混合物，也可生成ATI-7505。
方法3：
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐一ATI-7505二盐酸盐的可选合成方法：
在剧烈搅拌的同时，将氯化氢的二乙醚溶液(约1.4摩尔份数)缓慢地加入至哌啶氨基甲酸酯溶液(约1.0摩尔份数)中。搅拌该混合物约8小时后加以过滤并用二乙醚洗涤。进一步用二氯甲烷和二乙醚(约1.1体积比)洗涤该白色固体以除去杂质，随后在真空下干燥，即得为白色固体的外消旋哌啶氨基甲酸酯盐酸盐。
于室温下将苄基溴(约2.2摩尔份数)加入至哌啶盐酸盐(约1.0摩尔份数)、碳酸钾(K2CO3，约2.4摩尔份数)和碘化钾(KI，约0.1摩尔份数)在二甲基甲酰胺中的混合物中。将反应混合物加热至约75℃。约18小时后，将反应物冷却至室温，用水稀释及用乙酸乙酯(EA)萃取。用盐水洗涤有机层然后用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。随后进行真空过滤和浓缩，即得粗油产物。通过加入异丙醇和水(约1∶1体积比)的混合物并搅拌使产物析出。真空过滤后，即得为白色固体的二苄基氨基哌啶。
于室温下将氢氧化钾(约10摩尔份数)分批加入至搅拌中的二苄基氨基氨基甲酸酯(约1.0摩尔份数)的异丙醇溶液中，搅拌该混合物并加热至回流。约5小时之后，将反应物冷却至室温，在真空下除去约一半体积的溶剂。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。盐水洗涤之后，用无水Na2SO4干燥产物。随后进行真空过滤，即得为半固体的哌啶。
手性拆分3，4-二取代哌啶：
将(+)-2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸[(+)-DBT；约1.0摩尔份数]溶于甲醇中，并缓慢地加入经加热(约70℃)的二取代哌啶(约1.0摩尔份数)在甲醇和水(约1∶1体积比)中的溶液。在此温度下搅拌该混合物约1小时再撤去热源并于室温搅拌数小时，例如约16小时。通过真空过滤收集盐产物并用甲醇和水(约1∶1体积比)淋洗。收集滤饼并用与上相同的步骤再重结晶两次。
将滤饼悬浮于水中并加入1N氢氧化钠(至pH值约12)。于室温将生成的悬浮液搅拌约3小时，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，过滤和浓缩，即得为白色固体的富含对映异构体3，4-二取代哌啶产物。
向哌啶(约1.0摩尔份数)、K2CO3(约1.2摩尔份数)和KI(约0.1摩尔份数)在DMF溶剂中的混合物缓慢地加入6-溴代己酸乙酯(约1.1摩尔份数)。于约70℃将反应物搅拌、加热约10小时，然后冷却至室温并用水稀释和用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用盐水洗涤，最后用无水Na2SO4干燥。随后进行过滤与浓缩，即得粗油产物。以快速柱色谱(例如体积比为1∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化该粗制产物，即得为淡褐色油状的产物。
于室温向上述哌啶酯(约1.0摩尔份数)和(3R)-奎宁醇(约4.0摩尔份数)的混合物加入四乙醇钛(IV)(约1.0摩尔份数)。将反应物加热至约85℃并减压以除去任何逸出的乙醇。约18小时之后，将反应物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释并用水终止反应。用盐水洗涤有机层并用无水Na2SO4干燥。浓缩之后，以快速柱色谱(例如，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH之比约为100∶10∶1)纯化该粗制油，即得为清亮油状的产物。
向含钯碳催化剂的反应烧瓶中加入上述二苄基哌啶酯(约1.0摩尔份数)的甲醇溶液，并向此混合物中加入甲酸铵(约4摩尔份数)。
将反应物加热至回流，约10小时之后，将该反应烧瓶冷却至室温并将钯碳催化剂滤去(例如通过硅藻土垫)。将滤液浓缩为油，以快速柱色谱纯化(例如SiO2∶CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH之比约为150∶10∶1)，即得为黄色油状的氨基哌啶酯产物。
于室温向搅拌中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(约1.2摩尔份数)和三乙胺(约2.2摩尔份数)的四氢呋喃(THF)溶液中缓慢地加入氯甲酸异丁酯(约1.2摩尔份数)。约30分钟之后，将哌啶酯(约1.0摩尔份数)的THF溶液加入至该预制的混合酐中。于室温搅拌该反应物约14小时，然后用碳酸氢钠饱和溶液稀释。用例如乙酸乙酯萃取出产物，将分出的有机层进一步用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。经过滤与浓缩即得ATI-7505游离碱。
将ATI-7505游离碱溶于乙醇和异丙醇(约1∶1体积比)，并在冰浴中冷却。向此冰冷的溶液缓慢地加入浓盐酸并任其升温至室温。于室温搅拌约7小时之后，过滤出固体并用乙醇和异丙醇(约1∶1体积比)洗涤，即得滤饼。将滤饼重新悬浮于乙醇中，然后加热至回流。仍该搅拌溶液升温至室温并重结晶。真空滤出产物并用乙醇淋洗，然后在真空下干燥，即得为白色固体的ATI-7505二盐酸盐。
方法4：
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐-ATI-7505二盐酸盐的可选合成方法：
向(3R)-奎宁醇在二氯甲烷中的混合物中逐滴加入6-溴己酰氯。将反应混合物加热至回流，约18小时之后将反应物冷却至室温。将未反应的(3R)-奎宁醇滤去，并向滤液中加入二乙醚以沉淀出所需产物。在真空下滤出产物并用CH2Cl2和二乙醚(约1∶1体积比)洗涤即得为白色固体的产物。
