2甲氧基5Α环丙基羰基2氟苄基4,5,6,7四氢噻吩并3,2C吡啶的制备方法.pdf

本发明公开了一种新的制备2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的方法，该方法通过2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与α-卤代邻氟苄基环丙基酮缩合得到目标产物，只需一步反应，且反应条件温和，不需要低温，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一种经济有效的方法，适于大规模的工业化生产。

权利要求书
1.  2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法是：将下式的化合物VI与化合物VII进行缩合反应

其中R代表烷基，X代表Br或Cl。

2.  如权利要求1所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：R为1～20个碳原子的烷基。

3.  如权利要求2所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：R为1～3个碳原子的烷基。

4.  如权利要求1～3所述的任一2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的的制备方法，其特征在于：该反应还可以加入催化剂碘化钠或碘化钾。

5.  如权利要求1～3所述的任一2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的的制备方法，其特征在于：该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾。

6.  如权利要求1～3所述的任一2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的的制备方法，其特征在于：式VI化合物是通过如下步骤制备的
步骤一：式I化合物和式II化合物在碱性条件下反应

得到式III化合物，

步骤二：式III化合物卤化得到式IV化合物，

步骤三：式IV化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式V化合物，

步骤四：式V化合物脱苄基即得到目标化合物VI
其中X代表Br或Cl，R代表烷基。

7.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤一还可以加入催化剂如碘化钠或碘化钾。

8.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤一反应时所用的溶剂是乙腈或DMF。

9.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤一反应时使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺。

10.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤二卤化反应时卤化剂为氢溴酸溶液和双氧水。

11.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤三反应时所用的溶剂是四氢呋喃或二氧六环。

12.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤三反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物。

13.  如权利要求12所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所说的亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；碘化物包括碘化钠、碘化钾。

14.  如权利要求13所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所说的亚铜盐包括溴化亚铜或碘化亚铜。

15.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤三所说的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

16.  如权利要求15所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤三所说的醇钠或醇钾为甲醇钠或乙醇钠。

17.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤四，式(V)化合物先与氯甲酸酯反应，再在碱性条件下反应得到式(VI)化合物。

18.  如权利要求17所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所说的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸α-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯。

19.  如权利要求18所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所说的氯甲酸酯为氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。

20.  如权利要求6所述的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：步骤三和步骤四目标化合物如果需要的话，可以转化为对应的盐。

说明书2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法技术领域。
背景技术
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为氯吡格雷、阿司匹林和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。
中国专利92111584公开了一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成方法，其合成路线如下：

该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式1化合物)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式2化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式3化合物)。
但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作为制备普拉格雷的重要原料，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且，在公开的现有技术美国专利US470510中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应，得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到目标产物。其反应条件非常苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。
本发明的发明人发现，通过已知化合物2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(其结构式如下式VIII)就能很方便的制备出普拉格雷，

但现有的制备2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的方法不适于大工业化生产，其是通过上述的化合物(3)来制备的，而化合物(3)的制备方法也是通过化合物(1)和化合物(2)反应得到的目标产物。因此需要研究出一种经济、安全，适于大生产的制备2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法克服了现有合成2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶技术的上述缺陷，非常适于工业大生产，且收率比现有的方法高。
本申请的发明人经过大量实验，惊奇的发现，可直接利用现有的化合物，通过一步反应即可制备出2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和。其采取的具体技术方案如下所示：
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法是：将下式的化合物VI与化合物VII进行缩合反应

其中R代表烷基，X代表Br或Cl。R优选1～20个碳原子的烷基，特别优选1～3个碳原子的烷基。
上述式VI化合物和式VII化合物在碱性条件下反应得到式VIII化合物，所用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。在此缩合反应过程中，还可以加入催化剂，如碘化钠或碘化钾。
较佳的方案是：式VI化合物是通过如下步骤制备的
步骤一：式I化合物和式II化合物在碱性条件下反应

