氨基苯并咪唑脲类的生产方法和中间体 本发明的技术领域
本发明涉及用作细菌促旋酶和拓扑异构酶 IV(Topo IV) 抑制剂的化合物的制备方 法和中间体。
发明背景
长时间以来， 人们已经认识到细菌对抗生素具有抗药性， 并将其看作是当今一种 严重的世界健康问题。由于抗药性， 某些细菌感染用抗生素难以医治， 或者甚至不能治疗。
促旋酶是拓扑异构酶之一， 拓扑异构酶是一组能够催化 DNA 的拓扑异构体的相互 转化的酶 ( 通常见 Kornberg 和 Baker， DNAReplication， 第 2 版， 第 12 章， 1992， W.H.Freeman and Co. ； Drlica， Molecular Microbiology， 1992， 6， 425 ； Drlica 和 Zhao， Microbiologyand Molecular Biology Reviews， 1997， 61， 377)。促旋酶本身可控制 DNA 超螺旋化， 并且可减 轻当亲本双螺旋 DNA 链在复制过程期间被解开时所产生的拓扑应力。促旋酶也催化松弛 的、 封闭环形的双螺旋 DNA 转化为更有利于重组的相反的超螺旋形式。超螺旋作用的机理 包括 ： 促旋酶围绕 DNA 区的缠绕、 在该区的双链断裂、 通过破碎经过 DNA 的第二区域和破碎 链的重新联结。这种分裂机理是 II 型拓扑异构酶所特有的。超螺旋反应是通过 ATP 与促 旋酶结合而推动的。然后 ATP 在反应期间水解。ATP 的结合和随后的水解引起 DNA 结合促 旋酶的构型变化， 这种构型变化是其活性所必需的。还发现 DNA 超螺旋化 ( 或松弛 ) 的水 平取决于 ATP 和 ADP 的比例。在没有 ATP 的情况下， 促旋酶仅仅能够使超螺旋 DNA 松弛。
细菌的 DNA 回旋酶是一种由两个 A(GyrA) 和两个 B(GyrB) 亚单位组成的 400 千道 尔顿的蛋白四聚物。DNA 的结合和分裂与 GyrA 有关， 而 ATP 的结合和水解是通过 GyrB 蛋 白。GyrB 由具有 ATP 酶活性的氨基末端功能区和与 GyrA 和 DNA 相互作用的羧基末端功能 区组成。相反， 真核生物 II 型拓扑异构酶是可以使负向和正向超螺旋松弛的同源二聚体， 但不能引入负向超螺旋。理论上基于抑制细菌 DNA 回旋酶的抗生素可能对这种酶是选择性 的， 且对真核生物 II 型拓扑异构酶是相对无活性的。
沿着环状 DNA 进行的复制叉活动能在复制复合体的前面以及在已复制区域之后 产生拓扑改变 (Champoux， J.J.， Ann.Rev.Biochem.， 2001， 70， 369-413)。当 DNA 促旋酶引 入负向的超螺旋以补偿复制叉之前的结构应力时， 某些过度卷绕可散开回到导致预连环体 形成的已复制的 DNA 的区域。如果不除去， 预连环体的存在可在复制结束时导致子体分子 互相连结起来 ( 链接 )。Topo IV 负责分离链接的子体质粒以及除去在最终允许子体分子 结合进入子细胞中的复制期间所形成的预连环体。Topo IV 由作为 C2E2 四聚物的两个 ParC 和两个 parE 子单元组成 ( 其中 C 和 E 单体对于促旋酶的 A 和 B 单体分别是同系的 )， C2E2 四聚物需要 ATP 水解 ( 在 E 亚基的 N- 末端 ) 以使酶复原后再进入到催化性循环中。Topo IV 在细菌之中是高度保守的， 且对细菌的复制是必不可少的 (Drlica 和 Zhao， Microbiol. Mol.Biol.Rev.， 1997， 61， 377)。
有效抑制多必要靶标的活性剂可以产生扩大的效力谱、 改善的抗菌效力、 对单一 靶突变体改善的效力和 / 或较低的抗性自发率。
由于细菌对抗生素产生耐药性已经成为重要的公共卫生问题， 所以对研发更新和
更有效的抗生素存在持续的需求、 更具体地说， 对代表一类新的预先尚未用于治疗细菌感 染的化合物的抗生素存在需求。这种化合物可以特别用于治疗医院交叉感染， 其中抗药菌 的形成和传播正变得越来越普遍。
描 述 为 用 于 治 疗 细 菌 感 染 的 促 旋 酶 和 Topo IV 抑 制 剂 的 化 合 物 公 开 在 WO 02/060879、 WO 05/0122292、 US 2005/0038247、 US 2006/0122196 和 WO 07/056330 中。在 这些公开文献中还公开了这些化合物的制备方法和中间体。然而， 对制备这些化合物的经 济方法仍然存在需求。
发明概述
如 本 文 所 述， 本 发 明 的 一 个 方 面 提 供 了 用 于 治 疗 细 菌 感 染 的 促 旋 酶 和 Topo IV 抑 制 剂 的 制 备 方 法。 这 种 化 合 物 包 括 具 有 如 下 结 构 的 1- 乙 基 -3-(5-(5- 氟 吡 啶 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 脲 ( 化合物 1) ：
本发明在另一个方面中提供了用作本发明方法中的中间体的化合物。 发明详述 本发明在一个方面中涉及式 1 的化合物的制备方法 ：所述方法包括 ：
i) 提供 3- 氟 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 ( 式 2) 和 4- 溴 -2- 硝基 -6-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯胺 ( 式 3)，
ii) 使式 2 的化合物与式 3 的化合物在包含水、 有机溶剂、 碱和过渡金属催化剂的 双相混合物中交叉偶合， 得到式 4 的 4-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-2- 硝基 -6-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 胺，
iii) 还原式 4 的化合物， 得到式 5 的 5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺，
iv) 使式 5 的化合物与式 6 的化合物，在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应， 得到式 1 的化合物。 本发明在另一个方面中提供了式 I 的化合物的制备方法 ：
所述方法包括 ： ib) 使式 4b 的化合物，
其中 环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 1 环 C 被 1-3 个 R 基团取代 ； R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ； 且 2 R 是 C1-4 脂族基团 ； 或 环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ； X 是氮、 CH 或 CF ； 与式 6b 的化合物，
其中x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCOR ； 其中 J
R 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ； 且 Y
R 各自是 C1-6 脂族基团 ；
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应， 得到式 I 的化合物。
本发明在另一个方面中还提供了式 1 的化合物的纯化方法，
所述方法包括 ：
a) 使包含式 1 的化合物的制备物 (preparation) 在有机溶剂、 水和酸中成为淤浆， 得到式 1 化合物的混悬液，
b) 将该混悬液加热至得到化合物 1 的均匀溶液，
c) 过滤该化合物 1 的均匀溶液，
d) 冷却该溶液， 得到固体形式的化合物 1 的盐。
本发明在另一个方面中还提供了式 6b 的化合物的制备方法 ：
其中
x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCORJ ；
RJ 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ； 且 Y
R 各自是 C1-6 脂族基团 ；
所述方法包括 ：
ic) 使式 6aaa 的化合物或其适宜的盐，其中 x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCORJ ； 且 J
R 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ；
与式 RY-N ＝ C ＝ O 的异氰酸酯， 其中 Y
R 是 C1-6 脂族基团 ；
在包含水和有机溶剂的适宜混合物中反应， 得到式 6b 的化合物。 本发明在另一个方面中还提供了在本发明方法中用作中间体的式 6b 的化合物 ：其中
x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCORJ ；
RJ 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ； 且 Y
R 各自是 C1-4 脂族基团。
本发明在另一个方面中还提供了在本发明方法中用作中间体的式 4a 的化合物 ：
其中环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 1
环 C 被 1-3 个 R 基团取代 ；
R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ；