将二苄基氨基哌啶(约1.0摩尔份数)加入6-溴烷酰基酯(约1.0摩尔份数)和碳酸钾(约2.2摩尔份数)在DMF溶剂中的混合物。于约70℃搅拌该反应混合物约11小时，然后冷却至室温，用碳酸氢钠饱和溶液稀释。用乙酸乙酯萃取出产物。随后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩即得为无色油状的产物。
向含钯碳催化剂的反应烧瓶中加入上述二苄基哌啶酯(约1.0摩尔份数)的甲醇溶液，向此混合物加入甲酸铵(约4摩尔份数)。将反应物加热至回流，约10小时之后，将反应烧瓶冷却至室温并滤去钯碳催化剂，例如通过硅藻土垫。将滤液浓缩为油，以快速柱色谱纯化(例如SiO2∶CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH之比约为150∶10∶1)，即得为黄色油状的氨基哌啶酯产物。
于室温向搅拌的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(约1.2摩尔份数)和三乙胺(约2.2摩尔份数)的四氢呋喃(THF)溶液中缓慢地加入氯甲酸异丁酯(约1.2摩尔份数)。约30分钟之后，将哌啶酯(约1.0摩尔份数)的THF溶液加入至预制的混合酐中。于室温将反应物搅拌约14小时，然后用碳酸氢钠饱和溶液稀释。用例如乙酸乙酯萃取出产物，进一步用盐水洗涤分出的有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤与浓缩，即得ATI-7505游离碱。
将ATI-7505游离碱溶于乙醇和异丙醇(约1∶1体积比)，并在冰浴中冷却。向此冰冷的溶液中缓慢地加入浓盐酸，任其升温至室温。于室温搅拌约7小时后，滤出固体并用乙醇和异丙醇(约1∶1体积比)洗涤，即得滤饼。将滤饼重新悬浮于乙醇中，然后加热至回流。任搅拌中溶液升温至室温并重结晶。在真空下滤出产物并用乙醇淋洗，然后在真空下干燥，即得为白色固体的ATI-7505二盐酸盐。
方法5：
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐-ATI-7505二盐酸盐的可选合成方法：
将苄基溴(约1.2摩尔份数)加入至(3R)-奎宁醇(约1.0摩尔份数)的二氯甲烷溶液中。将该反应物于室温搅拌约4小时，然后过滤和用二氯甲烷淋洗即得为白色固体的产物。
将6-溴己酰氯(约1.1摩尔份数)加入至苄基保护的(3R)-奎宁醇(约1.0摩尔份数)溶液中，将该反应混合物加热至约60℃。约12小时之后，将反应物冷却至室温，加入二乙醚析出产物。真空过滤，用乙醚淋洗和干燥之后即得为无定形固体的产物。
将哌啶(约1.0摩尔份数)、烷酰基卤酯(约1.0摩尔份数)和三乙胺(约2.0摩尔份数)在DMF溶剂中的混合物于约60℃加热约6小时。然后将反应物冷却至室温，并用碳酸氢钠饱和溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤及用无水硫酸钠干燥之后，将有机层浓缩，即得为清亮油状的产物。
向含钯碳催化剂的反应烧瓶中加入二苄基哌啶酯(约1.0摩尔份数)的甲醇溶液，并向此混合物中加入甲酸铵(约4摩尔份数)。将反应物加热至回流。约10小时之后，将反应烧瓶冷却至室温并滤出钯碳催化剂，例如通过硅藻土垫。将滤液浓缩即得油，随后以快速柱色谱纯化(SiO2∶CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH之比约为150∶10∶1)，即得为黄色油状的氨基哌啶酯产物。
于室温向搅拌的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(约1.2摩尔份数)和三乙胺(约2.2摩尔份数)的四氢呋喃(THF)溶液中缓慢地加入氯甲酸异丁酯(约1.2摩尔份数)。约30分钟之后，将哌啶酯(约1.0摩尔份数)的THF溶液加入至预制的混合酐中。将反应物于室温搅拌约14小时，然后用碳酸氢钠饱和溶液稀释。用例如乙酸乙酯萃取出产物，进一步用盐水洗涤分出的有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤与浓缩即得ATI-7505游离碱。
将ATI-7505游离碱溶于乙醇和异丙醇(约1∶1体积比)并在冰浴中冷却。向此冰冷的溶液中缓慢地加入浓盐酸，然后任其升温至室温。于室温搅拌约7小时之后，滤出固体并用乙醇和异丙醇(约1∶1体积比)洗涤，即得滤饼。将滤饼重新悬浮于乙醇中，然后加热至回流。任此搅拌溶液升温至室温并重结晶。在真空下滤出产物并用乙醇淋洗，然后在真空下干燥，即得为白色固体的ATI-7505二盐酸盐。
方法6：
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐-ATI-7505二盐酸盐的可选合成方法。虽然下面方法6的示例性合成过程标出了特殊的反应条件，但这些特殊条件不应被解释为限制该方法的范围。本领域专业技术人员将会认识到，此方法的反应条件可以改变，包括但不限于所用的反应时间、温度和溶剂。反应产率(若指明)也是示例性的，因此对于每个过程以及每组反应条件，反应产率也可以改变。
从顺式APM酒石酸合成ATI-7505是以9.7g实验室步骤为基础的。
a.合成C2
原料
顺式哌啶氨基甲酸酯，24Kg
苄基溴，37.8Kg
KI，1.67Kg
K2CO3，48.7Kg
N-甲基吡咯烷酮(NMP)，200Kg
EA(乙酸乙酯)，360Kg
水，600kg
异丙醇(IPA)/水(1∶1w/w)，250Kg
步骤
将顺式哌啶氨基甲酸酯(24Kg，1当量)和K2CO3(48.7Kg，6当量)加入至反应器中，然后将NMP(200Kg)加入该反应器中。将该混合物于室温搅拌15分钟。将KI(1.67Kg，0.1当量)加入该反应器中，然后加入苄基溴(37.8Kg，2.2当量)并于60分钟内升温至75℃。约4小时后取样分析反应混合物；预计的反应时间为约7-9小时。
