说明书潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法
技术领域
本发明涉及化工合成领域，具体而言，涉及一种潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法。
背景技术
潘生丁，别名双嘧啶胺醇，双嘧达莫，双嘧达莫哌醇定，系非硝酸酯类冠状动脉扩张剂，具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成和轻度抗凝作用，具有抗病毒的作用。二氯化物，中文名称：2，6－二氯－4,8－二哌啶(5，4d)并嘧啶，英文名称：DICHLORO-DIPIPERIDINEHOMOPURINE，简称DDH，是制造潘生丁的医药中间体。
目前的DDH合成工艺由于工艺粗放，副反应较多，合成产物中杂质含量大，且产品的外观色泽较差，无法满足后续精细制药的要求。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法，其具有杂质少、产品外观色泽好等优点。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法，包括以下步骤：
(1)于容器中加入丙酮，边搅拌边加入2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶，滴加完成后继续搅拌5～10min，得到第一溶液；
(2)配置哌啶与丙酮的混合液，在25℃～35℃条件下向所述第一溶液内滴加所述混合液，滴加完成后反应15min～25min；
(3)加碱调节pH至7～8，调节完成后继续搅拌；
(4)加入丙酮，加完后搅拌至少5min，抽滤回收丙酮，得到滤饼，交替使用水和质量分数为25％～35％的酸液洗涤滤饼，干燥得2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶。
现有的合成工艺对于反应的温度等控制不够精细，同时在反应结束后直接通过减压抽滤回收丙酮。这种合成方式由于对反应条件的控制不够精细，产率较低。同时生产出的产品颜色较深，说明反应过程中的副反应较多，相应的产生的杂质较多。
本技术方案中，步骤(1)和步骤(2)中完成第一阶段的反应，而步骤(3)中加碱后，很多副反应得到消除，并且将杂质转化为产物，是整个反应的第二阶段反应。
对滤饼交替进行酸洗和水洗，可以对产品的外观、色泽进行改善，使产物呈浅土黄色至褐色结晶状。本技术方案对于整个反应的温度、时间、反应物的添加顺序进行精细控制，使得反应的副反应明显减少。
进一步地，还包括对干燥所得的2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶进行重结晶的步骤，所述重结晶的方式具体为：将2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶搅拌溶解于甲苯中形成重结晶液，搅拌加热至90℃～100℃，压滤结晶。
在进行大批量生产时，由于反应量大，产物通常都会出现外观色泽差等情况，通过对滤饼进行重结晶，可以使产品更加纯净。重结晶可以有效的降低产品中的杂质含量。
甲苯是能快速的溶解2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶，适宜用作重结晶溶剂。需要说明的是，也可以使用其他与甲苯物理性质相似的溶剂进行重结晶，甲苯在重结晶完成后还可回收使用。
进一步地，所述压滤结晶通过以下方式进行：首先用水降温重结晶液，搅拌结晶，当水温达到48℃～52℃后，使用0℃～8℃的盐水对重结晶液降温至重结晶液为10℃～15℃，离心；
获得的晶体用乙醇水溶液漂洗至灰色消失，晾干。
通过控制降温的幅度，进行逐步降温可以使重结晶的晶型更加规则统一。
反应物之间的物料配比对于反应的进行以及推动化学平衡正向移动至关重要。反应的化学反应方程式如下：
进一步地，所述哌啶与所述2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶之间的摩尔配比为2～3：1。当哌啶与2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶之间的物料配比介于2和3之间时，均能获得较高的产率。
进一步地，经发明人多次实践总结，所述哌啶与所述2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶之间的摩尔配比为2.55：1，并且该配比为本反应的最佳反应配比。
在该物料配比条件下，本反应的产率最高，且副产物量较少，便于产物的纯化收集。
进一步地，所述哌啶与所加的碱之间的质量比为1～1.5：1。