R2 是 C1-4 脂族基团 ； 或
环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ；
X 是氮、 CH 或 CF ； 且 N P
R 和 R 独立地是 NO2 或 NH2 或 NHRW ；
RW 是氨基保护基 ；
条件是不包括下列化合物 ；
2- 硝基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺 ； 3-( 吡啶 -2- 基 )-5-( 吡 啶 -3- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺 ； 和 (2- 硝基 -3-( 吡唑 -1- 基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺。
定义和一般术语
除非另作陈述， 否则下列定义应适用。就本发明的目的而言， 根据元素周期表 CAS 版， Handbook of Chemistry and Physics， 第 75 版鉴定化学元素。 另外， 有机化学的一般原 理描述在 “OrganicChemistry” ， Thomas Sorrell， University Science Books， Sausalito ： 1999 和 “March′ s Advanced Organic Chemistry” ， 第 5 版， Ed. ： Smith， M.B. 和 March， J.， John Wiley & Sons， New York ： 2001 中， 将这些文献的全部内容引入本文参考。
如本文所述， 本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代， 例如一般上 述示例的或以本发明具体类型、 亚类和种类为典型。当在任意指定结构上一个以上位置可 以被一个以上选自具体基团的取代基取代时， 该取代基在各自位置上可以相同或不同。
如果取代基或结构未被鉴定或确定为 “任选取代的” ， 则该取代基或结构未被取 代。
本发明关注的取代基组合优选是那些导致稳定或化学上适宜的化合物形成的取 代基组合。本文所用的术语 “稳定的” 意指为本文公开的一个或多个目的而在接触对它们 进行生产、 检测和优选其回收、 纯化和应用的条件时基本上不改变的化合物。 在一些实施方 案中， 稳定化合物或化学上适宜的化合物是保持在 40℃以下的温度、 在没有湿度或其他化 学反应条件下时基本上至少 1 周不改变的化合物。
本文中使用的术语 “脂族基团” 或 “脂族基” ， 是指完全饱和的或含有一个或多个不 饱和单元的直链 ( 即非支链的 ) 或支链、 取代或未取代的烃链。除非另作陈述， 否则脂族基 团包含 1-6 个脂族碳原子。在一些实施方案中， 脂族基团包含 1-4 个脂族碳原子。适宜的 脂族基团包括、 但不限于直链或支链、 取代或未取代的烷基、 烯基或炔基。脂族基团的其他 实例包括、 但不限于甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丙基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基或正己 基。本文所用的术语 “烷基” 和前缀 “烷 - 包括直链和支链饱和碳链。
本文所用的术语 “烷氧基” 意指如上述所定义的通过氧 (“烷氧基” ) 原子与主碳 链键合的烷基。
术语 “卤代烷氧基” 或 “卤代烷基” 意指烷基、 烯基或烷氧基， 视情形而定， 可以被 一个或多个卤原子取代。
本文所用的术语 “卤素” 或 “卤代” 意指氟、 氯、 溴或碘。
术语 “杂芳基” 意指总计具有 6 个环成员的包含一个或多个氮杂原子的单环系统。术语 “杂芳基” 可以与术语 “杂芳基环” 互换使用。
单环杂芳基环包括、 但不限于如下基团 ： 吡啶基 ( 例如吡啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基 或吡啶 -4- 基 ) ； 嘧啶基 ( 例如嘧啶 -2- 基、 嘧啶 -4- 基或嘧啶 -5- 基 ) ； 哒嗪基 ( 例如哒 嗪 -3- 基、 哒嗪 -4- 基、 哒嗪 -5- 基或哒嗪 -6- 基 ) ； 吡嗪基。根据标准化学命名法给杂芳 基编号。
在一些实施方案中， 杂芳基可以包含一个或多个取代基。杂芳基不饱和碳原子上 1 适宜的取代基选自 R 定义中所列的那些基团。
如本文所述， 从取代基拉至多环系内的一个环中心的键 ( 如下所示 ) 表示在多环 系内任意环的任意可取代位置上的取代基取代。例如， 图 a 表示图 b 中所示任意位置上可 能的取代。
本文所用的术语 “保护基” 表示指定在合成方法过程中防止官能团发生不期望的 反应的那些基团， 例如醇、 胺、 羧基、 羰基等。 常用保护基公开在 Greene 和 Wuts， Protective Groups in OrganicSynthesis， 第 3 版 (John Wiley & Sons， New York， 1999) 中， 将该文 献引入本文参考。 氮保护基的实例包括酰基、 芳酰基或氨基甲酰基， 例如甲酰基、 乙酰基、 丙 酰基、 新戊酰基、 叔丁基乙酰基、 2- 氯乙酰基、 2- 溴乙酰基、 三氟乙酰基、 三氯乙酰基、 邻苯 二甲酰基、 o- 硝基苯氧基乙酰基、 α- 氯丁酰基、 苯甲酰基、 4- 氯苯甲酰基、 4- 溴苯甲酰基、 4- 硝基苯甲酰基和手性助剂例如被保护或未被保护的 D， L 或 D， L- 氨基酸例如丙氨酸、 亮 氨酸、 苯丙氨酸等 ； 磺酰基 ； 例如苯磺酰基、 对甲苯磺酰基等 ； 氨基甲酸酯基例如苄氧羰基、 对氯苄氧羰基、 对甲氧基苄氧羰基、 对硝基苄氧羰基、 2- 硝基苄氧羰基、 对溴苄氧羰基、 3， 4- 二甲氧基苄氧羰基、 3， 5- 二甲氧基苄氧羰基、 2， 4- 二甲氧基苄氧羰基、 4- 甲氧基苄氧羰 基、 2- 硝基 -4， 5- 二甲氧基苄氧羰基 3， 4， 5- 三甲氧基苄氧羰基、 1-( 对 - 联苯基 )-1- 甲基 乙氧羰基、 α， α- 二甲基 -3， 5- 二甲氧基苄氧羰基、 二苯甲基氧基羰基、 叔丁氧羰基、 二异 丙基甲氧羰基、 异丙基丙氧羰基、 乙氧羰基、 甲氧羰基、 烯丙氧羰基、 2， 2， 2， - 三氯乙氧羰基、 苯氧羰基、 4- 硝基苯氧羰基、 芴基 -9- 甲氧羰基、 环戊氧羰基、 金刚烷基氧基羰基、 环己基氧 基羰基、 噻吩基羰基等， 芳基烷基例如苄基、 三苯甲基、 苄氧基甲基等， 和甲硅烷基例如三甲 基甲硅烷基等。在一个实施方案中， N- 保护基是新戊酰基。
除非另有说明， 否则本文中所描述的结构还包括该结构的所有异构体 ( 例如对映 异构体、 非对映异构体和几何异构体 ( 或构象异构体 )) 形式 ； 例如对于每个不对称中心的 R 和 S 构型、 (Z) 和 (E) 双键异构体、 和 (Z) 和 (E) 构象异构体。为此， 本发明化合物的单一 立体化学异构体、 以及对映异构体、 非对映异构体和几何异构体 ( 或构象异构体 ) 的混合物 都在本发明的范围之内。除非另有说明， 否则本发明化合物的所有互变体形式均属于本发 明的范围。 另外， 除非另作陈述， 否则本文中所描述的结构还包括仅在一或多种同位素富集 原子方面存在不同的化合物。例如， 具有目前的结构的化合物， 除了用氘或氚替代氢、 或用
17101903376 A CN 10190337713说明书9/30 页C- 或 14C- 富集碳替代碳以外， 都在本发明的范围之内。这样的化合物可用作， 例如， 生物 学测定中的分析工具、 探针或具有改善治疗特性的促旋酶 /Topo IV 抑制剂。
本发明在一个实施方案中提供了式 1 化合物的制备方法 ：
在一些实施方案中， 式 1 化合物的制备方法包括 ：
i) 提供 3- 氟 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 ( 式 2) 和 4- 溴 -2- 硝基 -6-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯胺 ( 式 3)，
ii) 使式 2 的化合物和式 3 的化合物在包含水、 有机溶剂、 碱和过渡金属催化剂的 双相混合物中交叉偶合， 得到式 4 的 4-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-2- 硝基 -6-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 胺，
iii) 还原式 4 的化合物， 得到式 5 的 5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺，
iv) 使式 5 的化合物与式 6 的化合物，在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应， 得到式 1 的化合物。
在一些实施方案中， ii) 中的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， ii) 中的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在其他实施方案中， ii) 中的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。在其 他实施方案中， ii) 中的非质子溶剂是 1， 2- 二甲氧基乙烷。