当认为反应已完成时，加水(350Kg)至该反应器中并用EA萃取(120Kg；3次)。收集EA层并用水(200Kg；3次)洗涤EA层。于70℃将EA层浓缩至固体。将IPA/水(1∶1，200Kg)加入该反应器中并加热该反应器至约75-80℃。于75-80℃分批添加25Kg的IPA/水(1∶1)直至获得清亮的溶液。将反应混合物缓慢地冷却至5℃。经过滤收集固体并于约60℃干燥滤饼，以获得C2(31.7Kg；82％产率)。示例性批次的HPLC纯度为99.3％。
b.C3的合成
原料
KOH，56.3Kg
IPA，200Kg
DCM(二氯甲烷)，550Kg
水，1300Kg
C2，32Kg
步骤
将C2(32Kg，1当量)、KOH(56.3Kg，12当量)和IPA(200Kg)加入反应器。将反应混合物加热至回流温度(约82℃)。约4小时后取样分析反应物；预计反应时间为约4-5小时。反应完成之后，于50℃蒸馏除去IPA。将DCM(230Kg)和水(700Kg)加入该反应器并收集DCM层和水层。用DCM(160K；2次)反萃取水层，并合并DCM层。用水(200Kg；3次)洗涤DCM层并于70℃浓缩DCM层，即得油状的C3，不分离(假设产率为100％)即进行下一步骤。
c.顺式AMP酒石酸盐的合成
原料
将甲醇(260Kg)和水(130Kg)加入至含有获自上述步骤的C3之反应器中。于70℃将已溶于130Kg甲醇的(+)-DBT(15.2Kg)加入至该反应器中，最好是在60分钟之内。添加部分甲醇(70Kg)以确保获得清亮的溶液，然后冷却该反应混合物至50℃。该产物将于50℃左右出现；缓慢地冷却至约10℃再进行过滤。经过滤收集固体，并优选检验对映异构体过量值(ee)和固体含量。
将该固体置入反应器中。将MeOH/水(5∶1，600Kg)加入至该反应器中并加热该混合物至70℃。可再加入一些MeOH/水(5∶1)以获得清亮溶液，然后冷却该反应混合物至50℃。缓慢地冷却该混合物至10℃，然后经过滤收集固体。于约60℃干燥滤饼。在此示例性过程中，获得顺式AMP1/2(+)-DBT(12.6Kg，31％重量产率和62％理论产率)，HPLC纯度为99.8％，ee值为97.9％。
d.顺式AMP游离碱的合成
原料
顺式AMP 1/2DBT，10g，0.0279摩尔
异丙醚(IPE)，50ml
水，50ml
45％NaOH，7.2g，0.18摩尔
步骤
将哌啶(+)-二苯甲酰基酒石酸盐(10.00g；0.0279摩尔)悬浮于30ml水和50ml IPE中并剧烈搅拌。逐滴加入45％氢氧化钠(7.2g；0.18摩尔)直至固体溶解。将IPE层用水洗涤(10ml；2次)并浓缩，即得为白色固体的粗制游离碱化合物(7.20g)。
e.C5的合成
原料
游离碱，7.2g，0.0232摩尔
6-溴代己酸乙酯，4.76g，0.0214摩尔
碳酸钾，5.77g，0.0418摩尔
碘化钾，1.39g，8.37毫摩尔
DMF(二甲基甲酰胺)，30ml
异丙醚(IPE)，50ml
水，50ml。
步骤
将游离碱(7.2g)、6-溴代己酸乙酯(4.75g；0.0214摩尔)、碳酸钾(5.77g；0.0418摩尔)、碘化钾(1.39g；8.37毫摩尔)以及DMF(30ml)加入反应器中。将该反应混合物加热至70℃并继续加热1小时，以HPLC监测反应是否完成。1小时之后，将反应物冷却至室温并用30ml水和50ml IPE终止反应。用水洗涤(10ml；2次)IPE层。浓缩，即得为黄色油状的粗制化合物C5(9.10g)。
f.C6的合成
原料
C5，9.10g，0.0201摩尔
(R)-3-奎宁醇，5.20g，0.0409摩尔
Ti(OiP)4(异丙醇钛(IV))，1.16g，4.08毫摩尔
甲苯，120ml
异丙醚，60ml
水，80ml
步骤
边搅拌边将C5(9.10g；0.0201摩尔)、(R)-3-奎宁醇(5.20g；0.0409摩尔)、Ti(OiP)4(1.16g；4.08毫摩尔)和甲苯(120ml)加入反应器。反应器配有填料柱(24/40；15cm长)和短通道(24/40)。加热该反应器直至EtOH、IPA和甲苯被蒸出(油浴温度160℃)。以HPLC监测反应混合物以判断反应是否完成。在此示例性合成过程中，HPLC显示初始原料已被完全耗尽。降低压力以便于脱除甲苯。将反应物冷却至室温并用40ml水和60ml IPE终止反应，然后用水(20ml；2次)洗涤IPE层和浓缩，即得黄色油状化合物的粗制C6(11.70g)。
g.C7的合成
原料
C6，11.70g，0.0220摩尔
5％Pd/C，1.0g
IPA，30ml
步骤
将C7(11.70g)、5％Pd/C(1.0g)和IPA(30ml)加入氢化反应器(N2惰性气体；H2为5大气压)。在70℃水浴内将该混合物搅拌和加热7小时。以HPLC和TLC监测反应混合物以判断反应是否完成，结果显示初始原料已被完全耗尽。将反应物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用IPA淋洗。将滤液浓缩即得粗制的6.66g C7油。
h.ATI-7505碱的合成
原料
4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸，5.0g，0.0249摩尔
THF，30g
三乙胺，4.7g，0.0465摩尔
新戊酰氯，2.7g，0.0225摩尔
C7，6.66g，0.0189摩尔
二乙基酮(DEK)，100ml
32％HCL
水
45％NaOH
步骤
将新戊酰氯(2.7g；0.0225摩尔)于室温逐滴加至4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(5.0g；0.0249摩尔)和三乙胺(4.7g；0.0465毫摩尔)的THF(20g)溶液中。一加入该反应物就变浊，60分钟之后，将C7(6.66g；0.0189摩尔)的THF(10g)溶液加入至此预制的混合酐中并于室温下搅拌。HPLC和TLC显示初始原料已被耗尽。
用水(40ml)和DEK(40ml)终止反应，加入32％HCl直至pH＝4.0。将合并的有机层用水洗涤(10ml；2次)，并收集水层。将DEK(60ml)加入水层中，并加入45％NaOH直至pH＝12。萃取、分离并排尽水层。将合并的有机层用水洗涤(10ml；2次)和浓缩，即得12.01g黄色油状的ATI-7505碱。