如前所述，在向反应液中加碱时，能加快哌啶与2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶的反应，促使反应向正反应方向移动，相应的副反应减少，杂质变少。但是碱量的多少会引起反应体系的pH值发生变化，也会影响反应的反应速率。
经实验证明，哌啶与所述碱间的质量比控制在1～1.5：1时，经HPLC对反应体系进行检测，体系中的杂质峰很少，说明反应体系中杂质的生成量很少，也就是说在该反应条件下，副反应较少，利于获得更高的产率。
仍需注意的是，如果碱过量较多，会使得反应体系中生成水洗和酸洗难以除去的聚合物，不利于产物的纯化。
更优选地，所述哌啶与所加的碱之间的质量比为4：3。
当哌啶与碱的质量比为4:3时，可以将反应体系的pH值调整至较合适水平且不会在反应体系中生成聚合物。
进一步地，所述乙醇溶液的质量分数为90％～98％。
在滴加哌啶时，选用丙酮作为溶剂首先将哌啶与丙酮混合，然后在将其加入含有2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶的丙酮溶液中，便 于哌啶与2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶充分接触反应。但同时丙酮的含量过大会造成反应物的浓度下降，引起化学平衡左移，影响产品收率。
进一步地，步骤(2)中，所述混合液中，哌啶与丙酮的质量比为1：0.5～1.2。在该配比条件下，反应体系可以达到较大的收率。
并且，经发明人实验验证，更优选地，当哌啶与丙酮的质量比为0.5～1时，收率更高。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的潘生丁中间体2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶的精制方法合成出的产品收率高并且副反应少，杂质少易于纯化。
(2)经本方法获得的产品呈浅土黃色至褐色结晶，并且产物的溶液澄清或呈微乳白色，相比于传统合成工艺，外观更佳。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1：
⑴投入配量的丙酮(回收丙酮+工业丙酮)110g，再开动搅拌，在20～30℃加入四氯化物20g(0.074mol)，搅拌15分钟。
(2)冰浴或者水浴下，在20-30℃每次滴加哌啶(12.9g\13.5g\14.2g\14.8g\15.4g\16g)和对等质量丙酮的混合液。加完后保持20-30℃反应30分钟。
⑶再在20～30℃滴加碱，一般控制pH＝8～9，在30℃下搅拌30分钟。
⑷开始加热、减压回收丙酮，控温在31～35℃回收到反应液呈稠厚液状。
(5)此时停止加热，加水至满，搅拌30分钟，过滤，水洗，干燥，得二氯化物(DDH)。
实验结果见表1：
表1试验例1数据表
其中第4组实验失败未获结果，二氯即为2，6-二氯-4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-D]嘧啶，四氯即为2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶。二氯含量表示所得产物中的含量，含量越大，说明产物越纯净。
上述试验中，不论2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶是否为同一批次的产品，在不同的物料配比下，结果均出现收率的波动性。并且在该试验条件下获得的二氯产品颜色较深，说明在该反应条件下副反应较多，生成了较多的杂质。
试验例2
验证在不加碱的条件下，反应体系的收率。
在反应瓶中依次加入丙酮和四氯，搅拌下于0～5℃加入哌啶的丙酮溶液，反应40min.加水50ml，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体，试验数据如表2。
表2试验例2数据表
其中第1组实验失败未获结果。
从试验2中数据可获知，在不加碱的情况下，二氯产率极低，说明加碱调节pH值可以大幅提高反应的收率和产量。通过HPLC确定，，加碱后反应体系开始第二节段的反应，是哌啶的释放过程。能消除大部分杂质峰。
试验例3
验证投料时四氯含水份对收率与含量的影响。
在反应瓶中依次加入110g丙酮和四氯23.75g，其中四氯中含有水分，搅拌下于0～5℃加入含哌啶16g和丙酮16g的混合溶液，加碱20g，反应40min.加水50ml，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体23.5g，计算二氯含量为92.71％，收率为80.1％，如表3所示：
表3试验例3数据表