在其他实施方案中， ii) 中的有机溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中， ii) 中的 质子溶剂选自甲醇、 乙醇或异丙醇。
在一些实施方案中， ii) 中的碱是无机碱。
在一些实施方案中， ii) 中的无机碱选自碳酸钾、 碳酸铯、 磷酸钾、 碳酸钠、 磷酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化锂。
在其他一些实施方案中， ii) 中的无机碱选自碳酸钾、 碳酸铯或磷酸钾。在其他实 施方案中， ii) 中的无机碱选自碳酸钾。
在一些实施方案中， ii) 中的过渡金属催化剂是钯基催化剂。
在一些实施方案中， i i) 中钯基催化剂选自乙酸钯 (II)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 或三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)。在其他实施方案中， ii) 中钯基催化剂是乙酸钯 (II)。
在一些实施方案中， ii) 中的双相混合物还包含膦配体。
在一些实施方案中， ii) 中的膦配体是三芳基膦配体或三烷基膦配体。
在一些实施方案中， ii) 中的膦配体是三烷基膦配体。
在其他实施方案中， ii) 中的三烷基膦配体选自三正丁膦、 三叔丁膦或三环己膦。
在一些实施方案中， ii) 中的膦配体是三芳基膦配体， 其选自三苯基膦、 三-邻-甲
苯基膦、 三 - 对 - 甲苯基膦或三 - 对 - 茴香基膦。
在其他实施方案中， ii) 中的三芳基膦配体选自三苯基膦。
在一些实施方案中， ii) 中的双相混合物还包含胂配体。在一些实施方案中， ii) 中的胂配体是三芳基胂配体。在一些实施方案中， ii) 中的三芳基胂配体三苯基胂。
在其他一些实施方案中， ii) 中的双相混合物还包含相转移催化剂。
在一些实施方案中， ii) 中的相转移催化剂选自溴化十六烷基三甲铵、 氯化三正丁 基铵或氢氧化苄基三甲基铵。
在其他实施方案中， ii) 中的相转移催化剂是溴化十六烷基三甲铵。
在一些实施方案中， ii) 的交叉偶合反应在 75℃ -100℃进行。
在其他实施方案中， ii) 的交叉偶合反应在 80℃ -90℃进行。在其他实施方案中， ii) 的交叉偶合反应在 85℃进行。
在 iii) 的一些实施方案中， 在包含适宜氢气气氛和适宜有机溶剂的催化氢化条 件下还原式 4 的化合物。
在 iii) 的其他实施方案中， 催化氢化条件包含钯金属催化剂 / 碳、 1-10 个大气压 的氢气气氛和选自非质子溶剂、 质子溶剂或其混合物的有机溶剂。
在 iii) 的其他实施方案中， 钯金属催化剂是 1％ -30％重量的钯金属 / 碳、 氢气气 氛是 1-6 个大气压， 有机溶剂是选自甲醇或乙醇的质子溶剂或选自 N， N- 二甲基乙酰胺或 N， N- 二甲基甲酰胺的非质子溶剂。
在 iii) 的其他实施方案中， 钯金属催化剂是 1％ -30％重量的钯金属 / 碳、 氢气气 氛是 1-6 个大气压， 有机溶剂是选自甲醇或乙醇的质子溶剂或选自 N， N- 二甲基乙酰胺或 N， N- 二甲基甲酰胺的非质子溶剂。
在 iii) 的其他实施方案中， 钯金属催化剂是 5％ -10％重量的钯金属 / 碳、 氢气气 氛是 1-5 个大气压， 有机溶剂是 N， N- 二甲基乙酰胺。
在一些实施方案中， iv) 的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， iv) 的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。
在一些实施方案中， 式 6 的化合物作为在非质子溶剂中的溶液使用。
在一些实施方案中， 式 6 的化合物作为在 1， 2- 二甲氧基乙烷中的溶液使用。
在其他一些实施方案中， 式 6 的化合物以固体形式使用。
在一些实施方案中， iv) 中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至 pH 2-5 的 含水缓冲液 (aqueous buffer)。
在一些实施方案中， iv) 中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至 pH 3-4 的 含水缓冲液。
在一些实施方案中， iv) 中的非质子溶剂是选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。
在其他实施方案中， iv) 中的非质子溶剂是 1， 2- 二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中， iv) 中的反应在 50℃ -100℃进行。
在其他实施方案中， iv) 中的反应在 70℃ -90℃进行。
在其他实施方案中， iv) 的反应在 75℃ -85℃进行。
在 一 些 实 施 方 案 中，式 1 的 1- 乙 基 -3-(5-(5- 氟 吡 啶 -3- 基 )-7-( 嘧 啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 脲的制备方法还包括 ：a) 使包含式 1 的化合物的制备物在有机溶剂、 水和酸中成为淤浆， 得到式 1 的化合 物的混悬液，
b) 加热该混悬液， 得到化合物 1 的均匀溶液，
c) 过滤该化合物 1 的均匀溶液，
d) 冷却该溶液， 得到固体形式的化合物 1 的盐。
在一些实施方案中， a) 中的所述有机溶剂是质子溶剂， 所述酸是磺酸， b) 中的所 述加热是加热至 40℃ -90℃的温度。
在其他一些实施方案中， a) 中的所述质子溶剂是甲醇或乙醇， 所述磺酸是甲磺酸 或乙磺酸， b) 中的所述加热是加热至 60℃ -85℃的温度。
在 一 些 实 施 方 案 中，式 1 的 1- 乙 基 -3-(5-(5- 氟 吡 啶 -3- 基 )-7-( 嘧 啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 脲的制备方法还包括 ：
e) 使化合物 1 的盐在适宜温度下、 在适宜有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中重 结晶。
在一些实施方案中， e) 中的重结晶包含水和质子溶剂的混合物。
在 e) 中的其他实施方案中， 质子溶剂是乙醇。
在一些实施方案中， 本发明提供了式 1 的化合物的纯化方法 ：
所述方法包括 ：
a) 将式 1 的化合物在有机溶剂、 水和酸中成为淤浆， 得到式 1 的化合物的混悬液，
b) 加热该混悬液， 得到化合物 1 的均匀溶液，
c) 过滤该化合物 1 的均匀溶液，
d) 冷却该溶液， 得到固体形式的化合物 1 的盐。
在式 1 化合物纯化方法的一些实施方案中， 在 a) 中， 所述有机溶剂是质子溶剂， 所 述酸是磺酸， 在 b) 中， 所述加热是加热至 40℃ -90℃的温度。
在式 1 化合物纯化方法的其他一些实施方案中， 在 a) 中， 所述质子溶剂是甲醇或 乙醇， 所述磺酸是甲磺酸或乙磺酸， 在 b) 中， 所述加热是加热至 50℃ -80℃的温度。
在式 1 化合物纯化方法的其他一些实施方案中， 在 a) 中， 所述质子溶剂是乙醇， 所 述磺酸是乙磺酸， 在 b) 中， 所述加热是加热至 60℃ -70℃的温度。
在一些实施方案中， 本发明提供了式 1 化合物的纯化方法， 还包括使化合物 1 的盐
在适宜温度下、 在适宜有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中重结晶。
在一些实施方案中， 重结晶包含水和质子溶剂的混合物。 在其他实施方案中， 质子 溶剂是乙醇。
在其他实施方案中， 式 1 化合物的制备方法包括 ：
ia) 使式 5 的 5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺，
与式 6 的化合物，在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应， 得到式 1 的化合物。
在一些实施方案中， ia) 中的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， ia) 中的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。
在一些实施方案中， 式 6 的化合物作为在非质子溶剂中的溶液得到。
在一些实施方案中， 式 6 的化合物作为在 1， 2- 二甲氧基乙烷中的溶液得到。
在其他一些实施方案中， 式 6 的化合物作为固体形式得到。
在一些实施方案中， ia) 中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至 pH 2-5 的 含水缓冲液。
在一些实施方案中， ia) 中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至 pH 3-4 的 含水缓冲液。
在一些实施方案中， ia) 中的非质子溶剂自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。
在其他实施方案中， ia) 中的非质子溶剂是 1， 2- 二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中， ia) 的反应在 50℃ -100℃进行。