i.ATI-7505的合成
原料
ATI-7505碱，12.01g
乙醇(EtOH)，50ml
IPA，70ml
32％HCL
步骤
将12.01g的ATI-7505碱粗制产物溶于50ml EtOH。边搅拌边缓慢地加入浓度为32％的HCl直至pH＝4.1。搅拌约16小时后，加入50mlIPA并将反应物搅拌2小时。滤出固体并用20ml IPA淋洗。将固体干燥至恒重，即得9.71g为白色固体的ATI-7505。HPLC纯度为98.65％。
实施例1
6-[4R-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-3S-甲氧基-哌啶-1-基]-己酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3′R-基酯二盐酸盐的制备
步骤1：外消旋去甲西沙必利的拆分
将(-)-2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸((-)-DBT，约1重量份数)溶于乙醇并过滤以除去残余颗粒。另外，将外消旋去甲西沙必利(约0.8重量份数)溶于乙醇和水的混合物，然后过滤。将滤液加热至约75℃，然后加入(-)-DBT溶液。于此温度搅拌约30分钟后，将该混合物缓慢地冷却数小时至约5℃，以真空过滤收集产物盐，并用EtOH/H2O混合物洗涤。如前通过加热至约79℃再缓慢地冷却至约5℃的方式，将滤饼从EtOH/H2O中重结晶出来。在真空过滤器上收集产物并用EtOH/H2O洗涤，即得滤饼。
将该滤饼悬浮于水中，用7％(W/W)水溶液NaOH将pH调节至约12。于室温将生成的悬浮液搅拌约3小时，然后在真空下过滤，并用水洗涤固体物质并在真空下干燥。然后采用与上述通用步骤相同的步骤，用(-)-DBT再次处理产物以形成盐。然后将分离的盐用NaOH水溶液中和。在过滤器上分离该产物并如前一样干燥，即得(+)-去甲西沙必利碱(约0.25重量份数))。手性HPLC分析的e.e.值为约100％(+)-去甲西沙必利。旋光度为约+5°(甲醇；25℃和589nm)，证实了去甲西沙必利的正旋异构体(positive isomer)。
步骤2：6-溴代己酸乙酯的偶联
将(+)-去甲西沙必利(约1重量份数)、碳酸钾(约0.48重量份数)和碘化钾(约0.063重量份数)悬浮于无水USP级乙醇中。于室温将6-溴代己酸乙酯(约0.76重量份数)缓慢地加入该悬浮液。将该混合物加热至回流直至反应完成。冷却至室温后将反应混合物过滤以除去例如无机固体，将滤液在减压条件下浓缩至约一半的体积。将粗制物缓慢地加入冷水(约13重量份数)并迅速搅拌即沉淀出产物。将该沉淀物在真空下过滤并用水洗涤，然后如前以溶于无水乙醇并缓慢地加入冷水中的方式再沉淀两次。将生成的滤饼用正庚烷洗涤并重新悬浮于乙酸乙酯和正庚烷(1∶9；v/v)中，搅拌约1小时再加以过滤及在真空下干燥，即得0.73重量份数的为白色固体的偶联产物。
步骤3：与(R)-3-奎宁醇的偶联和二盐酸盐的形成
将该酯(1重量份数)和(R)-3-奎宁醇(约1.12重量份数)悬浮于甲苯中，然后将乙醇钛(IV)(约0.5重量份数)缓慢地加入至搅拌的悬浮液中。在通氮条件下将混合物加热至约91℃，并通过蒸馏装置向反应瓶施加部分真空以共沸蒸馏脱除乙醇。根据需要再添加甲苯以维持反应瓶内溶剂体积的最低限度。约33小时后认为反应已完成。
将该混合物冷却至室温并用水萃取5次。真空浓缩有机层并将生成的残余物再溶于EtOH/iPrOH(约1∶1v/v)，然后通过0.45微米滤膜过滤以除去任何颗粒。将浓盐酸缓慢地加入搅拌的滤液以沉淀出所需产物二盐酸盐。将生成的悬浮液于室温搅拌数小时，经真空过滤收集并用EtOH/iPrOH(1∶1；v/v)淋洗，即得0.53重量份数的粗制产物盐。
将粗制二盐酸盐重新悬浮于乙醇中并加热至回流，然后冷却约1小时至室温。经真空过滤收集产物，并用乙醇淋洗然后风干。将该固体产物重新悬浮于乙醇中并加热至约55℃即得清亮溶液，然后添加热异丙醇，任其缓慢地冷却至室温以使产物沉淀。将生成的悬浮液搅拌数小时，然后在真空下过滤并用例如异丙醇淋洗。在真空下干燥产物，先在室温下干燥数小时再于约55℃干燥直至达到恒重。
实例2
按照美国专利第6,147,093号，或J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen(Wiley-Interscience，New York，NY)所著的“Enantiomaers，Racematesand Resolutions”(对映异构体、外消旋体及拆分)，或S.H.Wilen等人，Tetrahedron(1977)33：2725中所述的方法，通过采用常规手段例如光学拆分酸进行对映异构体的拆分，可从其外消旋混合物制备(+)和(-)-去甲西沙必利。
采用制备型柱色谱然后蒸发溶剂可获得低量(mg)的4种异构体。可用此方法用于制备少量异构体用于分析和鉴定的目的。这是分析实验室常规使用的一种标准分离方法以分离和鉴定代谢产物。
以下叙述了以(+)-去甲西沙必利为初始原料合成化合物IV、化合物VI和(+)-化合物II的可能途径。除了以(-)-去甲西沙必利为初始原料以外，化合物III、化合物V和(-)-化合物II的合成途径是一样的。然而，优选的是，将方法2-5的方法和过程用于生成化合物II-VI和本发明的其它化合物。更优选的是，将方法3-5的方法用于制备本发明的化合物。
实例3
(+)-化合物II乙基酯的生产
将(+)-去甲西沙必利和6-溴代己酸乙酯(各1当量)、催化量的KI以及K2CO3(2当量)在DMF中的等摩尔混合物于约60℃加热数小时或直至TLC分析表明反应已结束。冷却至室温后，加水并用EtOAc萃取该混合物。将合并的有机萃取液相继用水、10％LiCl水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩后即得(+)-化合物II乙基酯。
(+)-化合物II的生产
