3,4位取代的2吡啶甲酸的合成方法.pdf

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及3,4位取代吡啶的2位甲酸的合成方法。本发明提供一种3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，采用式I所示的化合物或其盐为原料，式I化合物或其盐先经酯化反应得吡啶的2位酯类化合物，吡啶的2位酯类化合物再经水解反应得式Ⅱ所示的化合物；式I、式Ⅱ所示的化合物分别为：式I为或式Ⅱ为或其中，R1、R2＝H、F、CF3、Cl、Br、OCH3、CN或CH3。发明提供一种新的3，4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法，该方法原料成本低廉，操作简单，收率高，可以降低很多化合物的合成成本。

权利要求书
1.  3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，采用式I所示的化合物或其盐为原料，式I化合物或其盐先经酯化反应得吡啶的2位酯类化合物，吡啶的2位酯类化合物再经水解反应得式Ⅱ所示的化合物；式I、式Ⅱ所示的化合物分别为：
式I为
式Ⅱ为
其中，R1、R2＝H、F、CF3、Cl、Br、OCH3、CN或CH3。

2.  根据权利要求1所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，所述式I为R1＝Cl、Br、或F；或
所述式I为R2＝F、CN、CF3或OCH3、；或
所述式I为R1＝Cl、Br或OCH3、，R2＝F、Cl。

3.  根据权利要求1或2所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法中，所述酯化反应采用下述方式进行：将式I化合物或其盐、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亚铁搅拌降温至零下10度，该温度下滴加丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-双氧水溶液，滴完搅拌至TCL检测反应结束，然后将反应体系加入水，搅拌分液，再用水反复洗至水相无色，分液，浓缩，即得到式I化合物的吡啶的2位酯类化合物；其中，丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-双氧水溶液采用下述方法制得：0℃下于丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯中搅拌滴加双氧水，滴加过程控制温度0度以下，将两者搅拌混匀即可。

4.  根据权利要求1～3任一项所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法中，所述水解反应采用下述方式进行：将吡啶的2位酯 类化合物溶于溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，搅拌过夜，TCL检测至反应完全，酸溶液调pH至3～5，然后经水洗、干燥、过滤，浓缩，得式Ⅱ所述化合物。

5.  根据权利要求4所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，水解反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇或四氢呋喃；所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液或氢氧化钾溶液；所述酸溶液为氢氟酸、氢溴酸溶液、盐酸溶液或硫酸溶液。

6.  根据权利要求2～5任一项所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，当式I为R1＝Cl、Br、或F时，式Ⅱ的合成方法为：
步骤1，将二氯甲烷、式I所示化合物的盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液、硫酸亚铁以及硫酸于零下10℃搅拌反应，该温度下滴加丙酮酸乙酯-双氧水溶液，滴完继续保温搅拌，TCL检测反应结束；再将反应体系与水通过搅拌、分液，直至水相无色，浓缩有机相得粗品；不需纯化，直接用于下一步；
步骤2：将步骤1所得粗品溶于溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，控制温度低于30度，搅拌过夜，TCL检测反应结束，离心，将所得固体烘干，然后溶于水中，搅拌下用酸溶液调PH到3～5，离心、烘干，得式Ⅱ所述化合物。

7.  根据权利要求2～5任一项所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，当式I为R2＝F、CN、CF3或OCH3时，式Ⅱ的合成方法为：
第一步，式I化合物、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亚铁搅拌降温至零下10度，该温度下滴加上丙酮酸甲酯-双氧水溶液，滴完搅拌至TCL检测反应结束，然后将反应体系加入水，搅拌分液，再用水反复洗至水相无色，分液，浓缩，得到粗品，结晶，得到式I化合物的2位取代的酯类；
第二步：将第一步所得式I化合物的2位取代的酯类溶于溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，搅拌过夜，TCL检测至反应完全，酸溶液调PH至4～5，经乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醚提取，然后经水洗、干燥、过滤，浓缩，得式Ⅱ所述化合物。

8.  根据权利要求7所述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其特征在于，第二步中，采用盐水洗，硫酸钠或硫酸镁干燥。