在其他实施方案中， ia) 的反应在 70℃ -90℃进行。
在其他实施方案中， ia) 的反应在 75℃ -85℃进行。
在其他实施方案中， 本发明提供了式 I 化合物的制备方法 ：
所述方法包括 ： ib) 使式 4b 的化合物，
其中 环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 环 C 被 1-3 个 R1 基团取代 ； R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ； 且 2 R 是 C1-4 脂族基团 ； 或 环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ； X 是氮、 CH 或 CF ； 与式 6b 的化合物，其中
x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCOR ； 其中
RJ 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ； 且 Y
R 各自是 C1-6 脂族基团，
在包含缓冲水和有机溶剂的双相混合物中反应， 得到式 I 的化合物。
在一些实施方案中， ib) 中的有机溶剂是非质子溶剂。
在一些实施方案中， ib) 中的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。
在一些实施方案中， 式 6b 的化合物作为在非质子溶剂中的溶液得到。
在一些实施方案中， 式 6b 的化合物作为在 1， 2- 二甲氧基乙烷中的溶液得到。
在一些其他实施方案中， 式 6b 的化合物以固体形式得到。
在一些实施方案中， ib) 中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至 pH 2-5 的 含水缓冲液。
在一些实施方案中， ib) 中的双相缓冲水溶液包含非质子溶剂和调节至 pH 3-4 的 含水缓冲液。
在一些实施方案中， ib) 中的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。
在其他实施方案中， ib) 中的非质子溶剂是 1， 2- 二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中， ib) 的反应在 50℃ -100℃进行。
在其他实施方案中， ib) 的反应在 70℃ -90℃进行。
在其他实施方案中， ib) 的反应在 75℃ -85℃进行。
在其他实施方案中， 本发明提供了式 6b 化合物的制备方法，
其中，
x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCORJ ；
RJ 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ； 且 Y
R 各自是 C1-6 脂族基团 ；
所述方法包括 ：
ic) 使式 6aaa 的化合物或其适宜的盐 ：
其中 x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCORJ ； 且
RJ 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ；
与式 RYNCO 的异氰酸酯， 其中
RY 为 C1-6 脂族基团 ；
在水和有机溶剂的适宜混合物中反应， 得到式 6b 的化合物。
在 ic) 的一些实施方案中， 有机溶剂是非质子溶剂。在其他实施方案中， 非质子溶 剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二噁烷、 乙腈、 甲苯、 苯、 二甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基乙基酮、 甲 基异丁基酮、 丙酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在其他实施方案中， ic) 中的非质子溶剂选自 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷。在其 他实施方案中， ic) 中的非质子溶剂是 1， 2- 二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中， 式 5 或式 4b 的化合物和式 6 或式 6b 的化合物根据本文公开 的方法和操作制备。在其他实施方案中， 根据本领域技术人员公知的方法制备式 4b 的化 合物 ( 例如参见 WO 02/060879、 WO05/0122292、 US 2005/0038247、 US 2006/0122196 和 WO 07/056330， 将每篇文献涉及式 4b) 化合物制备的部分引入参考。
在一些实施方案中， 本发明提供了式 6b 的化合物 ：
其中
x 是 0-5 ；
RB 选自 -RJ、 -ORJ、 -N(RJ)2、 -NO2、 卤素、 -CN、 -C1-4 卤代烷基、 -C1-4 卤代烷氧基、 -C(O) J J J J J J J J J J J N(R )2、 -NR C(O)R 、 -SOR 、 -SO2R 、 -SO2N(R )2、 -NR SO2R 、 -COR 、 -NR SO2N(R )2、 -COCORJ ；
RJ 是氢或未取代的 C1-6 脂族基团 ； 且 Y
R 各自是 C1-6 脂族基团。
在式 6b 化合物的一些实施方案中， x 是 1， RB 取代基在对位， RY 是 C1-4 脂族基团。
在式 6b 化合物的其他实施方案中， RB 取代基是对位 NO2， RY 是乙基。
本发明在其他实施方案中提供了式 4a 的化合物 ：其中
环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 1
环 C 被 1-3 个 R 基团取代 ；
R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ； 且 2
R 是 C1-4 脂族基团 ； 或
环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ；
X 是氮、 CH 或 CF ； 且 N P
R 和 R 独立地是 NO2、 NH2 或 NHRW ；
RW 是氨基保护基 ；
条件是不包括如下化合物 ：
2- 硝基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺 ； 3-( 吡啶 -2- 基 )-5-( 吡 啶 -3- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺 ； 和 (2- 硝基 -3-( 吡唑 -1- 基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺。
在式 4a 化合物的一些实施方案中， X 是 C-F ； 环 C 是未取代的嘧啶， RN 和 RP 均为 NH2。
在式 4a 化合物的其他实施方案中， X 是 C-F ； 环 C 是未取代的嘧啶， RN 是 NO2， RP 是 NH2。
在式 4a 化合物的其他实施方案中， X 是 C-F ； 环 C 是未取代的嘧啶， RN 是 NH2， RP 是 NO2。
在其他实施方案中， 本发明提供了式 4a 的化合物 ：
其中 环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 1 环 C 被 1-3 个 R 基团取代 ； R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ； 且R2 是 C1-4 脂族基团 ； 或 环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ； X 是氮、 CH 或 CF ； 且 N P R 和 R 独立地是 NO2、 NH2 或 NHRW ； RW 是氨基保护基。 在其他实施方案中， 本发明提供了式 4a 的化合物 ：
其中环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 1
环 C 被 1-3 个 R 基团取代 ；
R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ； 且 2
R 是 C1-4 脂族基团 ； 或
环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ；
X 是氮、 CH 或 CF ； 且 N P
R 和 R 独立地是 NO2 或 NH2 ；
条件是不包括如下化合物 ：
2- 硝基 -6-( 吡啶 -2- 基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺 ； 3-( 吡啶 -2- 基 )-5-( 吡 啶 -3- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺 ； 和 (2- 硝基 -3-( 吡唑 -1- 基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺。
在其他实施方案中， 本发明提供了式 4a 的化合物 ：
