说明书一种米拉贝隆的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物的合成技术领域,具体涉及一种米拉贝隆的制备方法。
背景技术
米拉贝隆（Mirabegron）是美国食品药品管理局（FDA）于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。米拉贝隆的英文名为：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethy]amino]ethyl]pheny]-4-thiazoleacetamide，化学结构式为：
现有技术中关于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：
如欧洲发明专利（EP1440969）涉及米拉贝隆的合成方法，其合成路线为：
然而，上述合成方法需要使用价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，甲硼烷-四氢呋喃溶液有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮不易回收套用，导致原料和后处理成本增加，不利于工业化生产。
中国专利（CN103193730A）和（CN103304511A）都是以2-氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，先进行氨基保护得到米拉贝隆中间体A，再与对氨基苯乙醇缩合反应得到米拉贝隆中间体B，再选用具有特异性的氧化剂进行氧化反应得到米拉贝隆中间体C，最后还原胺化脱去保护基得到米拉贝隆。该路线使用的原料廉价易得，未使用危险性的甲硼烷-四氢呋喃和昂贵并难以除去的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，但是该路线中米拉贝隆中间体A和对氨基苯乙醇的缩合容易形成酯的副产物，并且米拉贝隆中间体B合成米拉贝隆中间体C的过程中所使用的氧化剂邻碘酰苯甲酸价格较高，氧化副产物较多，而且需要经过四步反应，路线较长，因此生产成本相对较高。
中国专利（CN103896872A）使用对硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为起始原料进行开环反应，再经过还原、缩合得到米拉贝隆，只需要三步反应，收率较高，但是(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物a）还原得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物b）的过程中，很容易使手性羟基脱去得到副产物（化合物d）。
本发明综合以上合成路线，经过改进设计了一种新型的米拉贝隆的合成工艺，不但能够有效避免昂贵原料的使用，而且还可以有效避免在(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经钯碳催化硝基还原得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇过程中手性羟基脱去副产物的出现。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的米拉贝隆的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、氨基保护，对氨基苯乙腈与二碳酸二叔丁酯反应保护对位氨基得到对Boc氨基苯乙腈；
b、腈基还原，对Boc氨基苯乙腈在还原催化剂雷尼镍或钯碳的作用下加氢还原腈基得到对Boc氨基苯乙胺；
c、缩合反应，(R)-氧化苯乙烯与对Boc氨基苯乙胺反应得到(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；
d、脱保护，(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；
e、胺酯缩合，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下缩合得到目标产物米拉贝隆，其中偶联试剂为1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBop）、N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP）或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）中任意两种或三种的组合物。
进一步限定，步骤a的具体过程为：将对氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮气保护条件下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液，加热回流反应，TLC监控原料反应完全，经过萃取浓缩得到对Boc氨基苯乙腈。
进一步限定，步骤b的具体过程为：在高压反应釜内将对Boc氨基苯乙腈和还原催化剂雷尼镍或钯碳加入到甲醇中，向高压反应釜内通入氢气控制反应压力为0.4-0.6MPa，反应温度为40℃，反应完全后过滤反应液，滤液浓缩得到对Boc氨基苯乙胺。
进一步限定，所述的对Boc氨基苯乙腈与还原催化剂雷尼镍或钯碳的质量比10:0.5-1，向高压反应釜内通入氢气控制反应压力为0.5MPa。
进一步限定，步骤c的具体过程为：将对Boc氨基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯加入到乙腈中，机械搅拌并加热至70℃回流反应，原料反应完全后减压蒸出溶剂乙腈，加入正己烷析晶，抽滤后再用冷甲苯洗涤，烘干后得到(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
进一步限定，步骤d的具体过程为：把(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇和三氟乙酸加入到1,4-二氧六环中，室温反应完全后减压蒸出溶剂1,4-二氧六环，再经水洗、萃取、浓缩后，用甲苯重结晶，烘干后得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
进一步限定，步骤e的具体过程为：将(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和偶联试剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应，原料反应完全，用饱和食盐水溶液洗涤反应液，再经萃取、分层、浓缩得到目标产物米拉贝隆。
本发明所述的米拉贝隆的制备方法中的具体合成路线为：
。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高、副产物少且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在500mL反应瓶中，把20g对氨基苯乙腈（化合物1）（0.15mol）溶于200mL甲醇中，在氮气保护条件下，缓慢滴加50mL三乙醇胺和35g（0.15mol）二碳酸二叔丁酯的混合液，加完后于70℃回流反应12h，TLC监控原料反应完全，用稀盐酸调节反应液pH为中性，旋蒸除去溶剂甲醇，再加入一定量的二氯甲烷，用水洗涤反应液三次，分出有机相，蒸除有机相得到30g对Boc氨基苯乙腈（化合物2）。
实施例2
