说明书左旋多巴前药、和组合物及其应用
[001]本申请要求2004年6月4日提交的美国临时申请号60/577,087的权益，通过参考将其整体结合于此。
[002]本发明实施方案涉及左旋多巴前药、制造左旋多巴前药的方法、使用左旋多巴前药的方法、和左旋多巴前药的组合物。
[003]帕金森病是影响1,000人中的一个的失能性的、进行性的疾病并且一般发生在超过50岁的人们中。帕金森病患者在脑中缺乏神经递质多巴胺，这是作为由黑质的退化引起的黑质纹状体的路径阻断的结果。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟基苯丙氨酸)，多巴胺的直接前体，是用于这个疾病治疗的最普通处方药。
[004]在口服给药后，左旋多巴通过在上部小肠中存在的氨基酸转运蛋白快速吸收。由于这个转运蛋白体系的狭窄分布，左旋多巴吸收可用的窗口是有限的并且吸收的程度可以依赖于所述药物通过上部胃肠道的速率。在患者口服后，大约35％施用剂量作为完整的左旋多巴到达体循环(Sasahara，1980，J.Pharm.Sci.，69，261)。左旋多巴的绝对生物利用度是剂量-依赖的，原因在于活性转运路径的饱和。对于每一个患者必须仔细滴定左旋多巴的血浆水平以实现最佳的治疗活性。如果血浆中(并从而在脑中)左旋多巴的浓度太低那么患者可能经历帕金森病症状的恢复(强直、震颤、运动徐缓)。另一方面，如果血浆药物水平太高则运动波动可以成为显著的副作用。未受控制的血浆左旋多巴水平的波动可以非常大地促使“断续的”波动的发生(运动障碍)。当左旋多巴的血浆水平保持在狭窄的范围中时，例如通过连续的十二指肠内的注入，观察到帕金森病的最有效控制。
[005]一旦吸收，在外周组织(例如，肠和肝)中左旋多巴被L-芳族氨基酸脱羧酶(AADC)快速转化成多巴胺。已经知道，左旋多巴的肠代谢是首过药物损失的主要来源。在患者中，在通过中性氨基酸转运蛋白穿过血-脑屏障的转运之后，只有1％的施用剂量完整地到达中枢神经系统。为此原因，左旋多巴通常与设计成抑制其外周脱羧作用的药物例如卡比多巴或苄丝肼联合施用。当与卡比多巴施用时，血浆完整左旋多巴量增加并且因而更多的左旋多巴成为可用于被转运到中枢神经系统中，在那里它被转化成多巴胺。卡比多巴和苄丝肼自身不能穿过血-脑屏障到显著程度，并且因此不抑制脑中必需的左旋多巴到多巴胺的转化。
[006]来自常规剂型的左旋多巴/卡比多巴(例如，Sinemet)的左旋多巴的口服生物利用度是84-99％(医生的办公参考(Physician’s DeskReference))。当单独施用时，左旋多巴在患者血浆中的半衰期约为50min，或者当与卡比多巴提供时所述半衰期是1至2小时。为此，所述药物必须每天施用三次或更多次。
[007]意欲提供两种药物控释的左旋多巴/卡比多巴(SinemetCR)的剂型是可商购的。SinemetCR是为在4-6小时期间的左旋多巴和卡比多巴的释放设计的。然而，左旋多巴的吸收受限于小肠并且来自SinemetCR的左旋多巴引起的生物利用度相对于直接释放产品是减少的。在大多数情况下，也必须每天提供两次以上的SinemetCR而实现左旋多巴的治疗水平。在约10-24小时期间释放药物并且因此释放大量药物装入大肠中的延时或延长释放剂型对于递送左旋多巴已经不是有效的，因为左旋多巴很少吸收自大肠。左旋多巴的简单肠溶衣剂型产生增加的胃肠副作用(恶心)但是并不改善吸收。已经描述了采用可膨胀基质(Geomatrix)递送体系的左旋多巴/卡比多巴的缓释剂型以在胃中保留药物(Genta Jago产品许可信息，1997年6月)。然而，这个剂型被设计成与可商购的SinemetCR剂型生物等效的并且因此不提供每天一次或两次剂量给药方案的理想目标。
[008]已经提出了左旋多巴的简单的酯前药的使用以改善所述药物的药物代谢动力学(美国专利号5,017,607；4,826,875；4,873,263；4,771,073；4,663,349；4,311,706；日本专利号JP58024547；Juncos等，1987，Neurology，37：1242；和Cooper等，1987，J.Pharm.Pharmacol.，39：627-635)。已经描述了左旋多巴甲酯的口服剂型(Levomet，CHF 1301)(ChiesiPharmaceuticals)。与卡比多巴联合施用时的左旋多巴乙酯(TV-1203)作为帕金森病的潜在疗法正在临床研究下(美国专利号5,607,969)。已经描述了羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧乙烯基聚合物的混合物中左旋多巴乙酯的持续的纤维素剂型(美国专利号5,840,756)。然而，对于用卡比多巴预治疗的健康成人的这个剂型的口服给药产生血浆左旋多巴末期的半衰期仅为2hr，可以和SinemetCR的半衰期相比较。
[009]已经描述了左旋多巴的新戊酯(NB-355)(欧洲专利号0 309827)。在NB-355的口服给药之后，没有观察到左旋多巴的快速增加或消除并且持续时间延长，而左旋多巴的水平低。已经描述了使用左旋多巴酯前药以提高所述药物的直肠吸收的潜力(美国专利号4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。值得注意地，已经显示简单左旋多巴烷基酯的吸收在直肠吸收之后大于在口服给药之后。(Fix等，Pharm.Res.，1989，6：501-5；Fix等，Pharm.Res.，1990，4：384-7)。这个效果归因于相对于小肠的大肠中降低的酯酶丰度。因此，可以预期在缓释剂型中左旋多巴前药到大肠的选择性递送将为所述药物提供更大的口腔生物利用度和延长的接触。
[010]已经描述了一系列含有左旋多巴前药的乙醇酸酯(Wermuth，美国专利号4,134,991)。也已经描述了促进药物进入细胞和组织的左旋多巴的脂质缀合物(Yatvin，美国专利号5,827,819)。
[011]通过卡比多巴的联合施用，左旋多巴半衰期延长并且它的生物利用度增加。两种药物都具有小于约2小时的相对短的半衰期。左旋多巴持续递送到体循环的任何方法将因此需要充分水平的卡比多巴以连续抑制左旋多巴的外周脱羧。为了避免左旋多巴和卡比多巴经常(每天多于两次)给药的需要，最好是以持续方式同时递送左旋多巴和卡比多巴(或其前药)。已经提出了，AADC抑制剂例如卡比多巴与左旋多巴的酯前药的直肠联合给药将可以作为降低左旋多巴的代谢清除率的方法(美国专利号4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。然而，大鼠中的研究以前已经指出直肠施用后的卡比多巴吸收差(Leppert等，1988，Pharm.Res.，5：587-591)。
[012]因而，可以有效地通过胃肠道包括结肠吸收并且减少左旋多巴首过代谢的左旋多巴前药的开发是非常理想的。
[013]本发明的某些实施方案涉及能够通过主动的和/或被动的转运进行穿过肠上皮的吸收的左旋多巴前药。
[014]本发明的某些实施方案涉及能够通过主动转运机制进行穿过肠上皮的吸收的左旋多巴前药，更具体而言涉及作为整个胃肠道中表达的有机阳离子转运蛋白的底物的左旋多巴前药。
[015]人的胃肠道包括小肠和大肠。人的小肠是胃和大肠之间长度约为20英尺的盘绕管。小肠被细分成十二指肠、空肠和回肠。大肠约为5英尺长并且从回肠到肛门延伸。大肠被分成盲肠、结肠和直肠。结肠被分成四个部分包括上行的、横向的、下行的和S形的颈曲。一般地，口腔摄取的化合物在胃中停留约1至6小时，在小肠中停留约2至7小时，和在结肠中停留约8至18小时。因而，化合物缓释的最大时期发生在当化合物通过结肠时。
[016]已知某些主动转运体蛋白质在整个胃肠道中表达。主动转运体指通过载体介导的转运或受体介导的转运而识别底物并且影响所述底物进入细胞或者从细胞离去的膜结合蛋白质。主动转运包括直接或间接依赖于能量介导过程的分子穿过细胞膜的运动，例如由ATP水解或离子梯度驱动的，其通过与特定转运体蛋白质相互作用介导的促进扩散而发生，并且其通过调节溶质通道而发生。例如，有机阳离子转运体如OCTN1和OCTN2在沿人结肠排列的上皮细胞中也在小肠中表达。
[017]因而，在所述化合物通过胃肠道的延长时段中，作为一种或多种有机阳离子转运体底物的左旋多巴前药可以表现增加的主动转运体介导的吸收。左旋多巴前药的增加的吸收并且特别是结肠吸收可以经过延长时段导致增加的所述化合物的全身生物利用度。全身生物利用度指经过一段时间反映在积分的全身血液浓度中的对药物或其活性代谢物的全身接触的速率和程度，也称为“曲线下面积”。
[0181在某些实施方案中，左旋多巴前药能够经过显著长度的胃肠道吸收，包括大肠并且特别是结肠。这样的前药可以结合到常规的缓释剂型包括渗透递送装置中以提供在口服给药到患者后的左旋多巴的持续的全身接触。许多这样的前药可以与脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼或者其前药联合施用，并且在一些实施方案中也可以与卡比多巴/左旋多巴前药组合物或苄丝肼/左旋多巴前药组合物配制成缓释组合物一起，对影响持续的抗-帕金森病治疗必需水平的左旋多巴提供延长的接触。某些实施方案包括可以在肠内肠细胞中阻滞首次通过的左旋多巴脱羧的卡比多巴前药，或者作为完整的卡比多巴前药，或者通过在肠细胞内部从卡比多巴前药裂解产生卡比多巴并且可以将其裂解以在体循环中提供卡比多巴。脱羧酶抑制剂/左旋多巴前药或脱羧酶抑制剂前药/左旋多巴前药缓释组合物也可以与儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡朋或托卡朋一起施用以进一步阻滞左旋多巴的外周清除。
[019]由某些实施方案预期的左旋多巴前药之一是左旋多巴的羧基部分被掩蔽而形成羧基酯的前药，其可以在体内被裂解而释放母体药物(例如，左旋多巴)。任选地，左旋多巴的儿茶酚部分可以另外用前部分(promoiety)掩蔽，在羧基酯前部分裂解之前或之后裂解这些前部分。
[020]上述前药中适合的儿茶酚保护部分可以通过酰化或其它适当方法官能化一个或多个酚式羟基而设计。可以将相应的酯、碳酸酯、和(半)缩醛/(半)缩酮在体内裂解而再生所述母体药物的儿茶酚部分。
[021]本发明的某些实施方案提供至少一种式(I)的左旋多巴前药
其立体异构体、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、或者上述任一种的溶剂合物，其中
Q选自-X-CO-、和-CO-X-；
X选自-O-、和-NR6-；
n是从2至4的整数；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、卤素(halo)、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；
R3和R4独立地选自氢、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；
R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；并且当Q是-X-CO-时、R5还选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、和取代的环烷氧基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；
R7选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9连同R8和R9连接的碳原子一起形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；和
R10选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；
条件是式(I)的化合物不是从1，3-双十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇(1，3-dihexadecanoylpropane-1，2，3-triol)衍生的。
[022]本发明的某些实施方案提供包含至少一种左旋多巴前药的组合物。在某些实施方案中，所述组合物包含至少一种左旋多巴前药，或者上述任一种的对映异构体和立体异构体，或者其药学上可接受的盐、其水合物，或者上述任一种的溶剂合物和上述任一种的药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂和/或辅药。稀释剂、载体、赋形剂和/或辅药的选择可以依赖于希望的给药方式以及其它因素。
[023]本发明的某些实施方案提供了治疗帕金森病的方法。所述方法包含对需要这样治疗的患者联合施用治疗有效量的下列至少一种：(i)至少一种左旋多巴前药；(ii)至少一种左旋多巴前药和至少一种脱羧酶抑制剂；(iii)至少一种左旋多巴前药和至少一种脱羧酶抑制剂前药；(iv)上述任一种的立体异构体或对映异构体；和(v)其药学上可接受的盐、其水合物或上述任一种的溶剂合物。在某些实施方案中，利用缓释的剂型将所述组合物施用给患者。
[024]在某些实施方案中，所述至少一种左旋多巴前药可以从剂型例如口服剂型释放，经过充分时段而在患者血液中提供延长的左旋多巴治疗浓度使所述剂型的施用仅在每天一次或两次的基础上。在某些实施方案中左旋多巴前药的口服给药经过至少4小时的时期、在某些实施方案中经过至少8小时的时期、和在某些实施方案中经过至少12小时的时期之后，所述至少一种左旋多巴前药可以在患者的体循环中保持左旋多巴或左旋多巴前药的治疗的或预防性的血液浓度。类似地，脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴、苄丝肼或其前药)，当与左旋多巴前药给药时，在所述剂型施用时可以从剂型或装置立即释放，经过可达几小时的时段例如在所述剂型施用之后16小时，大于75％的脱羧酶抑制剂释放，或者与所述左旋多巴前药的释放同延释放。
[025]供某些实施方案用的口服缓释剂型可以采取任何形式，只要上面的释放特征和药物动力学曲线是符合要求的。例如，所述剂型可以是以渗透剂型、释放前药的聚合物、释放前药的微小延时药丸、释放前药的脂质、释放前药的蜡和/或释放前药的珠的形式。
[026]本发明的某些实施方案对需要这样治疗的患者提供用于治疗帕金森病的组合物。所述组合物包含治疗有效量的下列至少一种：(i)左旋多巴前药；(ii)左旋多巴前药和脱羧酶抑制剂；(iii)左旋多巴前药和脱羧酶抑制剂前药；(iv)上述任一种的立体异构体或对映异构体；和(v)其药学上可接受的盐、其水合物或上述任一种的溶剂合物。在某些实施方案中，所述组合物还包含缓释剂型。
[027]本发明的某些实施方案制造左旋多巴前药的方法、包含至少一种左旋多巴前药的组合物、使用左旋多巴前药的方法、和使用包含至少一种治疗帕金森病的左旋多巴前药的组合物的方法。
具体实施方案
定义
[028]除非另外指出，表示说明书和权利要求中使用的组分的量、反应条件等的全部数字应当理解为在一切情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，在下面的说明书中和后附权利要求中阐明的数字参数是近似值，它可以取决于试图获得的性质而变化。最低限度，并且不作为限制等效原则的应用到所述权利要求范围的尝试，每一个数字参数应当至少按照报道的有效数字并且通过适用普通舍入法来解释。
[029]尽管陈述实施方案的宽范围的数值域和参数是近似值，但是尽可能精确地报道具体实例中陈述的数值。然而，任何数值固有地含有由它们各自试验测量中确定的标准偏差而必要产生的某些误差。