其中 环 C 是具有 1-2 个氮的 6- 元杂芳基环， 其中 ： 1 环 C 被 1-3 个 R 基团取代 ； R1 各自独立地选自 OR2 或卤素 ； 且 2 R 是 C1-4 脂族基团 ； 或 环 C 是未取代的 2- 嘧啶环 ；X 是氮、 CH 或 CF ； 且 N P R 和 R 独立地是 NO2 或 NH2。 方法和中间体 下面的定义描述了本文使用的术语和缩写 ： Ac 乙酰基 Bu 丁基 Et 乙基 Ph 苯基 Me 甲基 THF 四氢呋喃 DCM 二氯甲烷 CH2Cl2 二氯甲烷 EtOAc 乙酸乙酯 CH3CN 乙腈 EtOH 乙醇 MeOH 甲醇 MTBE 甲基叔丁基醚 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 DMA 或 DMAc N， N- 二甲基乙酰胺 DMSO 二甲亚砜 HOAc 乙酸 TFA 三氟乙酸 Et3N 三乙胺 DIPEA 二异丙基乙胺 DIEA 二异丙基乙胺 K2CO3 碳酸钾 Na2CO3 碳酸钠 Cs2CO3 碳酸铯 NaHCO3 碳酸氢钠 NaOH 氢氧化钠 Na2SO4 硫酸钠 K3PO4 磷酸钾 NH4Cl 氯化铵 LC/MS 液相色谱法 / 质谱 HPLC 高效液相色谱法 GC 气相色谱法 LC 液相色谱法 Hr 或 h 小时 atm 大气压rt 或 RT 室温
TLC 薄层色谱法
HCl 盐酸
H2O 水
EtNCO 异氰酸乙酯
Pd/C 钯/碳
NaOAc 乙酸钠
H2SO4 硫酸
N2 氮气
H2 氢气
n-BuLi 正丁基锂
Piv 新戊酰基
DI 去离子的
Pd(OAc)2 乙酸钯 (II)
PPh3 三苯基膦
i-PrOH 异丙醇
NBS N- 溴琥珀酰亚胺
Pd[(Ph3)P]4 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)
PTFE 聚四氟乙烯
NLT 不低于
NMT 不高于
rpm 每分钟转数
SM 原料
Equiv. 当量 1
H NMR 核磁共振
本文所用的其他缩写、 符号和规定与当代科学文献中使用的那些缩写、 符号和规 定一致。例如， 参见 Janet S.Dodd， ed.， The ACS StyleGuide ： A Manual for Authors and Editors， 第 2 版， Washington， D.C. ： American Chemical Society， 1997， 将该文献完整引 入本文参考。
本发明在一个实施方案中提供了如合成路线 I 中概括的式 6 化合物的制备方法和 中间体。
合成路线 I ：
在合成路线 I 中， 通过将在适宜溶剂 ( 例如丙酮 ) 中的式 6c 的硫脲添加到式 6d 的溴化物在适宜溶剂 ( 例如丙酮 ) 中的混合物中制备式 6a 的异硫脲。用过量乙基异氰酸 酯在水和有机溶剂 ( 例如 1， 2- 二甲氧基乙烷 ) 的适宜混合物中处理式 6a 的异硫脲， 得到 式 6 的假硫脲。
在合成路线 I 的一个实施方案中， 通过在 0 ℃ -50 ℃的温度下使式 6a 的商购的 2-(4- 硝基苄基 ) 异硫脲氢溴酸盐与过量的异氰酸乙酯在水和有机溶剂 ( 例如 1， 2- 二甲氧 基乙烷 ) 的混合物中反应制备式 6 的假硫脲。
在一个实施方案中， 将式 6 的化合物制备成在有机溶剂 ( 例如 1， 2- 二甲氧基乙 烷 ) 中的溶液并且不进行进一步分离用于如合成路线 V 中所述的化合物 1 的制备。
在另一个实施方案中， 将式 6 的化合物作为固体分离并且用于如合成路线 V 中所 述的化合物 1 的制备。
在另一个实施方案中， 本发明提供了如下文合成路线 Ia 中所述的式 6b 化合物的 制备方法和中间体。
合成路线 Ia ：
在合成路线 Ia 中， 通过将在适宜溶剂 ( 例如丙酮 ) 中的式 6c 的硫脲添加到式 6dd 的化合物在适宜溶剂 ( 例如丙酮 ) 中的混合物中制备式 6b 的异硫脲。用过量异氰酸酯在 水和有机溶剂 ( 例如 1， 2- 二甲氧基乙烷 ) 的适宜混合物中处理式 6aa 的异硫脲， 得到式 B Y 6b 的假硫脲。在上述合成路线 Ia 中， 基团 R 、 x 和 R 如本文所定义。可以理解式 6aa 化合 物上的基团 HX 表示适宜的盐 ( 例如氢溴酸盐 )， 其任选存在以有助于分离化合物 6aa。式 6dd 化合物上的基团 X 是适宜的离去基 ( 例如卤素 )。如本文所述。适宜的离去基是易于 被期望进入的化学结构部分替代的化学结构部分。适宜的离去基是本领域众所周知的， 例 如， 参见 “Advanced Organic Chemistry” ， Jerry March， 第 4 版， pp.351-357， John Wiley 和 Sons， N.Y.(1992) ； 和 “Comprehensive OrganicTransformations” ， Larock， Richard C.， 第 2 版， John Wiley & Sons， 1999， 将这两篇文献引入本文参考。
这种离去基包括但不限于卤素、 磺酰氧基、 任选取代的烷基磺酰基、 任选取代的烯 基磺酰基、 任选取代的芳基磺酰基和重氮基结构部分。
在另一个实施方案中， 本发明提供了如合成路线 II 中公开的式 2 化合物的制备方 法和中间体。
合成路线 II ：
在合成路线 II 中， 通过在硼酸酯 ( 例如硼酸异丙酯 ) 的存在下、 在适宜的非质子 溶剂中， 使式 2a 的商购的 3- 溴 -5- 氟吡啶与强锂碱 ( 例如正丁基锂 ) 反应制备式 2b 的硼 酸。适宜的非质子溶剂包括， 例如四氢呋喃。然后使中间体硼酸酯混合物猝灭， 用无机酸 水溶液 ( 例如 9 ％ HCl 水溶液 ) 水解， 得到硼酸 2b。然后在适宜溶剂 ( 例如甲苯 ) 中、 在 80℃ -150℃的升温下， 用频哪醇酯化式 2b 的硼酸， 得到式 2 的化合物。在一个实施方案中， 合成路线 II 中式 2 的化合物可以商购。
在一个实施方案中， 合成路线 III 式 3 中的化合物可以根据 WO05/012292 中所述 的方法由式 3c 的化合物制备。在另一个实施方案中， 式 3c 的化合物可以商购。在另一个 实施方案中， 式 3c 的化合物可以根据公知方法由 2- 溴苯胺制备。
在另一个实施方案中， 本发明提供了如合成路线 III 中概括的式 3 化合物的制备 方法和中间体。
合成路线 III ：
就合成路线 III 而言， 通过在适宜碱 ( 例如有机叔胺碱例如三乙胺 ) 的存在下、 在 -20℃ -25℃的温度下在适宜非质子溶剂 ( 例如二氯甲烷 ) 中用新戊酰氯处理式 3a 的化合物制备式 3b 的新戊酰胺溴苯胺。通过在适宜非质子溶剂 ( 例如四氢呋喃 ) 中使式 3b 的 溴化物与强锂碱 ( 例如正丁基锂 ) 反应、 然后在适宜温度 ( 例如 -45℃至 -100℃ ) 添加适宜 硼酸酯 ( 例如异丙基硼酸酯 ) 制备相应式 3c 的硼酸。 通过在适宜温度 ( 例如 25℃ -120℃ ) 下， 使硼酸 3c 与 2- 氯嘧啶在含有适宜过渡金属催化剂 ( 例如四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)) 的无 机碱 ( 例如碱金属碱如碳酸钠 ) 和适宜有机溶剂 ( 例如乙二醇二甲醚 ) 的双相混合物中交 叉偶合来制备二芳基中间体 3d。然后用溴化试剂 ( 例如 NBS 或 N- 溴琥珀酰亚胺 ) 在适宜 温度 ( 例如 25℃ -80℃ ) 在冰醋酸中溴化式 3d 的化合物， 得到式 3e 的芳基溴。通过使冷 却的 3e 水溶液 ( 例如 -20℃至 10℃ ) 在适宜酸 ( 例如硫酸 ) 中与硝酸反应硝化 3e， 得到式 3f 的化合物。用适宜的酸 ( 例如盐酸 ) 在有机溶剂 ( 例如无水乙醇 ) 中、 在适宜温度 ( 例 如 30℃ -120℃ ) 下除去新戊酰基保护基， 得到式 3 的化合物。
在另一个实施方案中， 本发明提供了如合成路线 IV 中概括的式 4 化合物的制备方 法和中间体。
合成路线 IV ：
在合成路线 IV 中， 使式 2 的硼酸酯与式 3 的芳基溴在含有适宜过渡金属催化剂 ( 例如乙酸钯 (II))、 适宜膦催化剂 ( 例如三苯基膦 ) 和适宜相转移催化剂 ( 例如溴化十六 烷基三甲铵 ) 的含水无机碱 ( 例如碱金属碱如碳酸钾、 碳酸铯 ) 和适宜无质子有机溶剂 ( 例 如 1， 2- 二甲氧基乙烷或二噁烷 ) 的双相混合物中在适宜温度 ( 例如 40℃ -120℃ ) 下交叉 偶合， 得到式 4 的化合物。
在另一个实施方案中， 在合成路线 IV 中， 使式 2 的硼酸酯与式 3 的芳基溴在含有 适宜过渡金属催化剂 ( 例如乙酸钯 (II))、 适宜膦催化剂 ( 例如三苯基膦 ) 和适宜相转移催 化剂 ( 例如溴化十六烷基三甲铵 ) 的无机碱 ( 例如碱金属碱如磷酸钾 ) 和适宜质子有机溶 剂 ( 例如乙醇 ) 的双相混合物中在适宜温度 ( 例如 40℃ -120℃ ) 下交叉偶合， 得到式 4 的 化合物。
在另一个实施方案中， 本发明提供了如合成路线 V 中概括的式 5 化合物的制备方 法和中间体。
合成路线 V ：
在合成路线 V 中， 在还原条件下 ( 例如适宜的氢气气氛、 在钯催化剂的存在下 )、 在 适宜溶剂 ( 例如 N， N- 二甲基乙酰胺 ) 中将式 4 化合物的硝基转化成苯胺， 得到期望的式 5 的二胺。
在另一个实施方案中， 本发明提供了如合成路线 VI 中概括的式 1 化合物的制备方 法和中间体。
合成路线 VI ：
在合成路线 VI 中， 使式 5 的二胺在酸性水溶液中 ( 例如具有调节至 3-4pH 的乙酸 钠水溶液， 含有适宜的酸例如浓硫酸 ) 与式 6 化合物在有机溶剂 ( 例如 1， 2- 二甲氧基乙 烷 ) 中的溶液在适宜温度 ( 例如 40℃ -120℃ ) 反应。