得到式III化合物，

步骤二：式III化合物卤化得到式IV化合物，

步骤三：式IV化合物与醇钠或醇钾在催化剂条件下反应得到式V化合物，

步骤四：式V化合物脱苄基即得到目标化合物VI
其中X代表Br或Cl，R代表烷基，优选1～20个碳原子的烷基，特别优选1～3个碳原子的烷基。
上述的步骤一，反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括醇、酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，优选乙腈和DMF，更优选的是DMF。反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可以使用的碱包括无机碱和有机碱，如如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选无机碱如碳酸钠、碳酸钾等。另外还可以加入催化剂如碘化钠、碘化钾等。
上述的步骤二，卤化反应时卤化剂优选使用氢溴酸溶液和双氧水，也可以使用溴。
上述的步骤三，反应时所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲亚砜，优选四氢呋喃或二氧六环，最优选为二氧六环。卤化反应时所用的催化剂包括亚铜盐或亚铜盐与碘化物的混合物，亚铜盐包括氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选溴化亚铜或碘化亚铜；碘化物包括碘化钠、碘化钾。所用的醇钠或醇钾包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、苄醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选为甲醇钠或乙醇钠。
上述的步骤四，式(V)化合物先与氯甲酸酯反应，再在碱性条件下反应得到式(VI)化合物。氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸α-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯等，优选氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。在碱性条件下反应时，pH优选的范围是大于12。
本发明新的普拉格雷的制备方法，其中步骤三和四目标化合物如果需要的话，可以转化为对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
本发明的有益效果：本发明发现了一种全新的合成路线来制备2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，从现有的化合物到目标化合物只需一步反应，且反应条件温和，不需要低温，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一种经济有效的方法，适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。
实施例1～2
5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式III)的制备：
将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(7.0g)、碳酸钾(7.2g)与乙腈(50ml)混合，加入氯化苄(6.1g)，搅拌0.5小时后回流3小时。冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30ml×2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得到标题化合物5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶8.3g，收率90.8％。
4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(18.0g)、碳酸钾(18.6g)、氯化苄(15.0g)、碘化钠(0.8g)于DMF(100ml)中搅拌0.5小时后于80℃反应3小时，冷却，加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)，分液，水层用乙酸乙酯(50ml×2)提取。合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得标题化合物23.2g，收率98.7％。
实施例3
2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式IV)的制备：
将实施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40％氢溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml)中，冰水浴冷却下滴加30％双氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室温搅拌3小时。滴加硫代硫酸钠溶液(150ml)，再滴加饱和碳酸钠溶液至pH为9，二氯甲烷(100ml×3)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得浅黄色固体30.5g，收率97.8％。
实施例4～6
2-甲氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式V)的制备：
将钠(0.43g)溶于甲醇(20ml)，加入2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(3.88g)、溴化亚铜(0.17g)，搅拌回流12小时。冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30ml×2)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得油状物3.3g，柱分离得到标题化合物1.3g，收率39.8％。
将钠(5.6g)溶于甲醇(120ml)，浓缩至干，加入四氢呋喃(100ml)、2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(7.5g)、溴化亚铜(0.34g)和碘化钠(0.15g)，搅拌回流24小时。冷却，过滤并用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水层用乙酸乙酯(50ml×2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(50ml)、水(50ml×2)洗，干燥，浓缩至干得油状物5.7g，柱分离得到标题化合物3.8g，收率60.2％。
将钠(24.0g)溶于甲醇(350ml)，浓缩至干，加入二氧六环(300ml)、2-溴-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(30.5g)、溴化亚铜(1.5g)和碘化钠(0.8g)，搅拌回流16小时。冷却，过滤并用甲醇洗涤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水层用乙酸乙酯(100ml×2)提取，合并有机层，乙二胺四乙酸二钠溶液(100ml×2)、盐水(100ml×3)洗，干燥，浓缩至干得油状物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氢的乙醇溶液pH为1，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙酸乙酯洗，烘干得浅黄色固体24.0g，收率82.2％。
实施例7
2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式VI)的制备：
将2-甲氧基-5-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(20.0g)加氢氧化钠溶液调节pH为12，用乙酸乙酯(150ml×3)提取，合并有机层，水(100ml×3)洗，干燥，浓缩至干得油状物。加入甲苯(240ml)、二异丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml)，70℃搅拌反应2小时。冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液(180ml)，分层，有机层用饱和碳酸氢钠(120ml×2)洗涤，再用盐水(120ml)洗涤。有机层浓缩至干，加入二甲亚枫(120ml)、氢氧化钠(12g)和水(18ml)，70℃搅拌反应12小时。冷却，加入冰水(350ml)，加氢氧化钠溶液调节pH为9。用二氯甲烷(150ml×3)提取，水洗，干燥，浓缩至干得油状物27.5g。加乙醚(200ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体11.2g，收率80.3％。
实施例8～9
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式VIII)的制备：
将2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(0.40g)加氢氧化钠溶液调节pH为12，用二氯甲烷(10ml×3)提取，合并有机层，水(10ml×2)洗，干燥，浓缩至干得油状物。加式(VII)化合物(0.45g)、碳酸钾(0.32g)和乙腈(30ml)，回流3小时，冷却，过滤并用乙腈洗涤。滤液浓缩至干，加水(30ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得油状物0.75g。加乙醚(30ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体0.65g，收率87.5％。
将2-甲氧基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(1.25g)加氢氧化钠溶液调节pH为12，用二氯甲烷(15ml×3)提取，合并有机层，水(10ml×2)洗，干燥，浓缩至干得油状物。加式(VII)化合物(1.42g)、碳酸钾(1.01g)、碘化钠(0.1g)和乙腈(30ml)，回流3小时，冷却，过滤并用乙腈洗涤。滤液浓缩至干，加水(50ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)提取，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干得油状物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体2.15g，收率92.6％。
实施例10
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式IX)的制备：
2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(2.15g)、1M盐酸(20ml)于80℃反应3小时。冷却，用碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯(30ml×3)提取，合并有机层，水(10ml×2)洗，干燥，浓缩至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得浅黄色固体1.55g，收率74.8％。
实施例11
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(即普拉格雷)的制备：
5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(0.3g)，加碳酸钠溶液调节PH值为7～8，用乙酸乙酯(15ml×3)提取，合并有机层，水(10ml×2)洗、干燥，浓缩至干。加N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(1ml)，冰水冷却，加入60％钠氢(0.1g)，室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯(40ml)，盐水(10ml×3)洗，干燥，浓缩至干。加乙醚(20ml)溶解，滴加氯化氢的乙醚溶液调节pH为3，冰水浴搅拌1小时，过滤并用乙醚洗，烘干得白色固体0.22g，收率65.8％。