[030]就通过参考结合于此的出版物、专利和专利申请中术语的定义与这个说明书中陈述的定义不同来说，这个说明书中的定义支配全部说明书，包括权利要求。通过参考结合于此的出版物、专利和专利申请中的未明确提供在这个说明书中的任何其它定义只适用于通过参考结合于此的出版物、专利和专利申请中讨论的实施方案。
[031]“化合物”指由这里公开的同属式、这些同属式的任何亚属和在那些同属或亚属式内的特定化合物构成的化合物。所述化合物可以是由它们的化学结构和/或化学名称确定的特定种、亚属或更大的属。此外，化合物也可以包括这里所述的这样的种、亚属或属的取代或改性。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构是所述化合物同一性的决定因素。所述化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键并且因此可以作为立体异构体存在，例如双键同分异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，在说明书范围内的化学结构包括图解化合物的全部可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构和立体异构的混合物。此外，当图解所述化合物的部分结构时，星号指示所述部分结构对所述分子其余部分结合的点。可以利用技术人员熟知的分离工艺或手性合成工艺将对映异构和立体异构的混合物拆分成它们成分的对映异构体或立体异构体。
[032]“烷基”指通过从母体链烷、烯或炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的、支链的、直链的或环状的一价烃基。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙基类例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，环丙烷-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁基类例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基-丙烷-1-基，2-甲基-丙烷-2-基，环丁烷-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等。
[033]术语“烷基”特定地意欲包括具有任何饱和度或水平的基团，即，具有全部碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单、双和三键混和的基团。在意欲特定水平饱和的地方，使用表达“链烷基(alkanyl)”、“链烯基”、和“炔基”。在某些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子。
[034]“链烷基”指通过从母体链烷的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和的支链的、直链或环状烷基。典型的链烷基包括，但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基类例如丙烷-1-基，丙烷-2-基(异丙基)，环丙烷-1-基；丁烷基类例如丁烷-1-基，丁烷-2-基(仲-丁基)，2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)，2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)，环丁烷-1-基；等。
[035]“链烯基”指通过从母体烯的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链的、直链或环状烷基。所述基团可以是所述双键的顺式或反式构象。典型的链烯基包括，但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1，3-二烯-1-基；等。
[036]“炔基”指通过从母体炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链的、直链或环状烷基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等。
[037]“亚烷基”指通过从母体烷、烯或炔的单个碳原子除去两个氢原子而衍生的饱和的或不饱和的、支链的、直链或环状二价烃基。典型的亚烷基包括，但不限于，亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基等。
[038]“酰基”指-C(O)R基，其中R是如这里所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
[039]“烷氧基”指-OR基团，其中R表示如这里定义的烷基或环烷基。代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
[040]“芳基”指通过从母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。典型的芳基包括，但不限于，从醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、甘菊环、苯、、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省s-indacene、1，2-二氢化茚、茚、萘、辛烯(octacene)、并八苯(octaphene)、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等衍生的基团。在某些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子。
[041]“亚芳基”指通过从母体芳族环系除去两个氢原子衍生的二价芳族烃基。
[042]“芳基烷基”指其中结合到碳原子的氢原子之一用芳基替代的无环烷基，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。典型的芳基烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在意指具体烷基部分的地方，使用术语芳基链烷基、芳基链烯基、和/或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如，所述芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C10)并且所述芳基部分是(C5-C20)。
[043]“芳基亚烷基”指其中结合到碳原子的氢原子之一用芳基替代的二价无环烷基，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。
[044]“芳基烷氧基”指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如这里所定义。
[045]“氰基”指-CN基。
[046]“环烷基”指饱和或不饱和的环烷基。在意指具体饱和水平的地方，使用术语“环链烷基”或“环链烯基”。典型的环烷基包括，但不限于，从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。在某些实施方案中，所述环烷基是(C3-C10)环烷基，或者在某些实施方案中是(C3-C6)环烷基。
[047]“环杂烷基”指饱和或不饱和的环烷基，其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)用相同或不同的杂原子独立替代。替代所述碳原子的典型杂原子包括，但不限于，N、P、O、S、和Si。在意指具体饱和水平的地方，使用术语“环杂链烷基”或“环杂链烯基”。典型的环杂烷基包括，但不限于，从环氧化物类、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等衍生的基团。
[048]“从1，3-双十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的式(I)的化合物”指下列结构式部分：
[049]“卤素”指氟、氯、溴、或碘。
[050]“杂烷氧基”指-O-杂烷基，其中杂烷基如这里所定义。
[051]“杂烷基、杂链烷基、杂链烯基、杂炔基”分别指烷基、链烷基、链烯基、和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何缔合的氢原子)各自独立地用相同或不同的杂原子基团替代。典型的杂原子基团包括，但不限于，-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。
[052]“杂芳基”指通过从母体杂芳族环状系统的单个原子除去一个氢原子而衍生的一价杂芳族基团。典型的杂芳基包括，但不限于，从吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色原烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氮杂萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等衍生的基团。在某些实施方案中，杂芳基是5-20元的杂芳基，并且在其它实施方案中是5-10元的杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑、和吡嗪衍生的那些。
[053]“杂芳氧基羰基”指-C(O)-OR基，其中R是如这里定义的杂芳基。
[054]“杂芳基烷基”指无环烷基，其中将结合到碳原子的氢原子之一用杂芳基替代，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。在意指具体的烷基部分的地方，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基、和/或杂芳基炔基。在某些实施方案中，杂芳基烷基是6-30元的杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分是1-10元并且杂芳基部分是5-20-元杂芳基。
[055]“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之相关的含义，即，能够被亲核体替代的原子或基团并且包括卤素(例如氯、溴、和碘)，酰氧基(例如，乙酰氧基、和苯甲酰氧基)，甲磺酰基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟氨基等。
[056]“药学上可接受的”指由美国联邦政府或州政府批准或可批准的或者登记在美国药典或其它一般公认的药典中用于动物更特别是用于人。
[057]“药学上可接受的盐”指药学上可接受的并且具有理想的母体化合物的药理活性的化合物的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐类，用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者用有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当存在于母体化合物中的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或者被含有有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺等的配位时形成的盐。
[058]“药学上可接受的媒介物(vehicle)”指稀释剂、辅药、赋形剂或载体，用其将化合物施用。
[059]“延长释放”指提供化合物或组合物的延时的、延缓一段时间的、连续的、不连续的、或持续的释放的剂型。
[060]“患者”包括哺乳动物和人。术语“人”和“患者”在这里是可交换使用的。
[061]“前药”指需要一种或多种转化例如在患者体内引起所述活性药物形成的前药代谢的药物分子衍生物。前药在转变成母体药物之前可以(虽然不必要)是药理学无活性的。
[062]“前部分”指共价结合到活性分子的基团，所述活性分子在体内通过酶促的或非酶促的方法是潜在可裂的。前部分可以是，例如，用于掩蔽官能团的保护基、作为一种或多种主动或被动转运机制底物的基团、或例如作为对分子赋予或提高某种性质如溶解度的基团。
[063]“保护基”指当在分子中结合到反应基时掩蔽、减少或阻止那个反应性的一类原子。可以在Green等，“Protective Groups in OrganicChemistry，”(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison等，“Compendium of SyntheticOrganic Methods，”Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)中发现保护基的实例。代表性的氨基保护基包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔-丁氧羰基(“Boc”)、三甲代甲硅烷基1(“TMS”)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括，但不限于，其中羟基或者是酰化的或者是烷基化的那些例如苄基，和三苯甲基醚还有烷基醚，四氢吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚，和烯丙醚。
[064]“取代的”指其中用相同或不同取代基各自独立替代一个或多个氢原子的基团。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R33、-O-、＝O、-OR33、-SR33、-S-、＝S、-NR33R34、＝NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34和-C(NR33)NR33R34，其中每一个X独立地是卤素；每一个R33和R34独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NR35R36、-C(O)R35或-S(O)2R35或任选R33和R34与R33和R34连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且R35和R36独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，取代基选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。在某些实施方案中，取代基选自卤素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基。
[065]任何疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”指阻止或改善疾病或病症，减少得疾病或病症的风险，减少疾病或病症或所述疾病或病症的至少一种临床症状的发展，或者减少发展疾病或病症或所述疾病或病症的至少一种临床症状的风险。“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”也指抑制或者身体上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或者二者的疾病或病症，并且抑制至少一种对于患者不是可辨别的身体参数。此外，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指在可能易受或易患疾病或病症的患者中延迟所述疾病或病症或者至少其症状的发作，即使那个患者还没有经历或显示所述疾病或病症的症状。