实施例
依次列出下列制备实施例， 目的在于更完整地理解本发明。这些实施例仅用于示 例目的， 但不以任何方式被视为限定本发明的范围。
所用的分析方法 ：
(A)Waters XBridge Phenyl 柱， 4.6x75mm， 3.5 微米上的 HPLC。流动相 A 是水 /1M 甲酸铵， pH 7.0(99 ∶ 1)。流动相 B 是 ACN/ 水 /1M 甲酸铵， pH 7.0(90 ∶ 9 ∶ 1)。梯度 10-100％ B， 10-12min 内。流速 1.2mL/min。在 UV 245nm 检测。T ＝ 30℃。
(B)Agilent RP18， 4.6x250mm 柱上的 LC。流动相 ACN/H2O/TFA(60 ∶ 40 ∶ 0.1)。 在检测 265nm。流速 1.0mL/min。运行时间 22min。
(C)HP-5 柱上的 GC。H2 用作载气且温度梯度是 8-2-10-240。流速 1.4mL/min。运 行时间 24min。
(D)Altima C184.6x250mm 柱上的 HPLC。流动相 ACN/H2O(7 ∶ 3)。在检测 220nm。 流速 1.0mL/min。Ambient temp。运行时间 21min。
(E) 与 (D) 相同， 其中流动相 ACN/H2O/TFA(70 ∶ 30 ∶ 0.1) 且在 250nm 检测。
(F)Agilent HC-C184.6x250mm 柱上的 LC。流动相 ACN/H2O/TFA(50 ∶ 50 ∶ 0.1)。 检测 250nm。流速 1.0mL/min。环境温度。运行时间 25min。
(G) 与 (E) 相同， 但使用较低流速 0.8ml/min 且流动相 70 ∶ 30 ∶ 0.1％。
(H)J&W DB-1 柱上的 GC， 60mx0.32mm i.d.， 3.0mm 薄膜厚度。载气 He。运行时 间 17.0min。起始温度 40 ℃， 保持在 40 ℃ 5min。骤增至 100 ℃ (10 ℃ /min)， 然后骤增至 240℃ (35℃ /min) 并且保持在 240℃ 2min。柱流 2.5mL/min 氦 ( 恒定 )。FID 检测器。分 流比 30 ∶ 1。
实施例 1
4-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-2- 硝基 -6-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯胺 (4)
方法 1
给 3L 圆 底 烧 瓶 安 装 顶 部 搅 拌 器、 回 流 冷 凝 器 和 温 度 计， 用 N2 净 化。 加 入 3- 氟 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (2)(95.0g， 421mmol， 1.2 当 量 )、 4- 溴 -2- 硝 基 -6-( 嘧 啶 -2- 基 ) 苯 胺 (3)(104.55g， 354mmol， 1.0 当 量 )、 K 3PO 4(93.1g ， 438mmol ， 1.25 当 量， Riedel-deHaen#S29375-366) 、 Pd(OAc) 2(0.80g ， 3.5mmol， 1mol ％， Aldrich#06410JE)、 溴 化 十 六 烷 基 三 甲 铵 (1.28g， 3.5mmol， 1mol ％， Aldrich#0823CE) 和 PPh3(3.74g， 14mmol， 4mol％， Fluka#1093859)， 然后加入 EtOH(10vols) 和水 (1.1vols)。剧烈搅拌该不均匀反应混合物 ( ＞ 300rpm)， 加热至回流 (80℃ )。6 小时 后， 取出样品用于反应完成分析 ( 方法 C)。在判断反应完成后， 将该混合物冷却至 30℃， 然 后加入水 (10vol)， 将该反应体系搅拌 2h。 过滤得到的淤浆， 用水 (2x5vol) 和乙腈 (2x5vol) 洗涤滤饼。然后将滤饼加回到烧瓶中， 加入水 (10vol)。将淤浆在 30℃搅拌 3h， 再过滤。然 后将滤饼转入平皿， 在真空、 在 60-80℃使其干燥 12h， 得到化合物 4， 为橙色粉末 (104.87g， 88 ％ )， 纯度 ： 使用方法 A 测定的 96.14 ％ AUC。典型保留时间 SM(2) 是 7.9min， 产物是 (4)6.9min。
方法 2
在 N2 气 氛 中 将 4- 溴 -2- 硝 基 -6-( 嘧 啶 -2- 基 ) 苯 胺 (3)(754g， 2.56mol， 1.0 当量 )、 3- 氟 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (2)(684.0g， 3.04mmol， 1.2 当 量 )， K2CO3(3M， 1.06Kg， 1.59mol， 3.0 当 量， ca.3.4vols)、 溴化十六烷基 三 甲 铵 (9.70g， 0.025mol， 1mol ％ )、 Pd(OAc)2(5.80g， 0.025mol， 1 ％ mol) 和 PhP3(27.0g， 0.1mol， 4 ％ mol) 加入到安装了机械搅拌装置、 回流冷凝器和温度计的烧瓶中， 然后添加 DME(7.54L， 10vols)。剧烈搅拌不均匀反应混合物 ( ＞ 300rpm)， 加热至回流 (80℃ )。在 反应过程中， 混合物因产物量蓄积而变成粘性， 5h 后， 取出样品用于分析 ( 方法 A)。判断反 应完成后， 加入水 (2.53L， 5vols)， 终止加热。将该反应混合物冷却至 25℃， 此时将双相混 合物再搅拌 2h。过滤得到的淤浆， 用 10％ vol/volACN 水溶液 (3.77L， 2x3vols) 洗涤滤饼。 然后将滤饼转入平皿， 在真空中、 在 60-80℃使其干燥 12h。得到标题化合物， 为棕色粉末 (726.2g， 92％， 通过方法 A 的 96.9％ AUC， 典型收率在 85-95％ )。
实施例 2
5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺 (5)
向安装了 Büchi 气体控制器和 Huber 温度控制器的 20L Büchi 氢化器中加入4-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-2- 硝基 -6-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯胺 (4)(1095g， 3.581mol， 1.00 当量 )、 5％ Pd/C(438g， 50％湿重 ) 和 DMA(N， N- 二甲基乙酰胺， 11.0L， 10vol)。给反应器充氮气 (3 次 )， 然后充氢气 (3 次 )。将反应温度设定在 23℃， 用氢气将反应器压力设定在 50psi。以 1350rpm 搅拌该混合物。根据 1.7 小时后开始平坦的氢吸收曲线监测反应进展。再持续氢 化 2 小时。给反应器充氮气 (3 次 )。取出等分部分， 通过 HPLC( 方法 A) 分析， 得到 4 的 NMT 1％ AUC。再持续氢化 0.5h， 然后释放压力和 N2 净化 (3 次 )。通过 C 盐垫 (400g， 用 1.50L DMA 湿润 ) 和 #3Whatman 滤纸过滤该反应混合物。用 DMA(1.10L) 洗涤氢化器， 通过 C 盐垫 过滤。用 0.300L DMA 洗涤滤饼。合并得到的滤液， 用活性炭处理两次 ( 各 493g)。第二次 洗涤后， 通过过滤除去活性炭， 通过 #3 滤纸过滤滤液。缓慢加入水 (20.0L) 以维持 NMT 温 度 40℃， 黄色固体沉淀出。 在室温通过 #3Whatman 滤纸过滤淤浆， 用 6.0L 水洗涤黄色固体。 在真空烘箱内、 在 60℃、 在真空中干燥黄色固体， 得到标题化合物 (5)， 为白色粉末 (671g， 68％， 使用方法 A 的 99.2％ AUC)。典型保留时间 SM(4) 是 7.08min， 产物是 (5)5.03min。
实施例 3
N， N- 二乙基脲酰氨基 -2-(4- 硝基苄基 )-2- 硫假脲 (6)
将 2-(4- 硝基苄基 ) 异硫脲氢溴酸盐 (6a)(748g， 2.56mol， 1.0 当量 )、 水 (1.0L， 1.4vol) 和 DME(2L， 2.8L) 加入到安装了顶部搅拌器和热电偶的 10L Morton 烧瓶中。加入 异氰酸乙酯 (800mL， 10.2mol， 4.0 当量 ) 到澄清黄色溶液中， 将得到的双相混合物 (EtNCO 层和水 /DME 层 ) 在 15-25℃剧烈搅拌 21-24 小时。在反应结束时， 该混合物由澄清无色上 部水层和澄清黄色下部有机层组成。除去水层， 将 DME(2L， 2.8vol) 加入 Morton 烧瓶， 然后 在 35-40℃、 在真空压力中浓缩至 2.8vol。重复这种蒸馏一次以上， 然后将包含式 6 化合物 的其余混合物直接用于下一步。在进行下一步前， 分析该混合物 ( 方法 H) 以确保除去所有 的异氰酸酯 ( 如果不是这种情况， 则可能需要再蒸馏 )。
实施例 3A
N， N- 二乙基脲酰氨基 -2-(4- 硝基苄基 )-2- 硫假脲 (6) 的可选择分离