将上述粗制(+)-化合物II乙基酯(1当量)、KOH(2M，5当量)在MeOH和THF(足以溶解)中的混合物于室温搅拌约1至2小时。在真空下除去MeOH和THF，并用水稀释残余物。用有机溶剂例如EtOAc洗涤。用HCl将水层酸化至pH～5。滤去沉淀物并干燥即得(+)-化合物II。
化合物IV和化合物VI的生产
将(+)-化合物II(1当量)、(R)-(-)-3-奎宁醇HCl盐(1当量)、EDAC(1当量)和DMAP(1当量)在DMF中的混合物于约50℃加热过夜。冷却和用水稀释之后，以色谱或结晶纯化该混合物，即得化合物IV。类似地，用(S)-(+)-奎宁醇可获得化合物VI。
下列化合物是基本上按照上述方法和步骤制备的，尤其是按照方法2-5制备的，更优选的是按照方法3-5制备的。化合物的名称是用ChemDraw Ultra第8.03版(购自Cambridgesoft Corporation)或ACDNamepro软件第6.0版产生的。
化合物表
6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己 酸(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
6-{(3R，4S)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己 酸(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
6-{(3R，4S)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己 酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己 酸8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯；
化合物表
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸异丙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸2-甲氧基乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸2-吡咯烷-1-基乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸1-甲基哌啶-4-基酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸2-吡啶-2-基乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸1-甲基哌啶-3-基酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸2-吗啉-4-基乙酯；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸1，4-二甲基哌啶-4-基酯；
化合物表
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸；
4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基} 乙酰基)氨基]苯甲酸2-氧-2-(哌啶-4-基氨基)乙酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙 酰基)哌啶-4-羧酸；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙 酰基)哌啶-4-甲酸甲酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙 酰基)哌啶-4-甲酸甲酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙 酰基)哌啶-4-甲酸甲酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙 酰基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙 酰基)哌啶-4-甲酸2-甲氧基乙酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1- 基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1- 基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1- 基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1- 基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸异丙酯；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1- 基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸乙酯二盐酸盐；
4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1- 基}乙基)氨基]羰基}苯甲酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
化合物表
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸 (R)-奎宁环-3-基酯；或
6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸
制剂、给药和用途