[066]“治疗有效量”指当施用的患者用于治疗疾病或病症时足以影响对疾病或病症的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于所述化合物、疾病或病症和它的严重性和所要治疗患者的年龄和体重而变化。
[067]除非由上下文清楚指出，“裂解”指化学键的破裂并且不限于化学的或酶促的反应或机理。
[068]现在将详细地提及某些实施方案。
化合物
[069]化合物包括前部分已经连接的左旋多巴前药。在某些实施方案中，化合物包括式(I)的左旋多巴衍生物：
其立体异构体、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、或者上述任一种的溶剂合物，其中
Q选自-X-CO-、和-CO-X-；
X选自-O-、和-NR6-；
n是从2至4的整数；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；
R3和R4独立地选自氢、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；
R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；并且当Q是-X-CO-时、R5还选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、和取代的环烷氧基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；
R7选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；
R8和R9独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基，或任选地，R8和R9连同结合到R16和R17的碳原子形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；和
R10选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、和取代的杂芳基烷基；
条件是式(I)的化合物不是从1，3-双十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的。
[070]在式I化合物的某些实施方案中，Q是-X-CO-。在式I化合物的某些实施方案中，其中Q是-X-CO-，X是O。在式I化合物的某些实施方案中，其中Q是-X-CO-，X是-NR6-。
[071]在式I化合物的某些实施方案中，Q是-CO-X-。在式I化合物的某些实施方案中，其中Q是-CO-X，X是O。在式I化合物的某些实施方案中，其中Q是-CO-X，X是-NR6-。
[072]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、-OH、C1-6烷基、和取代的C1-6烷基。
[073]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。
[074]在式I化合物的某些实施方案中，R5选自链烷基、取代的链烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基链烷基、取代的芳基链烷基、芳基链烯基、取代的芳基链烯基、环链烷基、取代的环链烷基、环杂链烷基、取代的环杂链烷基、杂芳基链烷基、和取代的杂芳基链烷基。在式I化合物的某些实施方案中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、苯乙基、和苯乙烯基，其中任选用一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代苄基或苯乙烯基的芳环。
[075]在式I化合物的某些实施方案中，R5选自芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基。在式I化合物的某些实施方案中，R5选自C5-8芳基，和用一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的C5-8芳基。在式I化合物的某些实施方案中，R5选自用卤素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基取代的苯基和吡啶基。
[076]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、链烷基、取代的链烷基、芳基链烷基、取代的芳基链烷基、环链烷基、取代的环链烷基、环杂链烷基、取代的环杂链烷基、卤素、杂链烷基、取代的杂链烷基、杂芳基链烷基、和取代的杂芳基链烷基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和苄基。
[077]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢和苯基，其中任选用一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代苯基。
[078]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、-OH、C1-4烷基、和取代的C1-4烷基。
[079]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。
[080]在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自是氢。
[081]在式I化合物的某些实施方案中，R6选自氢和C1-6烷基。在某些实施方案中，R6是氢，并且在某些实施方案中，R6是甲基。
[082]在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢、-C(O)OR7、和-C(O)R7。
[083]在式I化合物的某些实施方案中，R7选自链烷基、取代的链烷基、环链烷基、取代的环链烷基、芳基链烷基、取代的芳基链烷基、杂芳基链烷基、和取代的杂芳基链烷基。在某些实施方案中，R7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和苄基，其中任选用一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代苄基的芳环。
[084]在式I化合物的某些实施方案中，R7选自芳基、取代的芳基、杂芳基、和取代的杂芳基。在某些实施方案中，R7选自C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。在某些实施方案中，R7选自苯基、吡啶基、呋喃基、和噻吩基，任选用一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代其芳族环。
[085]在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4独立地选自氢和-(CR8R9)OC(O)R10。
[086]在式I化合物的某些实施方案中，R10选自氢、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C1-15烷氧基、和取代的C1-15烷氧基。
[087]在式I化合物的某些实施方案中，R8和R9独立地选自氢、C1-16烷基、取代的C1-16烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。
[088]在某些其它实施方案中，化合物包括式(II)的左旋多巴前药：
[089]其立体异构体、其对映异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、或者上述任一种的溶剂合物，其中n是2至4的整数，R1选自氢、直链C1-3烷基、和支链C1-3烷基，并且R5选自苯基、和其中用一个或多个选自卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。式(II)化合物的某些实施方案具有下列结构：
[090]其中R11选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
[091]在式I化合物的某些实施方案中，所述化合物选自：
[092](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；
[093](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；
[094](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯；
[095](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
[096](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯；
[097](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；
[098](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；
[099](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
[0100](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
[0101](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；
[0102](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；
[0103](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；
[0104](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；
[0105](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；
[0106](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；
[0107](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
[0108](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
[0109](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；
[0110](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(2-羟苯基羰氧基)丙酯；
[0111](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-羟苯基羰氧基)丙酯；
[0112](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯；
[0113](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(2-羟苯基羰氧基)丙酯；
[0114](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-羟苯基羰氧基)丙酯；
[0115](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；
[0116](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-[(2-羟苯基)羰基氨基]乙酯；
[0117](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0118](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0119](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0120](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0121](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0122](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0123](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；
[0124](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；和
[0125]其药学上可接受的盐。
[0126]在上述化合物的某些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
某些化合物的合成
[0127]可以通过本领域中熟知的方法准备左旋多巴前药的实施方案。
[0128]在某些实施方案中可以利用下列一般方法和程序从容易获得的原材料制备所述化合物。应当理解，在给出典型的或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)的地方，除非另外表明，也可以使用其它工艺条件。优化的反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规的优化程序确定。
[0129]另外，常规的保护基可以用于防止某些官能团进行不希望的反应，对于本领域技术人员将是显而易见的。对于多种官能团的适合保护基还有用于保护和去保护特定官能团的适合条件在本领域中是熟知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis和其中引用的参考文献中描述了许多保护基。
[0130]此外，在某些实施方案中，左旋多巴前药可以含有一个或多个手性中心。因此，可以将这样的化合物制备或分离成为纯立体异构体，即，成为单独的对映异构体或非对映异构体，或成为立体异构体-富集的混合物。除非另外指出，将全部这样的立体异构体(和富集的混合物)包括在所述实施方案的范围内。可以利用，例如，本领域中熟知的旋光原材料或立体选择性反应物制备纯立体异构体(或富集的混合物)。备选地，可以利用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离这样的化合物的外消旋混合物。