说明反应物中含有水分对反应结果影响不大。
试验例4
对反应条件进行优化，验证反应体系的收率。
⑴投入配量的丙酮(回收丙酮+工业丙酮)110g，开动搅拌,加入四氯化物20g,搅拌5～10分钟。
(2)在25-35℃滴加哌啶的混合液。加完后自然温度使其反应20分钟(测物料呈酸性，说明第一节段反应结束)。
⑶再滴加碱，一般控制PH＝7～8。加完,自然温度下搅拌15分钟。
⑷选取两个实验组向呈稠厚液状反应液中加入200g丙酮。搅拌5分钟，抽滤。母液回收丙酮，滤饼用水洗。
(5)干燥，得二氯化物。实验数据见表4
表4试验例4数据表
第5组和第6组实验为添加丙酮洗实验组，其他实验组在洗滤饼时，采用酸洗和水洗交替进行的方式。从上表数据即可获知，按此反应温度及pH环境反应下获得的二氯，含量均在93.5％以上，明显提高。
同时使用丙酮洗的实验组收率较低，说明酸洗和水洗方式交替进行可以提高产品的收率。
实验组7采用反投物料的形式进行实验，其收率影响不大，说明在该反应体系中，物料的投放顺序对收率影响不大。
试验例5
继续对反应条件进行优化，验证四氯产品质量对反应的影响以及滴加哌啶时溶剂的多少对实验结果的影响。
试验条件同试验例4，试验数据见表5
表5试验例5数据表
其中，实验组1和5实验滴加哌啶时，溶解哌啶的丙酮量较少(哌啶与丙酮的质量比≤1)，实验组3和4溶解哌啶的丙酮量较多(哌啶与丙酮的质量比>1)，实验组6、7采用粗四氯(纯度较精四氯低)进行实验，实验组8采用精四氯进行试验，实验组2采用含水的粗四氯进行实验。
由试验结果可知，在滴加哌啶时，哌啶与溶剂之间的比值不宜超过1，溶剂量过大会影响产品收率。同时对比实验组6、7和8可得出，碱量过大也会降低产品收率。当哌啶与碱间的质量比为4:3时，收率最高。此外由上表可知，相比于采用粗四氯，采用精四氯也能相应的提高产品收率。
实施例1
⑴投入配量的丙酮(回收丙酮+工业丙酮)110g，开动搅拌，加入四氯化物30g，搅拌5～10分钟。
(2)在25-35℃条件下滴加哌啶24.0g的混合液。哌啶与丙酮的质量比为1:1，加完后自然温度使其反应20分钟(测物料呈酸性，说明第一节段反应结束)。
⑶再滴加18g碱的混合液，控制PH＝7～8。加完，自然温度下搅拌15分钟。
⑷向呈稠厚液状反应液中加入180g丙酮，搅拌5分钟，抽滤。母液回收丙酮，滤饼用水洗。
(5)所得滤饼再与质量分数的30％酸和足量的水进行交替洗涤，再过滤，水洗，得30.6二氯化物。计算二氯的含量为99.83％，收率为75.0％。
实施例2
⑴投入配量的丙酮(回收丙酮+工业丙酮)110g，开动搅拌，加入四氯化物30g，搅拌5～10分钟。
(2)在25-35℃条件下滴加哌啶24.0g的混合液。哌啶与丙酮的质量比为1:1，加完后自然温度使其反应20分钟(测物料呈酸性，说明第一节段反应结束)。
⑶再滴加18g碱的混合液，控制PH＝7～8。加完，自然温度下搅拌15分钟。
⑷向呈稠厚液状反应液中加入180g丙酮，搅拌5分钟，抽滤。母液回收丙酮，滤饼用水洗。
(5)所得滤饼再与质量分数的30％酸和足量的水进行交替洗涤，再过滤，水洗，得31.5二氯化物。计算二氯的含量为95.92％，收率为77.2％。
实施例3
模拟大生产情况下的生产环境，加大投料量，步骤如下：
⑴投入配量的丙酮(回收丙酮+工业丙酮)110g，开动搅拌，加入四氯化物50g，搅拌5～10分钟。
(2)在25-35℃条件下滴加哌啶40.0g的混合液。哌啶与丙酮的质量比为1:1，加完后自然温度使其反应20分钟(测物料呈酸性，说明第一节段反应结束)。
⑶再滴加30g碱的混合液，控制PH＝7～8。加完，自然温度下搅拌15分钟。
⑷向呈稠厚液状反应液中加入180g丙酮，搅拌5分钟，抽滤。母液回收丙酮，滤饼用水洗。
(5)所得滤饼再与质量分数的30％酸和足量的水进行交替洗涤，再过滤，水洗，得57.9二氯化物。计算二氯的含量为99.6％，收率为84.86％。
(6)将二氯化物投入结晶釜中，在结晶釜中投入10倍于二氯化物质量的甲苯，搅拌，加热至90～100℃间充分溶解，20分钟后即可压滤。
结晶釜先用常水降温，搅拌结晶。常水降温到50℃后，改用盐水(0～8℃)降温，使物料温度在10～15℃，可进行离心机离干。
二氯结晶物料用95％乙醇漂洗至灰色现象消失。收物料于阴凉通风处阴干，检测后包装。母液回收甲苯套用，产物的平均得率为80％。
上述实施例所获得的产品中，二氯的含量均很高，说明产物较为纯净，对上述实施例所获得的产品进行外观和杂质检测，结果见表6
表6产品检测结果示意表
检测结果表明，上述实施例所获得的产物较现有技术获得的产物，杂质明显减少，产物更加纯净并且外观优质，晶型统一，均满足后续精加工的要求。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。