本发明公开的化合物的用药速率和给药途径与本领域中已使用的化合物类似，并为本领域专业技术人员所了解(例如，参阅Physician”s Desk Reference，54th Ed.，Medical Economics Company，Montvale，NJ，2000)。
在本文所述的疾病和/或障碍的急性或慢性治疗中，西沙必利的结构和/或功能类似物的预防性或治疗性剂量的大小将随要治疗的病症的严重程度和给药途径而异。用药量可能还有用药频率也将根据患者个体的年龄、体重以及对药物的反应而改变。一般而言，对于本文所述的病症，西沙必利的结构和/或功能类似物的每日总用药量为约1mg至约200mg，可单次给药或分次给药。优选的是，每日用药量范围应为约5mg至约100mg，可单次给药或分次给药。而最优选的是，每日用药量范围应为约5mg至约75mg，可单次给药或分次给药。优选的是，每日用药量分1至4次给药。在治疗患者时，治疗应从较低剂量开始，可能为约5mg到约10mg，并根据患者总体反应增加到约50mg或更高。进一步推荐的是，儿童和65岁以上患者以及患有肾或肝功能损伤的患者，先给予低剂量，再根据个体的反应和血液含量逐步增加药物剂量。正如本领域专业技术人员显而易见的是，在某些情形下，可能需要使用超出这些范围的剂量。而且应注意，临床医师或治疗医生将了解何时和如何结合患者个体反应暂停、调整或终止治疗。
根据制备药学组合物的已知方法可以配制本发明的化合物。为本领域专业技术人员熟知和易得的许多信息来源详细地描述了各种制剂。例如，E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Science描述了可与本发明结合使用的制剂。一般而言，本发明的组合物可如下配制，使有效量的生物活性化合物与适宜的载体混合，以便促进该组合物的有效给药。
在口服固体制剂的(比如粉剂、胶囊剂和片剂)情况下，本发明的组合物包括例如悬浮剂、溶液剂和酏剂；气雾剂；或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩散剂等，而口服固体制剂优于口服液体制剂。优选的口服固体制剂为胶囊剂。最优选的口服固体制剂为片剂。固体剂型的活性组分(即西沙必利的结构和/或功能类似物)优选的用量为约5mg，10mg和25mg。
而且，可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固相载体可为可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、药片崩散剂或封装材料的一种或多种物质。
本文所公开的药学组合物可进一步分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以为包装制剂，例如纸或塑料容器中或小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉剂。此外，单位剂量可以为液基制剂或配制在固体食品、口香糖或锭剂中。
除了以上列出的通用剂型，本发明的化合物还可通过美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号和第4,008,719号中所述的控释手段和/或递送装置给药，上述公开内容整体引入本文作为参考。
可以采用任何适宜的给药途径，为患者提供有效剂量的西沙必利的结构和/或功能类似物。例如，可以采用口服、直肠给药、肠胃外给药(皮下、肌肉内、静脉内)，透皮给药以及类似的给药形式。这些剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、贴剂等。
本发明的一个方面提供了制造本发明的化合物和组合物的方法和/或过程。
本发明的一个方面提供了治疗哺乳动物的胃食管反流病同时又基本上降低与西沙必利给药所伴随副作用的方法，该方法包括给予需要这类治疗的人以治疗有效量的西沙必利的结构和/或功能类似物或其药学可接受的盐。一个优选的方面是治疗人胃食管反流病。
本发明的另一方面提供了用于治疗患胃食管反流病的人的组合物，该组合物包括治疗有效量的西沙必利的结构和/或功能类似物或其药学可接受的盐。
本发明的另一方面提供了在哺乳动物中发挥止吐效应同时又基本上降低西沙必利给药相关的副作用的方法，该方法包括给予需要这类止吐治疗的哺乳动物以治疗有效量的西沙必利的结构和/或功能类似物或其药学可接受的盐。优选的哺乳动物是人类。
在另一方面，本发明包括给予需要止吐治疗的哺乳动物以治疗用止吐组合物，该组合物包括治疗有效量的西沙必利的结构和/或功能类似物或其药学可接受的盐。
本发明的另一方面包括哺乳动物因胃肠运动障碍而引起的病症的治疗方法，该方法包括给予需要治疗胃肠运动障碍的哺乳动物以治疗有效量的西沙必利的结构和/或功能类似物或其药学可接受的盐。因胃肠运动障碍而引起的病症包括但不限于消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻和小肠假性梗阻。优选的哺乳动物是人类。
经观察，西沙必利进入中枢神经系统并与5-HT4受体结合，这一结果表明，西沙必利可能具有中枢调节效应。西沙必利是5-HT4受体的有效配体，这些受体位于中枢神经系统的数个区域。5-羟色胺能系统的调节具有许多行为学效应。因此，本发明的化合物可以用于治疗下列障碍：1)认知障碍，包括但不限于阿尔兹海默氏病；2)行为障碍，包括但不限于精神分裂症、躁狂症、强制性障碍和精神活性物质使用障碍；3)情绪障碍，包括但不限于抑郁和焦虑；以及4)自主神经功能控制失调，包括但不限于原发性高血压和睡眠障碍。
因此，本发明还提供了治疗哺乳动物认知、行为、情绪或自主神经功能控制障碍的方法，该方法包括给予治疗有效量的西沙必利的结构和/或功能类似物或其药学可接受的盐。优选的哺乳动物是人类。ATI-7505以高亲合力与5-HT4受体结合
已知5-HT4受体是参与西沙必利肠道促动力活性的主要受体亚型。ATI-7505对5-HT4受体具有很高的结合亲合力和低纳摩尔浓度的IC50。如表1所示，ATI-7505对5-HT4受体的亲合力比西沙必利高18倍，比ATI-7505主要代谢产物羧酸高至少360倍。
表1.