[0131]在某些实施方案中，可以通过本领域中熟知的方法制备左旋多巴前药(见Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，1999，和其中引用的参考文献；Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，John Wiley & Sons，Second Edition，1999；March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，Fourth Edition，1992；Smith，Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1994；美国专利号4,966,915；美国专利号5,462,933。这些参考文献的内容通过参考结合于此。
[0132]在Gallop等美国专利公布US 2002/0099041和Gallop等国际公布WO 02/28882中可以找到一些制备方法。
[0133]可以如下面方案1中所图解制备式I的化合物。将Boc-保护的左旋多巴(2)和式(3)的卤化物在适当的碱例如碱金属碳酸氢盐或碳酸盐存在下反应，接着是所述Boc保护基在酸性条件下水解而提供式(I)的化合物。
方案1
[0134]备选地，将适当保护的左旋多巴衍生物(4)与醇(5)在标准偶联条件下反应(方案2)接着是除去所述保护基而提供式(I)的化合物。
方案2
[0135]如方案3所示，在相转移试剂例如在适当溶剂(例如，乙腈、甲苯等)中的溴化四丁基铵的存在下，在适当升高的温度例如50℃下，式(6)的环氧化物可以与式(7)的酸反应而提供式(8)的醇、式(5)的化合物，其中Q是-X-C(O)并且X是O。
方案3
[0136]备选地，可以将羟基胺HO(CR1R2)nNHR6(11)与式(7)的酸偶联而提供式(5)的化合物，其中Q是-XC(O)并且X是-NR6-。
[0137]备选地，可以将式(9)的二醇转变成式(10)的化合物，将其进一步与式(4)的左旋多巴衍生物偶联而提供式(11)的甲硅烷基醚。将式(11)的甲硅烷基醚与氟化氢反应而提供式(12)的醇。将式(12)的醇与式(7)的酸在适当条件(例如，DCC/DMAP/DCM)下偶联接着在上述条件下除去保护基而提供式I的化合物(方案4)。
方案4
[0138]随着适当的化学官能度的操作和保护，通过类似于上述那些和实验部分中的方法实现其余式(I)化合物的合成。
某些化合物的治疗使用
[0139]根据某些实施方案，左旋多巴前药是多巴胺的前体。因而，可以将式(I)的左旋多巴前药施用到患者例如人以治疗帕金森病。在某些实施方案中，可以将至少一种左旋多巴前药与可以充当防护剂以抑制或防止左旋多巴前药和/或左旋多巴代谢物过早脱羧的另一种治疗剂或药物如脱羧酶抑制剂或其前药联合施用。
[0140]左旋多巴前药可以来自与所述脱羧酶抑制剂相同的剂型或者形成不同的剂型而递送。所述左旋多巴前药可以在脱羧酶抑制剂施用的同时、之前或之后施用。可以将所述左旋多巴前药连同脱羧酶抑制剂或脱羧酶抑制剂前药或衍生物施用到患者例如人以治疗帕金森病。
[0141]包含至少一种左旋多巴前药连同至少一种脱羧酶抑制剂或至少一种脱羧酶抑制剂前药或衍生物的化合物和组合物的某些实施方案可以有利地用在人用药品中。如这里所公开，在某些实施方案中，所述化合物和组合物对帕金森病的治疗有用。当用于治疗帕金森病时，可以将左旋多巴前药与脱羧酶抑制剂例如卡比多巴和/或卡比多巴前药、或苄丝肼和/或苄丝肼前药组合施用或应用。另外，通过另一种制药活性剂例如儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)抑制剂可以进一步提高上述组合的治疗效果。此外，在某些实施方案中，可以将所述左旋多巴前药连同(i)脱羧酶抑制剂例如卡比多巴、苄丝肼或其前药和(ii)制药活性剂例如儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)抑制剂或其前药一起施用给患者例如人以治疗帕金森病。
[0142]这里公开的左旋多巴前药特别适于口服给药，尽管它们也可以通过任何其它常规途径施用，例如诸如，注射、输注、吸入、透皮、通过上皮或粘膜(例如，口腔、直肠和/或肠粘膜)的吸收。
[0143]在某些实施方案中，所述化合物和/或组合物在体内施用到患者时提供左旋多巴和左旋多巴前药。通常认为左旋多巴前药的前部分或多个前部分可被化学和/或酶法裂解。一种或多种酶，例如存在于哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其它适合的组织中的胆固醇酯酶类可以酶法裂解所述化合物和/或组合物的前部分或多个前部分。裂解的机理对于实施方案不是重要的。
[0144]可以将所述化合物和/或组合物的某些实施方案的前部分或多个前部分设计成在通过胃肠道吸收之后例如在哺乳动物的肠组织、血液、肝或其它适合的组织中裂解。在这个情形中，可以通过主动运输、被动扩散或同时通过主动和被动过程将左旋多巴前药从小肠或大肠吸收到体循环中。在某些实施方案中，通过在整个胃肠道包括小肠和结肠表达的有机阳离子转运蛋白将左旋多巴前药主动地转运经过肠内皮。可以将左旋多巴前药的某些化合物和/或组合物作为缓释系统施用。在某些实施方案中，可以通过口服缓释给药递送所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物可以每天两次，在某些实施方案中，每天一次，并且在某些实施方案中以大于每天一次的时间间隔施用。
[0145]在通过口服途径的某些实施方案中，通过一种或多种左旋多巴前药连同脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或卡比多巴的前药一起施用到需要所述治疗的哺乳动物受试者，某些左旋多巴前药在治疗帕金森病中是有用的。在体重70kg的人受试者中，可以以每天10mg至10g的左旋多巴当量的剂量将左旋多巴前药施用，并且在某些实施方案中，左旋多巴的当量在每天100mg至3g的范围内。基于数种因素例如受治疗者的体重和/或条件、要施用的脱羧酶抑制剂或脱羧酶抑制剂前药的剂量、帕金森病的严重性、和副作用的发生、给药方式和处方医生的判断，本领域技术人员可以调整所述剂量。通过本领域技术人员已知的方法可以确定剂量范围。
[0146]在用于人之前，为了理想的治疗或预防活性，可以在体外和体内测定所述左旋多巴前药。例如，体外测定可以用于确定特定左旋多巴前药的施用是否是包括有机阳离子转运体例如OCTN1和OCTN2转运蛋白的底物。在Zerangue等美国申请公布2003/0158254公开了某些可应用于分析特定左旋多巴前药充当转运蛋白底物能力的测定方法的实例。也可以将体外测定用于确定特定的左旋多巴前药是否是治疗上有效的。也可以利用动物模型体系证明左旋多巴前药是有效的。
[0147]在某些实施方案中，治疗有效剂量的左旋多巴前药可以在不引起实质毒性的情况下提供治疗利益。可以利用标准的制药程序确定并且由技术人员确定左旋多巴前药的毒性。在毒性的和治疗的效果之间的剂量比是治疗指数。某些左旋多巴前药可以在治疗疾病或病症例如帕金森病中表现特别高的治疗指数。左旋多巴前药的剂量可以在包括治疗有效量的具有很少或无毒的左旋多巴前药循环浓度的范围内。
[0148]除了使用包含本说明书的用于治疗帕金森病的左旋多巴前药和组合物之外，在某些实施方案中本说明书的前药和组合物对治疗其它多巴胺-相关疾病也是有用的。多巴胺-相关疾病的特征在于中枢神经系统中不足的或过多的多巴胺能的活性。其它多巴胺-相关疾病的实例包括，但不限于，情感障碍例如抑郁症和注意缺陷障碍，精神病症症例如精神分裂症和躁郁症，认知损伤病症，运动病症例如不安腿综合征(restless legssyndrome)，间歇性跛行(periodic limb movement disorders)，迟发性运动障碍，高血压，亨廷顿病(Huntington’s disease)，和图雷特综合征(Tourette’ssyndrome)，成瘾性病症(addictive disorders)，充血性心力衰竭，和过多的白天困倦。对于这些疾病的治疗，可以将左旋多巴前药与另外的活性剂联合施用。用于治疗多巴胺-相关疾病的治疗上有效的剂量可以通过这里公开的用于治疗帕金森病的方法和通过本领域中已知的方法确定。
某些化合物的剂型
[0149]在一些实施方案中，可以将左旋多巴前药结合到要口服的药物组合物中。这样的药物组合物的口服可以导致贯穿肠的左旋多巴前药的摄取并进入到体循环中。这样的组合物可以以制药领域熟知的方式制备并且包含至少一种左旋多巴前药。本发明的组合物可以包括治疗有效量的至少一种左旋多巴前药，在一些实施方案中，以纯化的形式连同脱羧酶抑制剂例如卡比多巴、苄丝肼或其前药、和适合量的药学上可接受的媒介物一起，以便对患者提供适当形式的给药。
[0150]某些实施方案也包括包含至少一种与药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂和/或辅药缔合的左旋多巴前药作为活性组分的组合物。在形成所述组合物中，可以将所述活性组分与赋形剂混合，用稀释剂稀释或封闭在载体中，它可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂作为溶剂时，它可以是作为有效组分的媒介物、载体或介质的固体、半固体、或液体原料。因而，所述组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、和糖浆剂的形式，例如，含有高达90重量％的活性化合物，例如，利用软和硬明胶胶囊。
[0151]在制备组合物中，在与其它组分组合之前研磨所述活性化合物以提供适当粒子大小可以是有用的。例如，如果所述活性化合物基本是不可溶的，可以将活性化合物研磨成小于200目的粒子大小。如果活性化合物基本上是水溶的，那么可以通过研磨调整活性化合物的粒子大小而在所述剂型中提供基本均匀的分布，例如，约40目。
[0152]适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素。所述组合物可以另外包括润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、和矿物油，湿润剂，乳化和悬浮剂，防腐剂例如甲基-和丙基苯甲酸酯，甜味剂，pH调节和缓冲剂，毒性调节剂，芳香剂等。可以配制所述组合物以便通过采用本领域中已知的程序施用到患者之后提供所述活性组分快速、持续或延时的释放。
[0153]可以将组合物配制在单位剂型中，每一剂量包含从10mg至10g范围内的左旋多巴当量。“单位剂型”指适合作为用于人和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散单元，每一个单元含有经计算而产生理想治疗效果的预定量的活性原料，其与适合的制药赋形剂、溶剂、载体和/或辅药缔合。
[0154]可以以治疗有效量将左旋多巴前药施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量将由医生根据相应的情况确定，包括要治疗的疾病，选择的施用路线，实际施用的化合物，个别患者的年龄、体重、和反应，患者症状的严重性，等。
[0155]对于制备固体组合物例如片剂，可以将主要活性组分与药物赋形剂、溶剂、载体和/或辅药混合以形成含有含所述左旋多巴前药的均一混合物的固体预制剂组合物(preformulation composition)。当提及这些预制剂组合物为均一的时，意思是所述前药均匀分散在全部组合物中以便可以容易地将所述组合物细分成同样有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后可以将这个固体预制剂细分成这里所描述类型的单位剂型，例如，从10mg至10g范围内的左旋多巴当量。
[0156]可以将包含左旋多巴前药的片剂和丸剂涂层或另外配制以提供具有缓释优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者是以封套和/或封闭前者的形式。两种成分可以被肠溶层(entericlayer)分开。所述肠溶层可以用来抵抗胃中的崩解并使内部成分完整地进入十二指肠，或延迟释放。可以将多种材料用于这样的肠溶层或肠衣。例如，这样的材料包括许多聚合的酸和聚合的酸与这样的原料如紫胶、十六烷醇、和乙酸纤维素的混合物。
[0157]其中可以结合包含左旋多巴前药的组合物用于口服或通过注射给药的液体形式包括水溶液的适宜加味的糖浆剂、水或油的悬浮液、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油加味的乳液还有酏剂和类似的药物媒介物。
缓释口服剂型
[0158]可以用口服时可以适于提供左旋多巴前药缓释的许多不同剂型实施某些左旋多巴前药。
[0159]在某些实施方案中，所述剂型可以包含超过几小时的延长时期溶解或扩散缓释所述前药的珠，在一些实施方案中，超过至少4小时的时期，在一些实施方案中，超过至少8小时的时期，超过至少12小时的时期，超过至少24小时的时期，并且在其它实施方案中，超过多于24小时的时期。前药-释放珠可以具有中心组合物或包含前药和药学上可接受媒介物的核心，包括任选的润滑剂、抗氧化剂和缓冲液。在Lu，Int.J.Pharm.，1994，112，117-124；Pharmaceutical Sciences by Remington，14th ed，pp.1626-1628(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.，1968，57，1825-1835；和美国专利号4,083,949中公开了适合的定时释放珠。在Pharmaceutical Sciences byRemington，17th Ed，Ch.90，pp.1603-1625(1985)中公开了适合的片剂。
[0160]在某些实施方案中，可以使用口服缓释泵(见Langer，1990，Science，249：1527-1533；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，14：201；Saudek et al.，1989，N.Engl.J.Med.，321：574)。
[0161]在某些实施方案中，可以将聚合物原料用于缓释递送例如在“Medical Applications of Controlled Release，”Langer和Wise(eds.)，CRCPress，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability，”DrugProduct Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.，23：61；Levy等，1985，Science，228：190；During et al.，1989，Ann.Neurol.，25：351；和Howard等，1989，J.Neurosurg.，71：105中所描述。
[0162]在某些实施方案中，可以将肠溶衣制剂用于口服缓释给药。在某些实施方案中，包衣材料包括具有pH-依赖溶解度的聚合物(即，pH-控释)，具有低的或pH-依赖的溶胀、溶解或磨蚀速率的聚合物(即，时间-控释)，可以被酶降解的聚合物(即，酶-控释)和形成可被压力增加而破坏的坚固层的聚合物(即，压力-控释)。
[0163]在某些实施方案中，可以将药物-释放的脂质基质或前药-释放的蜡用于口服缓释给药。