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈（化合物2）（0.086mol）和2g催化剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0.5MPa，反应温度为40℃，反应12h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到17g纯净的对Boc氨基苯乙胺（化合物3）。
实施例3
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈（化合物2）（0.086mol）和1g催化剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0.5MPa，反应温度为40℃，反应20h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到15g纯净的对Boc氨基苯乙胺（化合物3）。
实施例4
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈（化合物2）（0.086mol）和2g催化剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0.6MPa，反应温度为40℃，反应10h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到17.5g纯净的对Boc氨基苯乙胺（化合物3）。
实施例5
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈（化合物2）（0.086mol）和2g催化剂雷尼镍加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0.4MPa，反应温度为40℃，反应18h后经TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液浓缩得到15.5g纯净的对Boc氨基苯乙胺（化合物3）。
实施例6
在500mL高压反应釜中，把20g对Boc氨基苯乙腈（化合物2）（0.086mol）和2g催化剂钯碳（其中钯的质量百分含量为10%）加入到200mL甲醇中，向高压反应釜内通入氢气，压力达到0.5MPa，反应温度为40℃，反应18h后经TLC监控原料反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩得到14g纯净的对Boc氨基苯乙胺（化合物3）。
实施例10
在500mL反应瓶中，把20g对Boc氨基苯乙胺（化合物3）（0.085mol）和12g(R)-氧化苯乙烯（0.1mol）加入到200mL乙腈中，机械搅拌，加热至70℃回流反应，反应10h后经TLC监控原料反应完全，减压蒸出溶剂乙腈，再加入一定量的正己烷，冷却至-5℃，逐渐有大量固体析出，过滤反应液得到固体，并用一定量的冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到26g(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物4）。
实施例11
在250mL反应瓶中，把26g(R)-2-((4-Boc氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇和10g三氟乙酸加入120mL1,4-二氧六环中，室温反应10h后TLC监控原料反应完全，减压蒸出溶剂1,4-二氧六环，加入一定量的水后用氯仿萃取，合并有机相，蒸除氯仿后得到固体，所得固体用一定量的甲苯重结晶，烘干后得到18g(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物5）。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33-7.20(m,5H,Ar-H),6.85-6.82(d,2H,Ar-H),6.49-6.47(d,2H,Ar-H),4.83-4.82(s,2H,CH2-H),4.60-4.58(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=4.0Hz,CH-H),2.73-2.58(m,4H,C2H4-H)。
实施例12
在1000mL反应瓶中，将20g化合物5（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、61gPyBOP（0.12mol）和24g三乙胺（0.234mol）加入到300mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应10h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，再用300mL的二氯甲烷萃取反应液三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到26g目标产品米拉贝隆（化合物6）。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),7.52(m,2H),7.35-7.21(m,4H),7.18-7.16(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.86(m,2H),6.31(s,1H),4.57(s,1H),3.34(s,2H),2.85-2.50(m,6H),1.63(s,1H).MS(ESI)m/z:397.2(M+H+)。
实施例13
在1000mL反应瓶中，将20g化合物5（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、16gHOBT（0.12mol）、25gEDCI（0.12mol）和24g三乙胺（0.234mol）加入到300mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应17h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到23g目标产品米拉贝隆（化合物6）。
实施例14
在1000mL反应瓶中，将20g化合物5（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、25gEDCI（0.12mol）和30gDIEA（0.234mol）加入到250mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应13h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到21g目标产品米拉贝隆（化合物6）。
实施例15
在1000mL反应瓶中，将20g化合物5（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、39gTBTU（0.12mol）、30gDIEA（0.234mol）和29gDMAP（0.234mol）加入到250mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应13h，TLC监控化合物5反应完全，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用300mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到16g目标产品米拉贝隆（化合物6）。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。