向 2-(4- 硝 基 苄 基 ) 异 硫 脲 氢 溴 酸 盐 (6a)(2.15g， 7.33mmol) 在 pH 7.0 缓 冲 溶 液 (3.0mL) 和 1， 2- 二 甲 氧 基 乙 烷 (4.0mL) 中 的 混 悬 液 中 加 入 异 氰 酸 乙 酯 (2.40mL， 30.6mmol)。将该双相溶液搅拌 18 小时， 此时观察到白色混悬液。过滤固体。用水、 然后 用乙醚洗涤滤饼， 风干后得到标题化合物 6， 为白色固体 (1.76g， 68％ )。该标题化合物作 1 为旋转异构体混合物存在。 H NMR ： δ12.00(bs， 1NH)， 8.15(d， 2H， J ＝ 8.1Hz)， 7.95bs， 1NH)， 7.69(d， 2H， J ＝ 8.3Hz)， 7.64(appt， 1NH)， 4.29(s， 2H)， 3.10( 五重峰， 2H， J ＝ 6.6Hz)， 3.01( 五重峰， 2H， J ＝ 7.0Hz)， 1.07(t， 3H， J ＝ 7.1Hz)， 1.00(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)ppm。
实施例 3B
2-(4- 硝基苄基 ) 异硫脲氢溴酸盐 (6a)
在氮气气氛中向 72-L 反应器中加入硫脲 (1.55kg) 和丙酮 (30L)。 搅拌该混合物。 向单独烧瓶中加入 4- 硝基苯基甲基溴 (4.00kg) 和丙酮 (15L)。 搅拌该混合物， 直到溴化物 溶解为止 ( 可能需要温热 )。将溴化物溶液加入到硫脲混合物中， 保持温度低于 40℃。浓 稠溶液在 30 分钟内形成。搅拌 2h 后， 对该混合物的 HPLC 分析显示＞ 99％转化率。过滤该 混合物， 用 1 ∶ 1MTBE ∶丙酮溶液 (8L) 冲洗滤饼。干燥固体， 得到 5.09kg(93％收率 ) 期望 产物 6a， 为白色固体。实施例 4 1- 乙基 -3-(5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )脲 (1) 将 NaOAc(1040g， 12.7mol， 6.0 当量 ) 和水 (16L， 10.5vol) 加入到安装了顶部搅拌 器、 pH 探头、 热电偶和两个回流冷凝器的 22LMorton 烧瓶中。该溶液的 pH 读数是 8.3。加 入浓 H2SO4 溶液 (328mL， 3.94mol， 0.547vol)， 直到溶液的 pH 读数是 3.5 为止。然后加入 5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯 -1， 2- 二胺 (5)(600g， 2.13mol， 1.0 当量 )。然 后将如上述实施例 3 中得到的 6 的 DME 溶液 (1.2 当量 ) 直接加入到黄色混悬液中。 剧烈搅 拌这一不均匀混合物 (200-250rpm)， 加热至回流 (80℃ )。在反应过程中， 黄色混悬液首先 转化成深黄色混悬液， 然后转化成褐黄色混悬液。4h 后， 将该反应混合物冷却至 22-35℃。 过滤褐黄色混悬液， 用水 (8x2L)、 EtOAc(5x4L) 洗涤滤饼， 在 40-50℃下真空干燥， 得到化合 物 1， 为浅褐色粉末 (747g， 93％， 纯度 ： 通过方法 A 测定的 99.32％ AUC)。 典型保留时间 ： 假 异硫脲中间体 (6)7.3m， 产物 (1)6.3min， SM(5)5.4min。
实施例 5
1- 乙基 -3-(5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 脲， 一乙磺酸盐 (1 的一乙磺酸盐 )
在氮气气氛中将 1- 乙基 -3-(5-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-7-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 脲 (1)(51.0g， 0.135mol， 1.0 当量 )、 EtOH(255mL， 5vol)、 乙磺酸 (12.5mL， 0.149mol， 1.1 当量 ) 和 H2O(71.4mL， 1.4vol) 加入到安装了机械搅拌装置、 回流冷凝器和温 度计的烧瓶中。搅拌淤浆， 加热至 65-70℃， 全部固体溶解， 遗留棕色溶液， 以 0.5℃ /min 的 速率冷却至 45-50℃， 通过 0.2μm PTFE 滤膜过滤。 再过滤的反应混合物冷却至 20-25℃， 在 此过程中晶种床建立。 在 20-25℃ 2h 后， 在 30min 内加入 EtOH(255mL， 5vol)， 然后在 2h 内将 该混合物冷却至 -20 至 -15℃， 保持在 -20 至 -15℃ 2h。过滤该混合物， 用冷 EtOH(2x5vol) 洗涤滤饼。然后将滤饼转入平皿， 在 40℃真空干燥 12h， 得到 1 的一乙磺酸盐， 为淡黄色粉 末 (57.6g， 87.5％， 纯度 ： 通过方法 A 测定的 99.86％ AUC。
实施例 5B
从 1 的一乙磺酸盐中回收游离碱
在 氮 气 气 氛 中 将 如 上 所 述 制 备 的 乙 磺 酸 盐 (1.0 当 量 )、 水 (2.5vol) 和 6N HCl(2.5vol) 加入到安装了机械搅拌装置、 回流冷凝器和温度计的烧瓶中。将该反应混合 物搅拌 NLT 1h。然后通过 Celite 454 垫和活性炭 (1 ∶ 1 混合物 )、 然后通过 0.2μm 滤 膜过滤该混合物。将滤液冷却至 0-5 ℃， 此时缓慢加入 6N NaOH(-3.05vol)， 保持温度低 于 5℃， 直到 NLT 的 pH 达到 11 为止。将浓稠白色淤浆在 0-5℃搅拌 NLT 1h。过滤淤浆， 用 0.5N NaOH(2x 3vol)、 水 (2x 3vol) 和乙酸乙酯 (2x 10vol) 洗涤滤饼。将滤饼转入平皿， 在 40-50℃真空干燥 12h， 得到游离碱， 为白色粉末 (60.40g， 87％ )
实施例 6
5- 氟吡啶 -3- 硼酸 (2b)
向 700L 低 温 反 应 器 中 加 入 3- 溴 -5- 氟 吡 啶 (2a)(25Kg， 142mol， 1.0 当 量 )、 THF(222.5Kg) 和硼酸异丙酯 (28Kg， 149.3mol， 1.05 当量 )。在搅拌的同时将得到的混合物 冷却至 -90℃至 -80℃。 然后滴加 n-BuLi(40.2Kg， 2.5M， 142mol， 1.0 当量 )(2Kg/h)， 维持温
度低于 -87℃。在添加完成后， 将该混合物维持在 -88 至 -83℃ 2.5h。当通过 HPLC 分析认 定反应完成时， 通过添加 9％ HCl 水溶液 (7.7Kg) 使反应停止。将该混合物转入 1000L 玻 璃刻度反应器， 使温度恢复至 -20 至 -10℃。然后再加入 HCl 溶液 (122.3Kg)， 直到将 pH 调 节至 1-2 为止， 维持温度在 0-10℃。然后将该混合物静置 0.5h， 以使层分离。分离有机层， 用饱和盐水 (38Kg) 洗涤。将其搅拌 0.5h， 然后再静置 0.5h， 以使层分离。分离水层， 用萃 取 EtOAc 两次 (51+25Kg) 合并的水层。分离有机层， 通过使用 30％ NaOH 水溶液 (27.4Kg) 将 pH 调节至 6 的值。在此 pH 下， 固体沉淀出来。用离心机过滤淤浆， 在 40-45℃、 在盘式 烘燥器中干燥。得到标题化合物 2b， 为白色固体 (17.5Kg， 87.4％， 纯度 ： 使用方法 B 测定的 98.6％ AUC)。
实施例 7
5- 氟吡啶 -3- 硼酸频哪醇酯 (2)
向 1000L 玻璃刻度反应器中加入甲苯 (20L/Kg)， 然后加入 5- 氟吡啶 -3- 硼酸 (2a) (19.45Kg， 138mol， 1.0 当量 ) 和频哪醇 (16.3Kg， 138mol， 1.0 当量 )。将得到的混合物加热 至 114-118℃， 维持在相同温度下 21h。通过 TLC 监测反应， 直到无法检测到 SM 为止。然后 将该混合物冷却至 80℃， 持续冷却至 20-25℃。此时使用真空过滤器过滤。在 T ≤ 80℃和 P ＜ -0.08MPa 真空浓缩滤液， 直到无级分蒸馏出为止。然后， 在将该混合物冷却至 60℃后， 加入环己烷 (27.4Kg)， 在相同条件下再次蒸发该混合物， 直到未观察到蒸馏物为止。 维持温 度在 55-65℃， 加入异丙醇 (20.8Kg)， 将得到的混合物加热至 70-80℃， 使产物在 5-15℃结 晶 12h。过滤得到的淤浆， 使滤饼在 37-43℃、 在盘式烘燥器中干燥， 得到产物， 为白色固体 (25Kg， 81.2％， 纯度 98％， 通过测定的方法 C AUC)。产物 (2) 的典型保留时间是 9.6min。 1 HNMR(CDCl3， 300MHz) ： δ8.75(1H， s)， 8.53(1H， d)， 7.75(1H， m)， 1.96(12H， s)ppm。
实施例 8
N-(2- 溴苯基 ) 新戊酰胺 (3b) 的制备