[0164]在某些实施方案中，可以将控释系统放置在临近所述左旋多巴前药的目标处，因而只获得一小部分的系统剂量(见Goodson，在“MedicalApplications of Controlled Release，”中，如上，vol.2，pp.115-138(1984))。也可以使用在Langer，1990，Science，249：1527-1533中讨论的其它控释系统。
[0165]在某些实施方案中，剂型可以包含涂覆在聚合物基质上的左旋多巴前药。所述聚合物可以是易蚀的、或不易蚀的聚合物。例如，在Rosoff，Controlled Release of Drugs，Chap.2，pp.53-95(1989)；和美国专利号3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038；和4,093,709中描述了代表性的生物可降解聚合物。
[0166]在某些实施方案中，剂型可以包含装载到聚合物中的左旋多巴前药，所述聚合物由通过聚合物的扩散、或者由通过空隙的流动或者由聚合物基体的破裂释放所述前药，例如，在Coleman等，Polymers，1990，31，1187-1231；Roerdink等，Drug Carrier Systems，1989，9，57-100；Leong等，Adv.Drug Delivery Rev.，1987，1，199-233；Roff等，Handbook of CommonPolymers，1971，CRC Press；和美国专利号3,992,518中所描述。
[0167]在某些实施方案中，可以将渗透递送系统用于口服缓释给药(见Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。
[0168]不论所用的缓释口服剂型的具体形式，可以经过足够的时期从所述剂型释放左旋多巴前药，例如，口服剂型，以在患者血液中提供左旋多巴的延长治疗浓度，使所述剂型的给药可以在每天仅一次或两次的基础上。在某些实施方案中，在口服给药左旋多巴前药之后，经过至少4小时的时期，所述左旋多巴前药可以在患者体循环中保持左旋多巴或左旋多巴前药的治疗或预防性的血液浓度，在某些实施方案中，经过至少8小时的时期，并且在某些实施方案中，经过至少12小时的时期。
[0169]可以将所述组合物施用用于预防的和/或治疗的处理。治疗量是足以治疗疾病状态或症状，或另外无论以任何方式预防、阻止、延迟或逆转疾病的进展或任何其它不合意的症状的量。在预防的应用中，将组合物施用到易受特定疾病或传染影响或否则处于特定疾病或传染风险下的患者。因此，预防有效量是足以预防、阻止或延迟疾病状态或其症状的量。包含在组合物中的至少一种化合物的精确量可以依赖于患者的健康状态和重量。
[0170]可以根据数个非常确实的治疗方案确定药物组合物的适当剂量。例如，可以将动物研究如利用小鼠或大鼠的研究用于确定药物化合物的适当剂量。可以将来自动物研究的结果外推以确定在其它物种例如诸如人中使用的剂量。
[0171]在某些实施方案中，可以将所述剂型每天施用两次，在一些实施方案中每天一次，并且在一些实施方案中以更长的时间间隔施用。
[0172]某些实施方案可以根据下列实施例进一步限定，这些实施例详细描述了包含至少一种左旋多巴前药的化合物和组合物的制备和使用包含至少一种左旋多巴前药的化合物和组合物的测定法。在不背离所述实施方案的条件下可以实施许多对于原料和方法的修改，这对于本领域技术人员是显而易见的。
实施例
[0173]提供下列合成的和生物的实施例以阐明某些实施方案而不将其解释为以任何方式限制所述范围。除非另外表明，全部温度是摄氏度。在下面的实施例中，下列缩写具有下列含义。如果未定义缩写，则它具有一般公认的含义。
[0174]Boc＝叔-丁氧羰基
[0175]DCC＝二环己基碳二亚胺
[0176]DCM＝二氯甲烷
[0177]DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶
[0178]EDTA＝乙二胺四乙酸
[0179]g＝克
[0180]hr＝小时
[0181]HPLC＝高压液相色谱
[0182]L＝升
[0183]LC/MS＝液相色谱/质谱
[0184]M＝摩尔
[0185]mg＝毫克
[0186]min＝分钟
[0187]mL＝毫升
[0188]mmol＝毫摩尔
[0189]Pd-C＝活性炭上的钯
[0190]THF＝四氢呋喃
[0191]μg＝微克
[0192]μL＝微升
[0193]μM＝微摩尔
实施例1
2(S)-氨基-3-(3，4-二羟苯基)-丙酸1(R)-和1(S)-环己氧基羰基乙酯
[0194]在0℃向二氯甲烷中的环己醇(10.9g，10.9mmol)、吡啶(8.62g，10.9mmol)的混合物加入2-溴丙酰氯(18.53g，10.9mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1hr。将产物分配在己烷和10％柠檬酸之间。将有机相分离、通过MgSO4干燥并浓缩而产生2-溴-丙酸环己酯，在不进一步纯化的条件下将其用在下面的反应中。
[0195]向丙酮中的化合物Boc-DOPA(297mg，1mmol)和碳酸氢铯(194mg，1mmol)的悬浮液加入2-溴-丙酸环己酯(235mg，1mmol)并且在55℃下将得到的混合物搅拌40小时。在除去溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分配。将有机相分离、通过MgSO4干燥并浓缩。然后在室温下将得到的残余物用二氯甲烷中的30％四氟乙酸处理30min。除去溶剂后，通过反相制备HPLC纯化得到的残余物而提供40mg标题化合物的两种非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 352.73(M+H)+。
实施例2
2(S)-氨基-3-(3，4-二羟基-苯基)-丙酸1(R)-和1(S)-异丙氧基羰基乙酯
[0196]按照实施例1中描述的方法，并且用异丙醇替代环己醇，提供了标题化合物的两种非对映异构体的混合物。MS(ESI)m/z 312.70(M+H+)+。
实施例3
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐
步骤A：苯甲酸溴乙酯
[0197]向40mL的无水二氯甲烷中的苯甲酸(2.44g，20mmol)和2-溴乙-1-醇(1.42mL，20mmol)溶液缓慢加入二氯甲烷中的1，3-二环己基碳二亚胺(4.12g，20mmol)溶液，接着加入催化量的4-(二甲基氨基)吡啶。在室温下将得到的混合物搅拌16小时。过滤之后，将滤液用5％NaHCO3、盐水洗涤并经过Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残余物的色谱分离(硅胶，己烷中的10％乙酸乙酯)得到3.7g(82％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.62(t，J＝6Hz，2H)，4.60(t，J＝6Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.54(m，2H)，8.04(m，2H)。
步骤B：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐
[0198]在55℃将N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中的苯甲酸溴乙酯(2.29g，10mmol)、N-Boc-L-DOPACOOH(3.2g，11mmol)、和碳酸氢铯的悬浮液搅拌16小时。在真空下蒸发所述溶剂。将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、5％NaHCO3、盐水洗涤并经过Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物的色谱分离(硅胶，己烷中的30％乙酸乙酯)得到3.8g的白色固体。在室温下将白色固体用二噁烷中的4M HCl处理30min。除去溶剂后，将得到的固体溶解在10mL的无水乙腈中并冷冻。将得到的白色沉淀物过滤、用乙醚洗涤并在真空下干燥而提供2.2g(58％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.02(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，1H)，4.52-4.64(m，4H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 346.17(M+H)+和344.13(M-H)-。
实施例4
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯盐酸盐
[0199]按照实施例3中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供了作为白色固体的标题化合物(2步62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.03(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.26(t，J＝6.4Hz，1H)，4.50-4.63(m，4H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.2，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 363.92(M+H)+和362.02(M-H)-
实施例5
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
[0200]按照实施例3中描述的方法，并且用3-溴丙-1-醇替代2-溴乙-1-醇，提供了作为白色固体的标题化合物(2步61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.40(m，2H)，3.02(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.35(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，8.01(m，2H)。MS(ESI)m/z 360.13(M+H)+和358.06(M-H)-。
实施例6
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0201]按照实施例3中描述的方法，并且分别用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用3-溴丙-1-醇替代2-溴乙-1-醇，提供了作为白色固体的标题化合物(2步55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.12(m，2H)，3.03(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.4Hz，2H)，4.37(t，J＝6.4Hz，2H)，6.54(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.8Hz，2H)，8.07(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.27(M+H)+和376.24(M-H)-。
实施例7
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯盐酸盐
[0202]按照实施例3中描述的方法步骤2，并且用乙酸2-溴乙酯替代2-溴乙基，提供了标题化合物，用HPLC(0.05％甲酸/水/乙腈)纯化接着在盐酸盐存在下冷冻干燥。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，1H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.44(m，2H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)。MS(ESI)m/z 284.10(M+H)+和282.13(M-H)-。
实施例8
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
步骤A：(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇
[0203]将(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)溶解在无水二氯甲烷(40mL)中。在0℃加入二氯甲烷中的叔-丁基二甲基氯硅烷(9.9g，65.7mmol)溶液。在0℃将所述混合物搅拌2小时。过滤后将滤液经过Na2SO4干燥并浓缩而提供12.5g(100％)的标题化合物，在不进一步的情况下将其用在下一反应步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0(s，6H)，0.83(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64(s，br，1H)，3.26(dd，J＝8，9.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.74(m，1H)。
步骤B：苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯
[0204]将苯甲酸(2.44g，20mmol)和(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇(4.18g，22mmol)溶解在40mL的无水二氯甲烷中。缓慢加入二氯甲烷中的1，3-二环己基碳二亚胺(4.94g，24mmol)溶液，接着是催化量的4-(二甲氨基)吡啶。在室温下将所述混合物搅拌16小时。过滤后，用5％NaHCO3、盐水洗涤滤液并经过Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物的色谱分离(硅胶，乙烷中10％的乙酸乙酯)提供5.8g(98％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0(s，3H)，0.2(s，3H)，0.83(s，9H)，1.30(d，J＝6.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，5.15(m，1H)，7.36(t，J＝8.4Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤C：苯甲酸(1R)-2-羟基-异丙酯
[0205]将苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(5.8g，19.7mmol)溶解在无水四氢呋喃中。缓慢加入三乙胺三氢氟化物。在室温下将混合物搅拌8小时，并且在减压下蒸发所述溶剂。残余物的色谱分离(硅胶，己烷中30％的乙酸乙酯)提供3.2g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(d，J＝6.4Hz，1H)，2.30(t，J＝6.4Hz，1H)，3.78(m，1H)，5.23(m，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤D：苯甲酸(1R)-2-溴-异丙酯
