一种阿法替尼及其制备方法和应用技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种阿法替尼及其制备方
法和应用。
背景技术
阿法替尼(Afatinib)，是一种创新的抗癌靶向治疗药物，即新一代口服靶
向药，为全球首种不可逆转地结合ErbB家族(包含四种不同的癌细胞表皮生长
因子受体，如EGFR、HER2、ErbB3及ErbB4)的抗癌靶向药，进而更有效地
及针对性地阻断引发癌细胞生长的讯号，减少或延缓癌细胞的增生。阿法替尼
已在美国、欧洲和台湾多国家地区获批用作为一线治疗药物，应用于具有表皮
生长因子受体(EGFR)突变癌细胞的非小细胞肺癌(NSCLC)治疗，是每日
一次的口服靶向治疗药物。
阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发，经过多项大型临床验证，被FDA
评为突破性治疗。阿法替尼于2013年在美国及欧洲上市，商品名称分别为
“Gilotrif”及“Giotrif”；中文商名在台湾及香港分别为“妥复克”及“标必
达”。
阿法替尼通过抑制上述ErbB家族的信号传导，对于防止肿瘤生长和扩散担
当关键性的角色。阿法替尼的作用能不可逆转地与ErbB家族受体结合，中断下
游信息传导，从而阻止癌细胞生长，并诱导癌细胞凋亡(程序性死亡)。因此，
相比其他靶向药物，阿法替尼与ErbB家族受体不可逆转地结合的特性能够提供
更具持久、选择性、共价及完全地中断通过癌细胞的信息传导，从而带来独特
的抗癌治疗效益，更具潜力去抑制广泛类别的肿瘤细胞增长，其疗效亦更显著。
阿法替尼其化学名称为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]
氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺；英文名称为
(S,E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(tetrahydro-furan-3-yloxy)quinazolin-
6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide；分子式为C24H25ClFN5O3；相对分子量为
485.9；CAS登记号为439081-18-2，结构式如下：
目前，阿法替尼的已知合成途径主要有以下3种：
US20050085495中公开的制备方法是用二乙基磷酰乙酸经过1,1-羰基二咪
唑活化，与阿法替尼中间体N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉
-4,6-二胺反应，得到的{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑
啉-6-基氨甲酰基]-甲基}磷酸二乙基酯，再通过盐酸水溶液水解后的二甲氨基
乙醛缩二乙醇发生Horner-Wadsworth-Emmons反应，得到阿法替尼。采用该方法
会产生了对环境危害较大的大量磷化合物。
CN1277822公开了一种了阿法替尼的合成方法：将溴代巴豆酸与草酰氯反
应，得到的酰氯与阿法替尼中间体N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)
喹唑啉-4,6-二胺发生酰化，随后加入二甲胺，得到阿法替尼。该方法产率低(至
多只有50％)，此外需要通过柱层析分离，不适用于大规模工业化生产。
CN103755688公开了由二甲氨基巴豆酸盐酸盐，通过酰胺连接试剂(1,1-羰
基二咪唑)活化后或氯化(草酰氯)后，与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃
-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺反应制得阿法替尼。该方法必须先将二甲氨基巴豆酸盐
酸盐活化后才能进行后续缩合反应，增加了操作步骤，并且产物的产率较低。
因此，在本领域中，期望开发一种工艺操作简单、经一步反应得到阿法替
尼的方法，并且期望能得到高收率和高纯度的阿法替尼。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿法替尼及其制备方法
和应用。本发明的制备方法利用四溴化碳和有机磷化合物作为酰胺缩合试剂，
通过一步缩合反应就可以得到阿法替尼，工艺简单，收率高，产物纯度高。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种阿法替尼的制备方法，所述方法以四溴化碳和有
机磷化合物为缩合试剂，以二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐与N4-(3-氯
-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺为原料，进行缩合反应，
生成阿法替尼。
在本发明中，利用了一种新的缩合试剂(即四溴化碳和有机磷化合物的组
合)，实现二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐与N4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺之间的酰胺缩合反应，拓宽了制备
阿法替尼过程中对缩合试剂的选择范围，反应产率高，产物纯度高。
在本发明中，四溴化碳和有机磷化合物必须配合使用才能作为缩合试剂，
在反应过程中四溴化碳与有机磷化合物形成膦鎓盐，使二甲氨基巴豆酸和/或
二甲氨基巴豆酸盐与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二
胺发生酰胺缩合反应，如果仅使用其中一种不能起到该作用。
在本发明所述阿法替尼的制备方法中，所述有机磷化合物为三烷基膦或三
苯基膦，优选三苯基膦。
优选地，三烷基膦为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦或三丁基膦中的任意
一种。
优选地，所述二甲氨基巴豆酸盐为二甲氨基巴豆酸盐酸盐。
本发明所述阿法替尼的制备方法包括以下步骤：
(1)将二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐、N4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、有机胺和四溴化碳溶于有机溶剂
中，搅拌下加入有机磷化合物，进行反应；
(2)反应结束后抽滤，滤液水洗，有机层浓缩，重结晶得到阿法替尼。
在本发明所述阿法替尼的制备方法中，所述有机溶剂为非质子有机溶剂，
优选二氯甲烷和/或三氯甲烷。由于本发明的缩合试剂(四溴化碳和有机磷化合
物的组合)的活性较高，与质子性溶剂(如水、甲醇等)会发生反应，因此本
发明使用非质子有机溶剂可保证四溴化碳和有机磷化合物具有较高活性，使得
本发明反应的效率较高。