在 0℃向 1000L 玻璃刻度反应器中加入 DCM(670Kg) 和 Et3N(76.4Kg)。 然后在搅拌 下加入 2- 溴苯胺 (3a)(100Kg， 581mol， 1.0 当量 )。将得到的混合物冷却至 0-10℃， 滴加新 戊酰氯 (77.1Kg， 640mol， 1.1 当量 )(5Kg/h， 同时维持相同温度。将该混合物在该温度下搅 拌 1 小时 25 分钟， 通过 HPLC 监测反应进程。当认为反应完成时， 通过以 2Kg/min 速率添加 5％ Na2CO3 水溶液 (120Kg) 使反应停止。添加后， 将该混合物搅拌 1.5h， 测试 pH 值在 7-8。 使反应体系静置 20-30min， 分离出有机相。用 DCM 萃取水层两次 (60x2Kg)。在每次萃取过 程中， 将双相混合物搅拌 15-20min， 然后保持 15-20℃以使层分离。合并全部有机层， 加入 3％ HCl 水溶液 (251.8Kg) 以调节 pH 值 5-6。然后分离水层， 用饱和 NaHCO3(150L) 洗涤有 机层。在洗涤过程中， 将双相混合物搅拌 30min， 保持 30min。分离有机相， 用 NaSO4(50Kg) 干燥， 同时搅拌 13h。使用 50L 真空过滤器在真空中过滤得到的淤浆。用 DCM 洗涤滤饼两 次 (25Kgx2)。通过在 T ≤ 50℃、 在大气压下蒸发浓缩滤液， 直到无溶剂蒸馏出为止。然后 再通过在 65-70 ℃真空蒸发 (P ≤ MPa) 浓缩。浓缩后， 将该混合物冷却至 55-60 ℃， 加入 THF(993Kg)。然后通过在与上述相同的条件下再次蒸发浓缩该混合物。通过 GC、 使用方法 F 监测 DCM 含量， 直到＜ 0.1％为止。在 N2 气气氛中将该混合物冷却至 20-30℃， 然后通过 硅胶 (8Kg) 在真空中过滤以干燥它。用 THF 将硅胶垫洗涤两次 (20Kgx2)， 得到粗产物 (3b) 的溶液， 将其转入 200L 转筒用于接下来的步骤。 原料 (3a) 的典型保留时间是 8.0min， 产物(3b) 的典型保留时间是 8.9min。
实施例 9
N-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )-1- 苯基 - 硼酸 (3c)
在 1500L 钛反应器中， 在 N2 气气氛中， 将上述 N-(2- 溴苯基 ) 新戊酰胺 (3b) 在 THF(278Kg) 中的溶液与 THF(102.7Kg) 混合。在搅拌的同时， 将得到的溶液冷却至 -65 至 -70℃。然后滴加 n-BuLi(2.5M， 73.4Kg， 2.4 当量 )(2.5/3.0Kg/h)， 同时保持相同温度范 围。添加后， 将该反应体系在该温度下搅拌 45min。然后加入其余的 n-BuLi(73.4Kg)， 第二 次添加后， 将该混合物在 -60 至 -70℃搅拌 1h。通过监测 HPLC 反应， 直到检测到锂化比＞ 96％。然后在 -60 至 -70℃以 10-15Kg/h 的速率加入异丁基硼酸酯 (105.9Kg， 563mol， 2.6 当量 )。将得到的混合物在相同温度搅拌 4h 20min。通过 HPLC 监测反应至完成。通过添 加石油醚 (241.2Kg) 使反应混合物猝灭， 温至 0-5℃， 维持在该温度 2h。用离心机洗涤 - 过 滤得到的混合物， 在搅拌下用饱和 NH4Cl 水溶液 (159Kg) 洗涤 1h。然后再用离心机过滤洗 涤混合物， 在真空中、 在 T ≤ 35℃和 P ≤ -0.09MPa 浓缩合并的滤液， 直到无级分蒸馏出为 止。然后将该混合物冷却至 27℃， 再次离心。用水 (150Kg) 使洗涤滤饼 0.5-1h， 再次离心。 用 MTBE(114Kg) 洗涤滤饼 0.5-1h， 通过离心过滤。干燥后， 得到硼酸 (3c)， 为黄白色固体 (51Kg， 98.6％， 使用方法 E 测定纯度 99.5％ )。SM(3b) 的典型保留时间是 2.3min。 实施例 10
N-(2- 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 新戊酰胺 (3d)
在 500L 玻璃刻度反应器中， 在 N2 气气氛中加入乙二醇二甲醚 (152.3Kg， 5L/Kg)。 然后在搅拌下加入 2- 氯嘧啶 (18.4Kg， 160mol， 1.01 当量 )， 然后加入 Pd[(Ph3)P]4(3.65Kg， 3.2mol， 0.02 当量 )。将得到的混合物在 15-25℃搅拌 20-30min， 然后一次加入 N-(2， 2- 二 甲基 -1- 丙酰胺 )1- 苯基 - 硼酸 (3c)(35Kg 产物， 还包含 11Kg 盐， 158mol， 1.0 当量 )。添 加后， 快速加入 Na2CO3 水溶液 (132.8Kg， 2M)， 将该混合物加热至 78-83 ℃， 回流 3h。通过 HPLC、 使用方法 H 监测反应， 直到 SM(3c) ＜ 3％。然后将该混合物适度冷却至 70-75℃， 通 过再添加冷纯水 (5-10℃， 525Kg) 猝灭， 在 0-10℃持续搅拌 1-2h。然后用离心机过滤该混 合物， 用纯水洗涤滤饼。合并来自 4 批的湿产物 (7、 35 和 35Kg 等级 )， 用盘式烘燥器干燥 1 周， 然后用旋转圆锥形干燥器干燥， 但不能除去一些水 ( 至少 3％重量 )。得到标题化合物 (3d)， 为黄色湿固体 (157Kg， ＞ 100％， 通过方法 F 测定纯度＞ 98％ )。产物的典型保留时 间是 15.9min。
实施例 11
N-(4- 溴 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 新戊酰胺 (3e) 的制备
将乙酸 (367.5Kg) 加入到 500L 反应器中。然后加入 N-(2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 新戊酰胺 (3d)(35Kg 产物， 包含水， 137.3mol， 1.0 当量 )， 然后加入 NBS(26.9Kg， 151.1mol， 1.1 当量 )。将得到的混合物加热至 50-55℃， 搅拌 5h。通过 HPLC( 方法 I) 监测反应进程， 直到 3d ＜ 2％为止。通过倾倒在预先冷却至 0-5℃的纯水 (350Kg) 上使反应停止。在搅拌 下将该混合物维持在 0-10℃ 1-2h。 然后通过离心机过滤该混合物。 用纯水将来自几批的合 并滤饼 ( 各来自 35Kg 3d) 洗涤两次 (550+500Kg)， 同时持续搅拌 0.5-1h。用离心机第二次
过滤和干燥后， 得到标题化合物 (3e)， 为淡黄色固体 (105.6Kg， 80％， 通过分析方法 G 测定 纯度 99.3％ )。SM(3d) 的典型保留时间是 7.5min， 产物 (3e) 的典型保留时间是 15.1min。实施例 12
N-(4- 溴 -2- 硝基 -6- 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 新戊酰胺 (3f) 的制备
将水 (7.4Kg) 加入到 200L 反应器中。在冷却至 0-5 ℃时， 在 T ≤ 30 ℃的温度下 加入浓 H2SO4(138Kg， 98 ％， 3.77L/Kg)。再将得到的混合物冷却至 0-5 ℃， 分 4 部分加入 N-(4- 溴 -2- 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 新戊酰胺 (3e)(20Kg， 59.8mol， 1.0 当量 )， 保持温度恒 定。添加后， 将该混合物在 5-10℃搅拌 0.5-1h， 直到固体完全溶解。在冷却至 -10 至 -5℃ 后， 滴加 HNO3(12Kg， 98％， 0.4L/Kg)(2Kg/h)， 维持该温度。在添加后， 将该混合物在相同温 度搅拌 30min。通过 TLC 监测反应进程， 直到不能检测到 SM(3e)。尽管将温度维持在 -10 至 -0℃， 但是通过将其倾倒在 1000L 玻璃刻度反应器中的碎冰 (280Kg) 和自来水 (420Kg) 的混合物上使反应停止。 然后将该混合物维持在 0-10℃ 0.5-1h。 用离心机过滤该混合物， 洗涤滤饼， 直到其 pH 在 6-7。在 50-60℃干燥得到的产物。合并来自几批粗产物 (3x 20Kg 等级 )， 溶于 DCM(469Kg)， 在搅拌下用 Na2SO4(25Kg) 干燥 4h， 通过硅胶 (40Kg) 压滤。用 DCM 将硅胶垫洗涤两次 (90Kgx2)， 在真空中、 在 T ＜ 50℃下浓缩合并的滤液以除去溶剂。然后 加入石油醚 (141.7Kg)， 再在 40-50℃浓缩该溶液， 直到无级分蒸馏出为止。通过离心机过 滤得到的粗产物。合并滤饼， 得到标题化合物 (3f)， 为浅灰褐色固体 (62Kg， 91％， 通过方法 G) 纯度＞ 92.7％。产物 (3f) 的典型保留时间是 11.3min。
实施例 13
4- 溴 -2- 硝基 -6- 嘧啶 -2- 基 - 苯基胺 (3) 的制备
在 500L 反应器中加入 EtOH(87.4Kg， 3.12Kg/Kg)。然后在搅拌的同时加入 HCl 的 EtOH 溶液 (168Kg， 35％， 6Kg/6Kg)。 最终一次加入 N-(4- 溴 -2- 硝基 -6- 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 新戊酰胺 (3f)(28Kg， 73.8mol， 1.0 当量 )。添加后， 将该混合物加热至 80-88℃， 回流 49h。 通过 HPLC( 方法 I) 监测反应进程， 直到 3f ≤ 3％为止。再加入 HCl/EtOH 溶液 (50.5Kg)， 将该混合物再持续回流 9.5h。将该混合物冷却至 30-40℃， 通过倾倒在冷纯水 (280Kg) 上 猝灭。用离心机过滤该混合物， 用水将滤饼洗涤两次， 同时持续搅拌 1h(450Kgx2)。将得到 的固体在 40-50℃、 在 N2 气气氛中干燥， 得到标题化合物 3， 为褐黄色固体 (20.9Kg， 96％纯 1 度： 通过方法 G 测定的 99.0％ )。3 的典型保留时间是 10.1min。 H NMR(CDCl3， 300MHz) ： δ9.00(1H， d)， 8.85(1H， d)， 8.46(1H， d)， 7.29(2H， m)ppm。39