[0206]在0℃向无水二氯甲烷中的二溴三苯基正膦(9g，21.3mmol)加入二氯甲烷中的苯甲酸(1R)-2-羟基异丙酯(3.2g，17.7mmol)溶液。在0℃至室温下将混合物搅拌16小时，然后用水、5％NaHCO3、盐水洗涤并经过Na2SO4干燥。浓缩后，将己烷加入到得到的残余物。Ph3PO沉淀出。在过滤并用己烷充分洗涤后，浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法分离，用己烷中10％乙酸乙酯洗脱，提供3.6g(85％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，3.75(m，2H)，5.31(m，1H)，7.42(t，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)。
步骤F：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
[0207]在55℃将N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中的(1R)-2-苯甲酸溴异丙酯(4.98g，20.6mmol)、N-Boc-L-DOPA-COOH(7.3g，25mmol)、和碳酸氢铯(4.85g，25mmol)的悬浮液搅拌16小时。在真空下蒸发溶剂。向残余物加入乙酸乙酯并用水、5％NaHCO3、盐水洗涤得到的溶液并经过Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，残余物的色谱分离(硅胶，乙烷中30％乙酸乙酯)得到6.3g(68％)的白色固体。将所述白色固体用50mL的二噁烷中4MHCl在室温下处理30min。在减压下将反应混合物浓缩到干燥。将得到的残余物溶解在约20mL的无水乙腈和4mL的乙醚中。冷冻溶液，并将得到的白色沉淀过滤，用乙醚洗涤，并且在真空下干燥而提供4.7g(87％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，2.99(dd，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.52(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，(1H，dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H).MS(ESI)m/z 360.15(M+H)+和358.09(M-H)-。
实施例9
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(S)-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
[0208]按照实施例8中描述的方法，并且用(S)-(+)-1，2-二丙二醇替代(R)-(-)-1，2-二丙二醇，提供了作为白色固体的标题化合物(经过5步32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝5.2，11.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，6.48(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 360.33(M+H)+和358.31(M-H)-。
实施例10
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0209]按照实施例8中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供了作为白色固体的标题化合物(经过5步23％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，3.01(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)，4.49(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.11(M+H)+和376.06(M-H)-。
实施例11
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0210]按照实施例8中描述的方法，并且分别用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供了作为白色固体的标题化合物(经过5步43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，2.96(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝6，14.4H，1Hz)，4.24(dd，J＝6，6.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.38(m，1H)，6.49(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.48(M+H)+和376.34(M-H)-。
实施例12
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐
步骤A：(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇
[0211]将(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)溶解在无水二氯甲烷中。在0℃加入二氯甲烷中的氯二甲基叔-丁基硅烷(9.9g，65.7mmol)。将所述混合物在0℃搅拌2小时。过滤后将滤液经过Na2SO4干燥。浓缩得到12.5g(100％)的(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇，在不用进一步纯化的条件下将其用在下一反应中。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0(s，6H)，0.83(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64(s，br，1H)，3.26(dd，J＝8，9.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.74(m，1H)。
步骤B：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯
[0212]将N-Boc-L-DOPA(OBn)2-COOH(3.6g，7.5mmol)溶解在无水二氯甲烷中。加入三乙胺(2.6mL，18.5mmol)，和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.4mL，9mmol)，并将所述溶液搅拌30min。将二氯甲烷中的(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇(1.7g，9mmol)溶液缓慢加入到反应混合物，接着加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。将得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后用10％柠檬酸洗涤，经过Na2SO4干燥，并浓缩。色谱分离(硅胶，乙烷中10％乙酸乙酯)提供3.4g(70％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.99(m，2H)，3.35(m，1H)，3.59(m，1H)，3.84(m，1H)，4.50(m，1H)，4.89(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，10H)。
步骤C：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羟基-异丙酯
[0213]将(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(3.4g，5.2mmol)溶解在无水四氢呋喃中。缓慢加入三乙胺三氢氟化物。将所述混合物在室温下搅拌4小时，并在减压下蒸发所述溶剂。色谱分离(硅胶，己烷中30％的乙酸乙酯)提供2.5g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羟基-异丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.78(s，br，1H)，2.96(m，2H)，3.51(m，1H)，3.59(m，1H)，4.34(m，1H)，4.98(m，1H)，5.05(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，10H)。
步骤D：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯
[0214]向溶解在60mL的无水二氯甲烷中的苯甲酸(0.57g，4.67mmol)和(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羟基-异丙酯(2.5g，4.67mmol)的溶液缓慢加入二氯甲烷中的1，3-二环己基碳二亚胺(1.15g，5.6mmol)溶液接着是催化量的4-(二甲氨基)吡啶。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。过滤后，将滤液用5％NaHCO3洗涤并经过Na2SO4干燥。除去所述溶剂后，残余物的色谱分离(硅胶，己烷中10％的乙酸乙酯)提供2.6g(87％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.98(m，2H)，4.26(m，1H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，4.93(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，5.24(m，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.45(m，12H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤E：(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯
[0215]在氮气氛下向40mL的四氢呋喃中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯的溶液加入200mg用10mL甲醇预混合的10％Pd-C。在室温下将得到的混合物在氢气下搅拌2小时。过滤并用甲醇洗涤后，将滤液浓缩并且残余物的色谱分离(硅胶，己烷中30％的乙酸乙酯)提供1.87g(100％)的(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯。MS(ESI)m/z 460.20(M+H)+和458.17(M-H)-。
步骤F：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐
[0216]将(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯溶解在40mL的二噁烷中的4M HCl中。将得到的混合物在室温下搅拌30min。在减压下将二噁烷完全蒸发。将得到的白色固体溶解在乙腈(5mL)中，并且加入乙醚直到所述溶液变成轻微浑浊。将溶液过夜冷冻并结晶产物。收集白色结晶固体并在真空下干燥而提供1.5g(93％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，3.01(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，1H)，4.34(dd，J＝6，12.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，5.35(m，1H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 360.16(M+H)+和358.13(M-H)-。
[0217]备选地，可以如下制备(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯(实施例12中的步骤D)：
步骤A(环氧化物断开法)：苯甲酸(2R)-2-羟基丙酯
[0218]将无水乙腈中的(R)-(+)-环氧丙烷(10.5mL，150mmol)、苯甲酸(12.2g，100mmol)、和溴化四丁基铵(3.22g，10mmol)溶液在密闭的压力容器中加热到50℃保持24小时。在减压下将反应混合物浓缩到干燥，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩而提供18.0g(100％)的苯基酸(2R)-2-羟基丙酯和它的区域异构体苯甲酸(1R)-2-羟基-异丙酯比例为7.2∶1的混合物。将50mL的无水二氯甲烷中的区域异构体(1.8g，10mmol)和2，4，6-可力丁(1.1mL，8mmol)混合物的溶液冷却到-78℃之后，之后逐滴加入乙酰氯(0.28mL，4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时之后经过1h加温到室温。用二氯甲烷稀释反应混合物并用0.5N HCl洗涤三次接着加入盐水。将有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。色谱分离(硅胶，1∶2.5乙酸乙酯/己烷)提供1.6g(89％)的苯甲酸(2R)-2-羟基丙酯。
步骤A(二醇苯甲酰化法)：苯甲酸(2R)-2-羟基丙酯
[0219]在-78℃将苯甲酰氯(10.98mL，94.62mmol)逐滴加入到100mL无水二氯甲烷中(R)-(-)-1，2-丙二醇(6.00g，78.85mmol)和2，4，6-可力丁(7.22mL，54.67mmol)的溶液。将反应在-78℃搅拌三小时并在室温下搅拌1hr，之后用水(10mL)猝灭15分钟。用0.5NHCl(4×50mL)洗涤猝灭的混合物直到深色减少，并且然后用饱和NaHCO3溶液(4×50mL)和盐水洗涤。将有机层分离、经过Na2SO4干燥并浓缩。残余物的色谱分离(硅胶230-400目，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供8.9g(63％)作为白色固体的苯甲酸(2R)-2-羟基丙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，3.93(m，1H)，4.10(m，2H)，4.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 181(M+H)+.