在本发明所述阿法替尼的制备方法中，步骤(1)所述二甲氨基巴豆酸和/
或二甲氨基巴豆酸盐与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-
二胺的摩尔量之比为(1～1.1):1，例如1:1、1:1.01、1:1.02、1:1.03、1:1.04、
1:1.05、1:1.06、1:1.07、1:1.08、1:1.09或1:1.1，优选(1～1.05):1。
本发明所述二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐与N4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比，是指当原料中只含
有二甲氨基巴豆酸和二甲氨基巴豆酸盐中的一种时，则该摩尔量之比是指二甲
氨基巴豆酸或二甲氨基巴豆酸盐与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基
氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比，如果原料中同时使用二甲氨基巴豆酸和二
甲氨基巴豆酸盐时，则摩尔量之比是指二甲氨基巴豆酸和二甲氨基巴豆酸盐的
物质量之和与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩
尔量之比。
优选地，步骤(1)所述有机胺为二乙胺、三乙胺或乙二胺中的任意一种或
至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，步骤(1)所述有机胺与二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐
的摩尔量之比为(2～2.2):1，例如2:1、2.03:1、2.05:1、2.08:1、2.1:1、2.12:1、
2.14:1、2.16:1、2.18:1或2.2:1，优选(2～2.1):1。
优选地，步骤(1)所述四溴化碳与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-
基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比为(1～1.1):1，例如1:1、1:1.01、1:1.02、
1:1.03、1:1.04、1:1.05、1:1.06、1:1.07、1:1.08、1:1.09或1:1.1，优选
(1～1.05):1。
在本发明中加入有机胺的目的是为反应提供碱性环境，当原料为二甲氨基
巴豆酸盐酸盐时，利用有机胺将原料二甲氨基巴豆酸盐酸盐中所含盐酸部分中
和掉，得到二甲氨基巴豆酸，以便与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基
氧)喹唑啉-4,6-二胺发生反应。
在本发明所述阿法替尼的制备方法中，相对于1gN4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺，步骤(1)所述有机溶剂的用量为
10～20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17
mL、18mL、19mL或20mL，优选12～18mL。
优选地，步骤(1)所述有机磷化合物与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋
喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比为(1～1.1):1，例如1:1、1:1.01、
1:1.02、1:1.03、1:1.04、1:1.05、1:1.06、1:1.07、1:1.08、1:1.09或1:1.1，优选
(1～1.05):1。
在本发明中加入有机磷化合物时，会有热量产生，为了防止过热带来危险
或产生副反应，在搅拌下缓慢加入有机磷化合物。
在本发明所述阿法替尼的制备方法中，步骤(1)所述反应的温度为
20～30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、
29℃或30℃，优选20～25℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为30～90min，例如30min、35min、
40min、45min、50min、55min、60min、65min、70min、75min、80
min、85min或90min，优选40～60min。
优选地，步骤(2)所述浓缩为减压浓缩。
优选地，步骤(2)所述重结晶为用异丙醇重结晶。
作为本发明的优选技术方案，所述阿法替尼的制备方法包括以下步骤：
(1)将与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的
摩尔量之比为(1～1.1):1的二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐、与二甲氨
基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐的摩尔量之比为(2～2.2):1的有机胺和与
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比为
(1～1.1):1的四溴化碳溶于有机溶剂中，搅拌下加入与N4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比为(1～1.1):1的有机
磷化合物，20～30℃反应30～90min；
(2)反应结束后抽滤，滤液水洗，有机层减压浓缩，用异丙醇重结晶得到
阿法替尼。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述阿法替尼的制备方法包括以下步
骤：
(1)将与N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的
摩尔量之比为(1～1.05):1的二甲氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐、与二甲
氨基巴豆酸和/或二甲氨基巴豆酸盐的摩尔量之比为(2～2.1):1的有机胺和与
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比为
(1～1.05):1的四溴化碳溶于非质子有机溶剂中，搅拌下加入与N4-(3-氯-4-氟-
苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比为(1～1.05):1的有
机磷化合物，20～25℃反应40～60min；
(2)反应结束后抽滤，滤液水洗，有机层减压浓缩，用异丙醇重结晶得到
阿法替尼。
另一方面，本发明提供了如第一方面所述的制备方法制备得到的阿法替尼。
另一方面，本发明提供了本发明所述阿法替尼在制备抗癌靶向药物中的应
用。
