一种西他沙星水合物的制备方法技术领域
本发明涉及一种西他沙星水合物的制备方法，属于医药化工领域。
技术背景
西他沙星(Sitafioxacin)，其结构如式I所示，化学名为：7-[(7S)-7-氨基
-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代
-3-喹啉羧酸，是日本第一制药三共株式会社开发的一种强力广谱喹诺酮类抗
菌药，于2008年首次在日本上市，临床用其倍半水合物治疗严重难治性细
菌感染、复发性感染以及某些耐药菌感染，使得西他沙星有望成为治疗呼吸
道、泌尿生殖道、腹腔及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
目前，对于西他沙星的合成已有相关文献报道，例如YouichiKimura等
人的文章“(Fluorocyclopropyl)quinolones.2.Synthesisandstereochemical
structure-activityrelationshipsofchiral7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-y1)
-1-(2-fluorocyclopropyl)quinoloneantibacterialagents”(J.Med.Chem.1994，37，
3344-3352)中公开了一种西他沙星水合物的制备方法，其合成路线如下：
上述技术是以化合物26b和16a为反应原料，通过将原料26b置于4.2
kg/cm2的氢气氛围中、在Pd/C催化下脱除苯乙基得到中间体27b，而后中间
体27b与原料16a发生取代反应、再脱去叔丁氧羰基，便可制备得到西他沙
星的倍半水合物。但由于该技术采用高压氢化的方式脱除苯乙基，使得反应
过程中需要用到氢气和高压釜，导致操作繁琐、工艺安全性差，且该步骤的
收率只有46％。另外，上述技术中所选用的两种反应原料26b和16a的价格
昂贵，并且原料16a与中间体27b的取代反应收率也相对较低，造成该工艺
路线的生产成本高，根本无法适用于工业化大规模生产。
发明内容
本发明解决的是现有技术中的西他沙星水合物的制备方法所存在的操
作繁琐、安全性差、成本高但收率低的问题，进而提供一种操作简便、无安
全隐患、成本低且收率高的西他沙星水合物的制备方法。
本发明实现上述目的的技术方案为：
一种西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向醇溶剂中加入化合物II、钯炭催化剂及氢源，搅拌下进行反应，
得化合物III；所述氢源为甲酸铵和/或醋酸铵；
(2)在有机溶剂、及碱的存在下，摩尔比为(1～2)∶1的化合物III和
IV发生反应，待反应完成后，加入水，搅拌均匀，过滤，收集滤饼，得化
合物V；
(3)在-5～5℃的非质子性溶剂中，摩尔比为1∶(1～3)的化合物V和
氯化剂反应，得化合物VI；
(4)将化合物VI置于酸溶液中搅拌反应，待反应完成后，加入水，并
调节体系的pH值至7～8，过滤，收集滤饼，即为西他沙星水合物VII。
步骤(1)中，所述化合物II、钯炭催化剂及氢源的摩尔比为1∶(0.01～0.1)∶
(2.5～10)。
步骤(1)中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
步骤(1)的反应温度为20℃至回流温度。
步骤(2)中，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水中的一种或
几种；所述碱与化合物IV的摩尔比为(2～6)∶1。
步骤(2)的反应温度为25℃至回流温度。
步骤(2)中，所述有机溶剂为乙腈；所述水的添加体积与所述有机溶
剂的体积之比为(1～5)∶1。
步骤(3)中，所述氯化剂为磺酰氯和/或二氯亚砜。
步骤(3)中，待反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，浓缩除去非质子
性溶剂，将残留液进行离心处理，收集沉淀物，即为化合物VI；所述非质
子性溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
步骤(4)中，所述酸溶液中的酸为三氟乙酸和/或9～12mol/L的盐酸；
所述酸溶液中的溶剂为四氢呋喃和/或甲醇。
本发明所述的西他沙星水合物的制备方法，步骤(1)采用甲酸铵和/或
醋酸铵代替氢气作为氢源、在无需特殊处理的普通钯炭的催化作用下实现了
对原料II结构中的苄基的脱除，由于在本发明的脱苄反应过程中，避免使用
氢气和高压釜，大大简化了工艺操作，同时也消除了安全隐患，并且上述脱
苄反应的收率极高，最高可达100％。本发明的制备方法在步骤(2)中选用
化合物IV作为反应原料，与现有技术以化合物16a为原料相比，由于化合
物IV的分子结构在空间效应和电子效应等方面的优势，使其更易于与脱苄
产物III发生取代反应，有利于提高反应收率，并且在取代反应完成后，只
需向反应体系中加入特定量的水，便可使取代产物V结晶析出，简化了分离
纯化的操作，同时也减少了有机溶剂的用量。另外，本发明制备方法的步骤
(3)通过在-5～5℃的非质子性溶剂中严格控制化合物V和氯化剂的摩尔比
为1∶(1～3)，可使氯化反应定向发生在喹诺酮母核的C8位置处，并且不会
引起脱羧副反应的发生，使得氯化反应的收率可达95％，且氯化产物VI的
纯度高达99％，其中单个杂质的含量不超过0.5％。