步骤B：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯
[0220]向250mL的无水二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(15.9g，33.3mmol)、苯甲酸(2R)-2-羟基丙酯(5.0g，27.7mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(340mg)的溶液缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(8.0g，41.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用0.5NHCl洗涤两次，接着加入盐水。将有机层分离，通过MgSO4垫干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶5然后是1∶4乙酸乙酯/己烷)接着从1∶5乙酸乙酯/己烷结晶而提供8.0g(45％)的标题化合物。
实施例13
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐
[0221]按照实施例12中描述的方法并且用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供作为白色固体的标题化合物(经过6步41％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.92(dd，J＝8，14.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.2，14.8Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，5.42(m，1H)，6.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，7.60(t，J＝8.8Hz，1H)，8.02(m，2H)。MS(ESI)m/z 360.21(M+H)+和358.13(M-H)-。
实施例14
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯盐酸盐
[0222]按照实施例12中描述的方法并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供作为白色固体的标题化合物(经过6步33％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，3.04(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝6，11.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.11(M+H)+和376.03(M-H)-。
实施例15
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯盐酸盐
[0223]按照实施例12中描述的方法，用4-氟苯甲酸替代苯甲酸并且用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供作为白色固体的标题化合物(经过6步46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94(dd，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，5.41(m，1H)，6.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.04(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z378.16(M+H)+和376.10(M-H)-。
实施例16
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
步骤A：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙酯
[0224]将N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH(4.3g，9mmol)溶解在无水二氯甲烷中。加入三乙胺(3mL，22mmol)、和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.7mL，11mmol)并将所述溶液搅拌30min。将二氯甲烷中的(2R，3R-(-)-2，3-丁二醇(1.0mL，11mmol)溶液缓慢加入到反应混合物接着加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。在室温下将得到的混合物搅拌16小时，然后用10％柠檬酸、5％NaHCO3、盐水洗涤，并且经过Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物的色谱分离(硅胶，己烷中20％-30％的乙酸乙酯的梯度)提供3.4g(69％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.96(m，2H)，3.66(s，br，1H)，4.34(m，1H)，4.75(m，1H)，4.98(m，1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.41(m，10H)。
步骤B：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3.4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R.2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯
[0225]向无水二氯甲烷中的苯甲酸(0.57g，4.8mmol)溶液加入三乙胺(1.7mL，12mmol)，并且加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.9mL，5.76mmol)。将得到的混合物搅拌30min并将二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙酯(2.4g，4.4mmol)缓慢加入到反应混合物，接着加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。将得到的混合物在室温下搅拌16小时，用10％柠檬酸洗涤，经过Na2SO4干燥，并浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，己烷中20％乙酸乙酯)提供2.6g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.39(s，9H)，2.78(m，1H)，2.96(m，1H)，4.51(m，1H)，4.89(d，1H)，5.10(s，4H)，5.15(m，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.43(m，12H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤C：(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯
[0226]在氮气氛下将与10mL甲醇预混合的200mg的10％Pd-C加入到40mL四氢呋喃中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯(2.6g，3.9mmol)的溶液。在室温下将得到的混合物在氢气下搅拌2小时。过滤并用甲醇洗涤后，将滤液浓缩并且残余物的色谱分离(硅胶，己烷中30％的乙酸乙酯)提供1.8g(95％)的(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯。MS(ESI)m/z 474.31(M+H)+和472.18(M-H)-。
步骤D：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
[0227]将(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯(1.8g，2.7mmol)溶解在40mL二噁烷中的4M HCl中。将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下将二噁烷完全蒸发。将得到的白色固体溶解在乙腈(5mL)中，并加入乙醚直到所述溶液变成轻微浑浊。将溶液冷冻过夜，并将产物结晶。收集白色固体并在真空下干燥而提供1.0g(87％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.12(d，J＝6Hz，3H)，1.24(d，J＝6Hz，3H)，2.85(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.2，14Hz，1H)，4.15(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(m，2H)，6.46(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(m，2H)。MS(ESI)m/z 374.11(M+H)+和372.08(M-H)-。
实施例17
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
[0228]按照实施例16中描述的方法，并且用(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇替代(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇，提供作为白色固体的标题化合物(经过4步34％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.30(d，J＝6Hz，3H)，1.34(d，J＝6Hz，3H)，2.68(dd，J＝8，14.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.6，8Hz，1H)，5.20(m，2H)，6.44(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.59(d，J＝2Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(m，2H)。MS (ESI)m/z 374.16(M+H)+和372.08(M-H)-。
实施例18
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0229]按照实施例16中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供作为白色固体的标题化合物(经过4步42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，3.06(d，J＝6.4Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，1H)，5.19(m，2H)，6.57(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，8.02(dd，J＝5.2，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 392.20(M+H)+和390.15(M-H)-。
实施例19
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0230]按照实施例16中描述的方法，分别用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇替代(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇，提供作为白色固体的标题化合物(经过4步47％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.36(d，J＝6Hz，3H)，2.75(dd，J＝8，14.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.22(dd，J＝6，8Hz，1H)，5.23(m，1H)，6.46(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.2，8.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z 392.15(M+H)+和390.10(M-H)-。
实施例20
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
步骤A：4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯
[0231]将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(3.4g，17.7mmol)缓慢加入到80mL无水二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲酸(2.0g，13.1mmol)、3-溴丙-1-醇(1.1mL，12.6mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(100mg)的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用0.5N HCl洗涤两次，接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶10乙酸乙酯/己烷)提供2.1g(61％)的4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯。
步骤B：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0232]在50℃将1-甲基-2-吡咯烷(40mL)中4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯(2.1g，7.7mmol)、(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(3.43g，11.5mmol)、和碳酸氢铯(2.98g，15.4mmol)的悬浮液搅拌3小时。将反应混合物用乙醚稀释并用水洗涤三次接着用盐水洗涤。将有机层分离，通过MgSO4垫干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供3.7g(98％)的清澈粘性油。在室温下将所述油用1，4-二噁烷中4.0M HCl处理30min。在减压下将反应混合物浓缩至干燥。将得到的粘性油用制备型-HPLC纯化。汇集HPLC级分，用20mL的0.5NHCl处理，并用冷冻干燥法干燥而产生1.3g(41％)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.98-2.16(m，2H)，2.91(dd，J＝7.4，15.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.4，15.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.20(t，J＝6.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，4.29-4.40(m，2H)，6.47(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 390.17(M+H)+。
实施例21
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(2-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
步骤A：2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯
[0233]向20mL无水二氯甲烷中2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.0g，4.4mmol)、3-溴丙-1-醇(0.35mL，4.0mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(50mg)的溶液缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(1.3g，6.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用0.5N HCl洗涤三次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层分离，通过MgSO4垫干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供0.8g(58％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯。
步骤B：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(2-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0234]在50℃将1-甲基-2-吡咯烷(15mL)中2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯(0.8g，2.3mmol)、(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1.0g，3.4mmol)、和碳酸氢铯(0.89g，4.6mmol)的悬浮液搅拌3小时。将反应混合物用乙醚稀释并用水洗涤两次接着用盐水洗涤。将有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供1.2g(93％)的清澈粘性油。向THF中的所述油溶液加入300mg的10％Pd/C。将烧瓶中的空气在真空下除去并用1atm H2替换。在室温下将悬浮液搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下除去溶剂。在室温下将得到的粘性油用1，4-二噁烷中4.0M HCl处理30min。在减压下将反应混合物浓缩至干燥并用制备型-HPLC纯化。汇集HPLC级分，用10mL的0.5N HCl处理，并用冷冻干燥法干燥而产生545mg(68％)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.86-2.10(m，2H)，2.91(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.6，15.0Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.19(t，J＝6.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，6.42(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dt，J＝1.4，7.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.08(M+H)+。
实施例22
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0235]按照实施例21中描述的方法，并用4-(苯基甲氧基)苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供作为白色固体的标题化合物(经过两步41％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.94-2.14(m，2H)，2.99(dd，J＝6.4，14.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，4.12-4.28(m，3H)，4.32(t，J＝5.8Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z376.08(M+H)+。
实施例23
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
步骤A：苯甲酸环氧乙烷-2-基甲酯
[0236]在0℃将苯甲酰氯(1.2mL，10.0mmol)加入到无水二氯甲烷中缩水甘油(0.67mL，10.0mmol)和吡啶(0.81mL，10.0mmol)的溶液。在0℃将反应混合物进一步搅拌60min。然后将反应混合物在减压下浓缩至干燥，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸洗涤两次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机相通过MgSO4干燥并浓缩至干燥而产生1.8g(100％)的苯甲酸环氧乙烷-2-基甲酯。
步骤B：(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯
[0237]将无水甲苯中苯甲酸环氧乙烷-2-基甲酯(3.0g，16.8mmol)、(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(6.0g，20.2mmol)、和溴化四丁基铵(542mg，1.7mmol)的溶液加热到90℃保持18小时。在减压下将反应混合物浓缩到干燥，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供2.05g(26％)的(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯。
步骤C：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯盐酸盐
[0238]在室温下将(2S)-3-(3，4-二羟苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯(2.05g，4.3mmol)用1，4-二噁烷中4.0MHCl处理30min。在减压下将反应混合物浓缩至干燥并用制备型-HPLC纯化。汇集HPLC级分，用10mL的0.5N HCl处理，并用冷冻干燥法干燥而产生0.85g(48％)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)：δ3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.38-4.44(m，6H)，6.60(dd，J＝2.2，7.8Hz，1/2H)，6.61(dd，J＝2.4，8.0Hz，1/2H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1/2H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1/2H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1/2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1/2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.96-8.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