5-HT4受体结合
nH，希尔系数。
5-HT4受体原型参照拮抗剂[3H]GR113808(0.70nM)
ATI-7505是人的5-HT4受体的强效部分激动剂
根据在经基因工程改造稳定表达人5-HT4受体的细胞中的腺苷酸环化酶刺激，ARYx公司进行了体外检测。检测证实ATI-7505是5-HT4受体的强效激动剂，而其主要代谢产物ATI-7500则是相对较弱的激动剂(图1和表2)。估计的ATI-7505EC50(4nM)比西沙必利(49nM)低大约10倍，比ATI-7500(395nM)低大约100倍。根据其估计的Emax值，ATI-7505具有5-HT(5-羟色胺)85％的功效(表2)，表明ATI-7505是HT4受体的部分激动剂。
表2.
对人5-HT4受体的效力和功效(内在活性)
EC50，引起腺苷酸环化酶活性增加最大值50％的浓度
pEC50，EC50的负对数
ATI-7505加速饲喂犬的胃排空
为了鉴定ATI-7505对胃排空的效应，对胃和小肠装有应变式传感器套件的清醒犬的餐后模型进行实验。实验的目的是为了测量摄取固体食物后移行性运动收缩(MMCs)恢复到基线所需的时间。药物诱导的MMC恢复时间缩短表明因胃排空加快，消化期提前结束。中段小肠完成MMC后，立刻经静脉(IV)在20分钟内输注各种剂量的待检药物(载体、ATI-7505或西沙必利)。药物输注结束时，给犬进食。药物输注开始前，最少记录60分钟的肠收缩，以建立起空腹状态来鉴定十二指肠的MMC的发生，并在十二指肠的MMC恢复后记录至少30分钟。基于作为摄取固体食物后胃排空衡量指标的MMC恢复时间，对处理进行定量比较。如图2总结，ATI-7505显著缩短了MMC恢复时间，表明正常饲喂犬胃排空加快。西沙必利表现出类似的作用模式。ATI-7505增强了胃和小肠的运动活性，而对结肠几乎没有影响
以禁食清醒犬进行实验，检测与西沙必利相比ATI-7505的胃、小肠和结肠运动活性。一个特定的目的是测定ATI-7505(IV和PO)的剂量大小，其最能模拟西沙必利对犬的典型治疗剂量(0.5mg/kg IV；1mg/kg PO)所引起收缩性活性的模式和大小。
当经IV和PO给药时，ATI-7505和西沙必利均能引起犬肠道的促动力效应。该作用的起效典型地分别发生在IV和PO给药后的1到2分钟内和25到30分钟内。ATI-7505对胃和小肠运动活性的效应类似于西沙必利。与西沙必利类似，ATI-7505引起胃窦和小肠收缩性的剂量依赖性刺激，而对结肠运动活性的影响则相对较小。由ATI-7505在上胃肠道引起的促动力效应发生时还伴随有巨大移行性收缩(GMC)频率的小幅但显著的上升(p＜0.05)。
ATI-7505与逆行巨大移行性收缩(RGC)的发生没有关系。与西沙必利类似，ATI-7505对胃窦和近端、中段和远端小肠所特有的移行性运动复合波(MMC)的影响最小。至于MMC频率和III期持续时间，只观察到一个显著差异：相对于对照，PO给予ATI-7505增加了近端小肠的MMC频率。犬对IV和PO剂量的ATI-7505耐受良好，没有表现出例如腹泻、厌食或体重下降的副作用。
总之，结果表明在mg/kg浓度的基础上，ATI-7505比西沙必利效力约强两倍。此外，ATI-7505的作用与西沙必利类似，与促进乙酰胆碱从肠神经元释放的机制相符合，而不是平滑肌的直接作用。结论是，ATI-7505以与西沙必利类似的方式增加了胃和小肠的运动活性，而对结肠活性最小甚至没有影响。
ATI-7505的代谢为CYP450非依赖型
根据从混合后的人微粒体测得的数据，ATI-7505经生物转化成为单个代谢产物，即ATI-7500，后者似乎不再进一步代谢。ATI-7505向ATI-7500的转化不依赖于NAPDH的存在。因此ATI-7505主要的生物转化途径发生时不依赖于CYP450酶。
ATI-7505不抑制CYP450酶
为了检测ATI-7505和/或其主要代谢产物ATI-7500作为CYP450抑制剂的潜力，采用Gentest SupersomesTM对这两个分子进行筛查。与已发表的报道一致的是，西沙必利对CYP450同工酶CYP3A4和2D6具有显著的抑制活性，而对2C9的抑制活性则较弱。ATI-7505和其主要代谢产物ATI-7500均未表现出对这三种CYP450同工酶的显著抑制活性，也不能抑制一组已知参与药物代谢的其他同工酶。
ATI-7505对心脏IKr通道的亲合力可忽略
人快速激活延迟整流钾(K+)电流(人IKr)是由人eag相关基因(hERG)所编码的K+通道。已知西沙必利可通过阻滞IKr而产生QT间期延长，因此测量ATI-7505和ATI-7505是否对人IKr具有重要的抑制效应是有意义的。检测系统为表达hERG K+通道的哺乳动物HEK-293细胞，其中钾离子电流由全细胞膜片钳技术测量。IC50值排序为：西沙必利(9.5nM)＞ATI-7505(24,521nM)＞ATI-7500(204,080nM)(表3)。总而言之，结果表明ATI-7505具有显著低于西沙必利的致心律失常活性，并表明ATI-7505和ATI-7500对人IKr通道的亲合力可忽略。
表3.