与现有技术中西他沙星水合物的制备方法相比，本发明所述的西他沙星
水合物的制备方法具有如下优点：
本发明所述的西他沙星水合物的制备方法避免使用氢气和高压釜，大大
简化了工艺操作，同时也消除了安全隐患；本发明中各工艺步骤的反应迅速，
无副反应发生，且分离纯化简便快捷，使得本发明的制备方法不仅收率高，
更重要的是还具有绿色环保、工艺简单、及成本低的优势，能够满足工业化
大规模生产需求。
附图说明
图1为实施例1制得的西他沙星水合物VII的TG图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所提供的西他沙星水合物的制备方法进
行详细说明。
实施例1
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30.9mL乙醇，搅拌下
加入0.31g10％的Pd/C和醋酸铵1.93g，回流反应1小时，待反应体系冷却
后过滤，用乙醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.12g，
即为化合物III，收率97.7％；
(2)在搅拌下，向100mL反应瓶中依次加入24.0mL乙腈、2.40g化物
IV、1.89g三乙胺和2.10g化合物III，加热至回流进行反应，反应完毕后，
待反应液冷却至室温，向其中加入72.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得
滤饼用水洗涤，40℃下真空干燥，得类白色固体3.66g，即为化合物V，收
率90.8％；
(3)将3.60g化合物V溶解于72.0mL二氯甲烷中，冷却至5℃，滴加
1.08g二氯亚砜，在5℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入36mL5％的
碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去二氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，
并于40℃减压干燥，得淡黄色固体3.66g，为化合物VI，收率95.0％，纯度
99％；
(4)向100mL反应瓶中投入9.6mL四氢呋喃和9.0mL三氟乙酸，搅拌
下加入3.00g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入36mL纯化水，滴
加浓氨水调节体系的pH值至7.0，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得淡
黄色固体2.07g，即为西他沙星水合物VII，收率80.5％；经HPLC测试目标
产品的纯度为99.8％。
本实施例制得的化合物III的1H-NMR谱数据为：
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.55-0.75(m，cyclopropane，4H)，1.40(s，C(CH3)，
9H)，2.18(s，1H)，2.68-2.71(d，1H，J＝10.8Hz)，2.88-2.98(m，2H)，3.28-3.32(dd，
1H，J＝11.6Hz，6.4Hz)，3.64(brd，1H)，4.92(brd，1H)。
本实施例制得的西他沙星水合物VII的质谱、1H-NMR谱数据分别如下：
MS(ES，m/z)：410.2[M+1]，432.1[M+Na]，与理论值409.84一致。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.51-0.54(m，1H)，0.58-0.64(m，2H)，
0.82-0.86(m，1H)，1.39-1.48(m，1H)，1.58-1.66(m，1H)，3.09-3.11(dd，1H，
J＝4.0Hz，3.2Hz)，3.31-3.34(m，2H)，4.11-4.16(m，2H)，4.26-4.30(m，1H)，
5.03-5.18(m，1H)，7.78-7.81(d，1H，J＝11.2Hz)，8.73-8.74(d，1H，J＝2.4Hz)。
图1示出了本实施例制得的西他沙星水合物VII的TG图谱，经计算得
到化合物VII的水分含量为6.17wt％，与理论值6.18wt％一致。
实施例2
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30.9mL甲醇，搅拌下
加入0.11g10％的Pd/C和醋酸铵4.81g，50℃下进行反应，待反应完成后，
冷却，过滤，用甲醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体
2.17g，即为化合物III，收率100％；
(2)在搅拌下，向100mL反应瓶中依次加入24.0mL乙腈、2.83g化物
IV、2.58gN，N-二异丙基乙胺和2.10g化合物III，25℃下进行反应，待反应
完毕后，向其中加入96.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤饼用水洗涤，
40℃下真空干燥，得类白色固体4.37g，即为化合物V，收率92.0％；
(3)将3.60g化合物V溶解于72.0mL三氯甲烷中，冷却至0℃，滴加
2.05g磺酰氯，在0℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入50mL10％的碳
酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去三氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，
并于40℃减压干燥，得淡黄色固体3.60g，为化合物VI，收率93.3％；
(4)向100mL反应瓶中投入10mL四氢呋喃和9mol/L的浓盐酸6.6mL，
搅拌下加入3.00g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入36mL纯化水，
滴加浓氨水调节体系的pH值至7.5，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得
淡黄色固体2.10g，即为西他沙星水合物VII，收率81.7％。
实施例3
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30mL异丙醇，搅拌下
加入0.58g10％的Pd/C和甲酸铵1.89g，20℃下进行反应，待反应完成后，
过滤，用异丙醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.17g，
即为化合物III，收率100％；
(2)在搅拌下，向100mL反应瓶中依次加入24.0mL乙腈、1.42g化物
IV、氨含量为25wt％的氨水2.04g和2.10g化合物III，55℃下进行反应，待
反应完毕后，冷却，向其中加入24.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤
饼用水洗涤，40℃下真空干燥，得类白色固体2.19g，即为化合物V，收率
92.2％；
(3)将2.10g化合物V溶解于50.0mL三氯甲烷中，冷却至-5℃，滴加
1.79g磺酰氯，在0℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入50mL8％的碳
酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去三氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，
并于40℃减压干燥，得淡黄色固体2.37g，为化合物VI，收率92.9％；
(4)向100mL反应瓶中投入10mL甲醇和12mol/L的浓盐酸5mL，搅
拌下加入2.30g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入40mL纯化水，
滴加浓氨水调节体系的pH值至8，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得
淡黄色固体1.6g，即为西他沙星水合物VII，收率81.2％。
实施例4
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30mL乙醇，搅拌下加
入1.1g10％的Pd/C和甲酸铵6.3g，30℃下进行反应，待反应完成后，过滤，
用乙醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.15g，即为
化合物III，收率99.1％；
(2)在搅拌下，向200mL反应瓶中依次加入20.0mL乙腈、1.89g化物
IV、2.69g三乙胺和2.10g化合物III，35℃下进行反应，待反应完毕后，向
其中加入100.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤饼用水洗涤，40℃下真
空干燥，得类白色固体2.94g，即为化合物V，收率92.7％；
(3)将2.80g化合物V溶解于30.0mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加
0.8g磺酰氯，在5℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入50mL6％的碳酸
氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去二氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，并
于40℃减压干燥，得淡黄色固体2.42g，为化合物VI，收率94.2％；
(4)向100mL反应瓶中投入10mL甲醇和三氟乙酸10mL，搅拌下加
入2.30g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入40mL纯化水，滴加浓
氨水调节体系的pH值至8，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得淡黄色
固体1.68g，即为西他沙星水合物VII，收率85.3％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式
的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做
出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷
举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围
之中。