实施例24
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(2-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
步骤A：(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇
[0239]在0℃将二氯甲烷中的叔-丁基二甲基氯硅烷(9.9g，65.7mmol)的溶液逐滴加入到无水二氯甲烷中(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min之后用二氯甲烷稀释。将溶液用水洗涤三次接着加入盐水。将有机层分离，通过MgSO4垫干燥并在减压下浓缩而提供12.0g(96％)的(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇。
步骤B：2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯
[0240]向100mL的无水二氯甲烷中的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(4.0g，17.5mmol)、(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇(2.78g，14.6mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(183mg)缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(4.2g，17.5mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌48小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用0.5N HCl洗涤两次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层通过MgSO4垫干燥，并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶12乙酸乙酯/己烷)提供1.7g(29％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯。
步骤C：2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羟基-异丙酯
[0241]将三乙胺三氢氟化物(1.7mL，10.5mmol)缓慢加入到无水四氢呋喃中2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(1.7g，4.24mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌48小时。在减压下除去溶剂。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤两次接着加入盐水。将有机层通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶5乙酸乙酯/己烷)提供1.5g(100％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羟基-异丙酯。
步骤D：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯
[0242]将1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(1.5g，7.86mmol)缓慢加入到40mL无水二氯甲烷中(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2.75g，5.76mmol)、2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羟基-异丙酯(1.5g，5.24mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(64mg)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用0.5NHCl洗涤两次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层分离，通过MgSO4垫干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶3乙酸乙酯/己烷)提供3.5g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯。
步骤E：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(2-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0243]将1.0g的10％Pd/C加入到THF中的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-[3，4双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯(3.5g，4.69mmol)溶液中。将烧瓶中空气在真空下除去并且用1atm H2替换。在室温下将悬浮液在H2下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下除去溶剂。将得到的粘性油用1，4-二噁烷中的4.0MHCl在室温下处理30min。在减压下将反应混合物浓缩至干燥并用制备型-HPLC纯化。汇集HPLC级分，用10mL的0.5N HCl处理，并用冷冻干燥法干燥而产生1.2g(62％)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，2.97(dd，J＝6.6，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝6.6，12.2Hz，1H)，4.30(t，J＝7.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，5.22(五重峰(pentet)的双峰，J＝2.4，6.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.6，7.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
实施例25
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0244]按照实施例24中描述的方法，并用4-(苯基甲氧基)苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供标题化合物(经过五步14％)。1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，2.95(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.6，14.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝3.0，11.8Hz，1H)，5.16(五重峰的双峰，J＝2.4，6.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
实施例26
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯盐酸盐
[0245]按照实施例24中描述的方法，并用4-甲氧基苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供作为白色固体的标题化合物(经过五步32％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，2.91(dd，J＝7.4，14.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.2，14.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，4.22(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.8Hz，1H)，4.47(dd，J＝2.6，11.8Hz，1H)，5.17(五重峰的双峰，J＝2.8，6.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 390.32(M+H)+。
实施例27
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-[(2-羟苯基)羰基氨基]乙酯盐酸盐
步骤A：N-(2-羟乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(carboxamide)
[0246]在0℃将1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(1.3g，6.57mmol)缓慢加入到50mL无水THF中的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.5g，6.57mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.89g，6.57mmol)、和乙醇胺(0.40mL，6.57mmol)的溶液。将悬浮液搅拌并经过24小时缓慢加温到室温。在减压下将反应混合物浓缩到干燥并用二氯甲烷稀释得到的残余物并用0.5N HCl洗涤两次接着加入饱和NaHCO3溶液和盐水。将有机层分离，通过MgSO4垫干燥并在减压下浓缩而提供1.8g(100％)的N-(2-羟乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺。
步骤B：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯
[0247]向40mL的无水二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(3.95g，8.27mmol)、N-(2-羟乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(1.8g，6.63mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(84mg)的溶液缓慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)(2.0g，10.34mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用0.5NHCl洗涤两次接着加入盐水。将有机层分离，通过MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物的色谱分离(硅胶，1∶2然后1∶1.5乙酸乙酯/己烷)提供3.7g(73％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯。
步骤C：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-[(2-羟苯基)羰基氨基]乙酯盐酸盐
[0248]向THF中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯(3.7g，5.06mmol)的溶液加入1.0g的10％Pd/C。将烧瓶中空气在真空下除去并且用1atm H2替换。在室温下将悬浮液在H2下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下除去溶剂。将得到的粘性油用1，4-二噁烷中的4.0MHCl在室温下处理30min。在减压下将反应混合物浓缩至干燥并用制备型-HPLC纯化。汇集HPLC级分，用15mL的0.5N HCl处理，并用冷冻干燥法干燥而产生1.2g(61％)的作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)：δ2.86(dd，J＝6.8，14.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，3.38-3.62(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，6.73(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.18(ddd，J＝1.6，7.2，7.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 361.28(M+H)+。
实施例28
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯
步骤A：烟酸1-溴异丙酯
[0249]在0℃将烟酸氯化物(2.56g，20mmol)和30mg的DMAP加入到二氯甲烷中的2-溴-2-丙醇(2.8g，20mmol)、三乙胺(5.6mL，20mmol)的混合物。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将产物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，通过MgSO4干燥，并浓缩而产生不用进一步纯化而用在下一步骤中的烟酸1-溴异丙酯。
步骤B：(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸铯盐
[0250]将碳酸氢铯(194mg，1mmol)加入到5mL水和5mL乙腈中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸(297mg，1mmol)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌10分钟，然后冷冻并冷冻干燥而产生作为白色固体的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸铯盐，不用进一步纯化将其用在下一步骤中。
步骤C：(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯
[0251]在室温下将烟酸1-溴异丙酯(366mg，1.5mmol)加入到二甲基乙酰胺中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-双(苯基甲氧基)苯基]丙酸铯盐(432mg，1mmol)溶液并且将混合物在55℃搅拌16小时。在减压下除去溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，通过MgSO4干燥，并浓缩。在室温下将得到的残余物用二氯甲烷中30％三氟乙酸处理30min。除去溶剂后，用反相制备HPLC纯化得到的残余物而提供180mg的作为两种非对映异构体混合物的标题化合物。MS(ESI)m/z 362.22(M+H)+。
实施例29
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯
[0252]按照实施例28中描述的方法，并用异烟酸氯化物替代烟酸氯化物，提供作为两种非对映异构体混合物的标题化合物。MS(ESI)m/z 362.13(M+H)+。
实施例30
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯
[0253]按照实施例28中描述的方法，并用1’-乙氧基烟酸氯化物替代烟酸氯化物，提供作为两种非对映异构体混合物的标题化合物。MS(ESI)m/z 406.15(M+H)+。
实施例31
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯
[0254]按照实施例28中描述的方法，并用6’-甲基烟酸氯化物替代烟酸氯化物，提供作为两种非对映异构体混合物的标题化合物。MS(ESI)m/z376.31(M+H)+。
实施例32
大鼠中左旋多巴前药和卡比多巴施用后左旋多巴前药的摄取
[0255]经过6至24小时时期缓慢释放药物的缓释口服剂型一般在结肠内释放相当大比例的剂量。因而，适于用在这样的剂型中的药物可以表现良好的结肠吸收。进行这个实验以评价在随卡比多巴联合施用(结肠内、腹膜内或口服)的左旋多巴前药的结肠内施用后左旋多巴的摄取和产生的血液水平，并由此确定左旋多巴前药用在口服缓释剂型中的适用性。相对于左旋多巴和卡比多巴的口服给药计算左旋多巴前药和卡比多巴联合给药后的左旋多巴的生物利用度。
步骤A：给药方案
[0256]大鼠是商业获得的并且在升结肠和颈静脉中预先插管。动物在实验时是有意识的。全部动物过夜禁食并且直到服用左旋多巴前药之后4小时。将卡比多巴作为水或柠檬酸盐缓冲液中的溶液或者口服或者腹膜内或结肠内以等于25mg卡比多巴每kg的剂量施用。或者在同时或者在服用卡比多巴1小时后，将左旋多巴盐酸盐或左旋多巴前药盐酸盐作为溶液(在水中)以等于75mg左旋多巴每kg的剂量经由插管直接施用到结肠中。经过8小时每隔一段时间从颈静脉插管获得血液样品(0.3mL)并通过加入偏亚硫酸氢钠将其立即淬灭以防止左旋多巴的氧化。然后用甲醇/高氯酸将血液进一步淬灭以防止所述左旋多巴前药的水解。如下所述分析血液样品。
步骤B：结肠吸收药物的样品制备
[0257]1.在空的1.5mL管中加入300μL甲醇/高氯酸。
[0258]2.在不同时间将大鼠血液(300μL)收集到含有75μL偏亚硫酸氢钠的EDTA管中，并涡旋混合。将固定体积的血液(100μL)立即加入到Eppendorf管并涡旋混合。
[0259]3.将十微升左旋多巴标准储液(0.04，0.2，1，5，25，100μg/mL)和10μL的10％偏硫酸氢钠加入到80μL的空白大鼠血液中而组成最终的测量标样(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5，10μg/mL)。然后将300μL的50/50甲醇/高氯酸加入到每一个管中接着加入20μL对-氯苯丙氨酸。
[0260]4.将样品涡旋并在14,000rpm离心10min。
[0261]5.用LC/MS/MS分析上清液。
步骤C：LC/MS/MS分析
[0262]在所述分析中使用装有Agilent1100双泵和CTC HTS-PAL自动取样器的API 4000 LC/MS/MS分光计。在分析过程中使用Zorbax XDB C84.6×150mm柱。流动相是0.1％甲酸(A)和含0.1％甲酸的乙腈(B)。梯度条件是：5％B达0.5min，然后在3min内到98％B，然后在98％B保持2.5min。将流动相返回到2％B达2min。在API 4000上使用TurboIonSpray源。以正离子模式进行所述分析并利用标准溶液优化每一个分析物的MRM跃迁。注入5μL样品。对单独的动物曲线图，利用WinNonlin(v.3.1Professional Version，Pharsight Corporation，Mountain View，California)进行非区室分析。进行如下主要参数估计的概括统计，Cmax(剂量给药之后的峰观测浓度)、Tmax(达到最大浓度的时间是观测到峰浓度的时间)，AUC(0-t)(从零时刻至最后收集时刻的血清浓度-时间曲线下面积，利用对数-线性梯形方法估计)，AUC(0-∞)，(从零时刻至无穷的血清浓度时间曲线下面积，利用对数-线性梯形方法估计到外推至无穷的最后收集时间)，和t1/2，z(末端半衰期)。与卡比多巴一起的左旋多巴前药结肠内给药后的左旋多巴在血液中的最大浓度(Cmax值)和血液浓度对时间的曲线下面积(AUC)值比与卡比多巴一起的左旋多巴结肠内给药的那些显著更高(＞2倍)。
[0263]左旋多巴和卡比多巴的结肠内联合施用导致非常低的左旋多巴的相对生物利用度(即，只有口腔施用的左旋多巴和卡比多巴的3％)。通过比较，下面列出的左旋多巴前药与卡比多巴的联合施用显示改善至少2倍的左旋多巴的相对生物利用度。改善的左旋多巴的相对生物利用度的范围在2和20倍之间。这些数据证明可以将某些左旋多巴前药配制为适于有效持续口腔释放和从结肠摄取左旋多巴的组合物。
[0264]当施用时，产生比左旋多巴给药后产生的左旋多巴的生物利用度至少2倍大的左旋多巴相对生物利用度的左旋多巴前药包括：
[0265](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐；
[0266](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0267](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0268](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(2-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0269](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-羟基-3-苯基羰氧基丙酯盐酸盐；
[0270](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-羟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0271](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0272](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0273](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐；
[0274](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯盐酸盐；
[0275](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧乙酯盐酸盐；
[0276](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0277](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯盐酸盐；
[0278](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯盐酸盐；
[0279](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐；和
[0280](2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯盐酸盐。