本发明的阿法替尼可用作抗癌靶向治疗药物，有效地及针对性地阻断引发
癌细胞生长的讯号，减少或延缓癌细胞的增生。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法利用四溴化碳和有机磷化合物作为缩合试剂，通过一步
缩合反应就可以得到阿法替尼，工艺简单，并且拓宽了制备阿法替尼过程中对
缩合试剂的选择范围，反应收率可以达到90％以上，产物纯度在95％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员
应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限
制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将24.3g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、55.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋
喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、40.8mL三乙胺和48.7g四溴化碳溶于干燥的660
mL二氯甲烷中，20℃搅拌下缓慢加入38.5g三苯基膦，45min后反应结束，抽
滤，滤液水洗(700mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用200mL异丙
醇重结晶得到64.2g阿法替尼，摩尔收率是90.1％，产物纯度为97％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.08(s,1H)，9.90(s,1H)，9.79(s,1H)，
8.94(s,1H)，8.56(s,1H)，8.14(dd,1H)，7.82(dd,1H)，7.43(t,1H)，7.27(s,1H)，
6.88(m,1H)，6.78(d,1H)，5.31(s,1H)，3.98(m,5H)，3.80(m,1H)，2.76(s,6H)，
2.37(m,1H)，2.14(m,1H)，LC-MS(ESI)：486.0[M+H]+，说明本实施例制备的物
质为阿法替尼。
实施例2
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将50.1g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、108.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢
呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、84.2mL三乙胺和100.3g四溴化碳溶于干燥的
1944mL二氯甲烷中，25℃搅拌下分批加入79.4g三苯基膦，60min后反应结
束抽滤，滤液水洗(1900mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用390mL
异丙醇重结晶得到130.2g阿法替尼，摩尔收率是93％，产物纯度为98％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.2[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例3
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将39.0g二甲氨基巴豆酸、108.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-
基氧)喹唑啉-4,6-二胺、40.5mL乙二胺和100.3g四溴化碳溶于干燥的1944mL
二氯甲烷中，25℃搅拌下分批加入79.4g三苯基膦，60min后反应结束抽滤，
滤液水洗(1900mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用390mL异丙醇
重结晶得到126g阿法替尼，摩尔收率是90％，产物纯度为95％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.2[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例4
将52.7g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、117.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢
呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、88.6mL三乙胺和105.6g四溴化碳溶于干燥的
1870mL二氯甲烷中，23℃搅拌下缓慢加入83.5g三甲基膦，65min后反应结
束抽滤，滤液水洗(1800mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用455mL
异丙醇重结晶得到138.0g阿法替尼，摩尔收率是91％，产物纯度为96％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.1[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例5
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将26.7g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、55.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋
喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、49.1mL二乙胺和53.5g四溴化碳溶于干燥的1100
mL二氯甲烷中，20℃搅拌下缓慢加入42.3g三苯基膦，30min后反应结束，抽
滤，滤液水洗(800mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用200mL异丙
醇重结晶得到64.2g阿法替尼，摩尔收率是90％，产物纯度为97％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.0[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例6
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将53g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、120.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋
喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、93mL三乙胺和111.4g四溴化碳溶于干燥的1800
mL二氯甲烷中，25℃搅拌下缓慢加入25.5g三甲基膦，90min后反应结束抽
滤，滤液水洗(1800mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用400mL异
丙醇重结晶得到140g阿法替尼，摩尔收率是90％，产物纯度为95％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.1[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例7
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将25.8g二甲氨基巴豆酸和19.86g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、120.0gN4-(3-
氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、93mL三乙胺和111.4g
四溴化碳溶于干燥的1800mL二氯甲烷中，25℃搅拌下缓慢加入67.9g三丁基
膦，90min后反应结束抽滤，滤液水洗(1800mL×2次)，有机层减压浓缩至
干，残留物用400mL异丙醇重结晶得到140g阿法替尼，摩尔收率是90％，产
物纯度为96％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.1[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例8
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将52.4g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、108.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢
呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、54.7mL乙二胺和103.1g四溴化碳溶于干燥的
1080mL二氯甲烷中，25℃搅拌下分批加入80.8g三苯基膦，40min后反应结
束抽滤，滤液水洗(1900mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用390mL
异丙醇重结晶得到130.2g阿法替尼，摩尔收率是93％，产物纯度为97％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.1[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
实施例9
在本实施例中，通过以下方法制备阿法替尼，所述方法包括以下步骤：
将51.5g二甲氨基巴豆酸盐酸盐、108.0gN4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢
呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺、94.7mL三乙胺和103.1g四溴化碳溶于干燥的
1080mL二氯甲烷中，25℃搅拌下分批加入80.8g三苯基膦，40min后反应结
束抽滤，滤液水洗(1900mL×2次)，有机层减压浓缩至干，残留物用390mL
异丙醇重结晶得到128.7g阿法替尼，摩尔收率是92％，产物纯度为96％。
经1HNMR和LC-MS(ESI)：486.2[M+H]+，说明本实施例制备的物质为阿
法替尼。
对比例1
该对比例与实施例1不同之处在于，在反应过程中，对于缩合试剂，仅加
入了与实施例1用量相同的四溴化碳，而未加入任何有机磷化合物，其余原料
与原料用量以及反应条件均与实施例1相同。经1HNMR和LC-MS(ESI)表征发
现，本对比例根本得不到阿法替尼，说明四溴化碳单独不能作为缩合试剂使原
料发生缩合反应，只有与有机磷化合物配合才能发挥其作用。
对比例2
该对比例与实施例1不同之处在于，在反应过程中，对于缩合试剂，仅加
入了与实施例1用量相同的三苯基膦，而未加入四溴化碳，其余原料与原料用
量以及反应条件均与实施例1相同。经1HNMR和LC-MS(ESI)表征发现，本对
比例根本得不到阿法替尼，说明三苯基膦单独不能作为缩合试剂使原料发生缩
合反应，将三苯基膦换成其他有机磷化合物，而未加入四溴化碳，仍然得不到
阿法替尼。
对比例3
该对比例与实施例2不同之处在于，将四溴化碳与N4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比分别设定为0.9:1和
1.2:1(即分别加入86g四溴化碳和114.6g四溴化碳)，其余原料与原料用量
以及反应条件均与实施例2相同，分别进行阿法替尼的制备。在四溴化碳与
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比分别
为0.9:1和1.2:1时得到的阿法替尼的摩尔收率分别为70％和72％，产物纯度分
别为73％和75％。
对比例4
该对比例与实施例3不同之处在于，将三苯基膦与N4-(3-氯-4-氟-苯
基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比分别设定为0.9:1和
1.2:1(即分别加入67.9g三苯基膦和90.5g三苯基膦)，其余原料与原料用量
以及反应条件均与实施例3相同，分别进行阿法替尼的制备。在三苯基膦与
N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺的摩尔量之比分别
设定为0.9:1和1.2:1时，得到的阿法替尼的摩尔收率分别是71％和73％，产物
纯度分别为75％和78％。
由以上实施例可知，本发明所述方法一方面拓展了酰胺缩合试剂的可选范
围，另一方面通过“一锅法”反应，简化了阿法替尼的制备方法，同时制备得
到高质量、高收率的阿法替尼。本发明制备的阿法替尼可用作抗癌靶向治疗药
物，有效地及针对性地阻断引发癌细胞生长的讯号，减少或延缓癌细胞的增
生。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的阿法替尼及其制备方
法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述
实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，
对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落
在本发明的保护范围和公开范围之内。