Ikr活性的抑制
数据标准化为对照Ikr尾电流(无药物或载体存在时所激发的电流)的％
ATI-7505不诱导豚鼠心脏的重要电生理变化
采用离体灌注豚鼠心脏测定ATI-7505对心脏电生理的效应。研究测定了ATI-7505、ATI-7500和西沙必利，每种都在最高达10000nM的浓度下检测。未观察到效应水平(NOEL)定义为受检化合物没有表现出显著不同于基线水平的反应(p＜0.05)的最高浓度。检测了以下6个心脏参数：(1)QT间隔；(2)MAPD90；(3)SA间隔；(4)QRS间隔；(5)AH间隔和(6)HV。尽管ATI-7505是心脏电生理参数的极弱调节剂，但其代谢产物ATI7500完全没有电生理活性(表4)。对于全部6种心血管参数，ATI-7500的NOEL均大于10000nM。由于西沙必利对所检测的全部6种心脏参数合并的NOEL为10nM，而ATI-7505合并的NOEL为1000nM，ATI-7505似乎缺乏西沙必利调节心脏电生理参数的效力。总而言之，这些结果表明ATI-7505在诱导重要的心脏电生理波动方面比西沙必利明显要安全得多。
表4.
分离灌注豚鼠心脏的心脏电生理参数
所有分子在基线、10、100、1,000和10,000nM处检测
与报道的大于10000nM的值不同的是，当该分子在10倍以上浓度检测时观测到与基线水平的显著差异(p＜0.05)。
人微粒体制剂中的代谢
分别在细胞色素P-450辅因子NADPH存在或不存在的情况下研究这些化合物在混合后的人微粒体中的代谢，同时监测随反应时间母体化合物的消耗和相应酸代谢产物即相应的化合物-II异构体的出现。
如表5所示，化合物III和IV分别被酯酶快速水解为其代谢产物(+)和(-)-化合物II。这种代谢不依赖于CYP450，因为水解速率不依赖于NADPH的存在，后者是CYP450发挥作用的必需辅因子。与之相反，随时间变化，(±)-S化合物V和VI在相同条件下似乎很稳定。在这一实验中，反应5、60和90分钟后采用串联HPLC-MS法检测反应中剩余底物(化合物III、IV、V和VI)的含量。剩余含量与代谢产物化合物II的生成呈相关性。剩余底物和化合物II的总量随时间变化保持不变，并等于反应零点时的初始物质含量，因此表明水解是发生的唯一代谢反应。
新鲜人体血液中的代谢
将受检化合物溶解于DMSO，形成12.5mM的储备液，并以水稀释为2.5mM的终浓度(DMSO/H2O＝20/80)。将采自3名人供体的新鲜血液加入肝素化管内，并在孵育前将血液存放在冰上。将采自每名供体的血液的各个血样吸到1.5mL离心管内，然后将离心管在37℃振荡水浴中预孵育5分钟。向每个离心管内加入10μL适宜的受检化合物储备液(终浓度＝100μM)，启动反应。反应0、5、15、30和60分钟后，加入乙腈(750mL)终止反应，并以12000rpm离心2分钟，上清液在Agilent 1100HPLC系统上分析。采用Keystone Intersil ODS2,250×4.6mm，5m层析柱完成分离。水流动相由20mM醋酸铵缓冲液(pH 5.7)组成，有机相由乙腈组成。初始条件为使用由20％乙腈组成的梯度1分钟。乙腈浓度在随后的8分钟内线性增加到90％，并保持在这一浓度1分钟。然后在1分钟的时间内将该系统重新循环至初始条件，并在下次进样前保持4分钟。监测在240、254和290nM处的吸光度，测定母峰的峰面积。结果以剩余初始化合物含量表示，数据采用WinNonLin进行动力学分析。下面的表6给出了每种化合物的半衰期。
表6
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