说明书3,4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及3,4位取代吡啶的2位甲酸的合成方法。
背景技术
2、3-吡啶甲酸及其衍生物表现出显著的生理活性，广泛用于医药、农业及日用化学品中；2-吡啶甲酸衍生物可用作除草剂及神经性药物等中间体；3-吡啶甲酸可用作维生素、药物和植物生长调节剂。工业上，吡啶甲酸通常由烷基吡啶如2-、3-、4-甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶或喹啉等为原料在有催化剂或无催化剂条件下，通过液相或气相氧化制备。氧化剂可以是高猛酸钾、硝酸、二氧化硒、过氧化氢、空气、氧或臭氧等。
名称为“吡啶甲酸的制备研究进展”(化学研究与应用，2003.4，第15卷第2期)一文中公开了液相氧化法和气相氧化法，液相氧化法如：将3-甲基吡啶与水混合，加热至80℃，分次加入氧化剂高锰酸钾，氧化剂加完后，于85-90℃搅拌30min，反应结束后经蒸馏过滤，调节滤液pH、冷却结晶、活性炭驼色、重结晶，得到成品3-吡啶甲酸，收率86％左右；又如用硝酸和空气氧化MEP得到3-吡啶甲酸，如分子比为1:0.75:7的MEP、Cu和硝酸混合物，在190-220℃、6.4-6.9MPa压力下反应90min，生成2,5-二羧酸吡啶，然后于190-205℃、2.4-4.4MPa压力下脱羧得到3-吡啶甲酸。气相氧化法如：以α-VOPO4为催化剂前体，在核实的温度下氨氧化甲基吡啶生成腈基吡啶，再水解生成吡啶甲酸。该报道为吡啶-3-甲酸的合成方法。
另外，公开号为CN101602715A的专利申请公开了一种2-吡啶甲酸的合成方法，其是将2-氰基吡啶在碱性条件下进行水解，然后用酸中和，再蒸干后用乙醇提取得到2-吡啶甲酸。此外，其中还公开了其他2-吡啶甲酸的制备方法，如以2-甲基吡啶为原料高锰酸钾氧化得到2-吡啶甲酸，然后用溶剂提取，最终收率不到70％；以2-乙烯基吡啶为原料，高锰酸钾氧化得到2-吡啶甲酸，然后提取，但是该反应的副反应较多，因此还要进行几次重结晶才能得到合格产品；又如以2-甲基吡啶为原料硫酸氧化也能得到2-吡啶甲酸，但该工艺会产生大量的废酸，处理困难。
综上可见，现有技术并未有关于3,4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法。
发明内容
本发明提供一种新的3，4位取代的2-吡啶甲酸的合成方法，该方法原料成本低廉，操作简单，收率高，可以降低很多化合物的合成成本。
本发明的技术方案：
本发明提供一种3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法，其采用式I所示的化合物或其盐为原料，式I化合物或其盐先经酯化反应得吡啶的2位酯类化合物，吡啶的2位酯类化合物再经水解反应得式Ⅱ所示的化合物；式I、式Ⅱ所示的化合物分别为：
式I为
式Ⅱ为
其中，R1、R2＝H、F、CF3、Cl、Br、OCH3、CN或CH3。
优选的，所述式I为R1＝Cl、Br、或F。
优选的，所述式I为R2＝F、CN、CF3或OCH3、。
优选的，所述式I为R1＝Cl、Br或OCH3、，R2＝F、Cl。
进一步，上述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法中，所述酯化反应采用下述方式进行：将式I化合物或其盐、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亚铁搅拌降温至零下10度，该温度下滴加丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-双氧水溶液，滴完搅拌至TCL检测反应结束，然后将反应体系加入水，搅拌分液，再用水反复洗至水相无色，分液，浓缩，即得到式I化合物的吡啶的2位酯类化合物；其中，丙酮酸甲酯/丙酮酸乙酯-双氧水溶液采用下述方法制得：0℃下于丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯中搅拌滴加双氧水，滴加过程控制温度0度以下，将两者搅拌混匀即可。
进一步，上述3，4位取代的2-吡啶甲酸的制备方法中，所述水解反应采用下述方式进行：将吡啶的2位酯类化合物溶于溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，搅拌过夜，TCL检测至反应完全，酸溶液调pH至3～5，然后经水洗、干燥、过滤，浓缩，得式Ⅱ所述化合物。
水解反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇或四氢呋喃；所述碱溶液为氢氧化钠溶液、 氢氧化锂溶液或氢氧化钾溶液；所述酸溶液为氢氟酸、氢溴酸溶液、盐酸溶液或硫酸溶液。
进一步，当式I为R1＝Cl、Br、或F时，式Ⅱ的合成方法为：
步骤1，将二氯甲烷、式I所示化合物的盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液、硫酸亚铁以及硫酸于零下10℃搅拌反应，然后滴加丙酮酸乙酯-双氧水溶液，滴加过程中温度控制在零下10度到0度之间，滴完继续保温搅拌(至少1小时)，TCL检测反应结束；再将反应体系与水通过搅拌、分液，直至水相无色，浓缩有机相得粗品；不需纯化，直接用于下一步；
步骤2：将步骤1所得粗品溶于溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，控制温度低于30度，搅拌过夜，TCL检测反应结束，离心，将所得固体烘干，然后溶于水中，搅拌下用酸溶液调PH到3～5(优选为4)，离心、烘干，得式Ⅱ所述化合物。
进一步，当式I为R2＝F、CN、CF3或OCH3时，式Ⅱ的合成方法为：
第一步，式I化合物、二氯甲烷、硫酸水溶液和硫酸亚铁搅拌降温至零下10度，该温度下滴加上丙酮酸甲酯-双氧水溶液，滴完搅拌至TCL检测反应结束，然后将反应体系加入水，搅拌分液，再用水反复洗至水相无色，分液，浓缩，得到粗品，结晶，得到式I化合物的2位取代的酯类；
第二步：将第一步所得式I化合物的2位取代的酯类溶于溶剂中，搅拌下滴加碱溶液，搅拌过夜，TCL检测至反应完全，酸溶液调pH至4～5，用乙酸乙酯、乙酸异丙酯或异丙醚提取；然后经水洗、干燥、过滤，浓缩，得式Ⅱ所述化合物。
优选的，上述第二步中，水洗采用氯化钠，干燥采用硫酸钠或硫酸镁。
本发明中，丙酮酸甲酯-双氧水溶液采用下述方法制得：0℃下于丙酮酸甲酯中搅拌滴加双氧水，将两者搅拌混匀即可。
本发明的有益效果：
本发明提供一种新的3,4位取代2-吡啶甲酸的合成方法，该方法原料成本低廉，操作简单，收率高，可以降低很多化合物的合成成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例14-溴吡啶-2-甲酸的合成
第一步：于20升三口瓶中加入7.5公斤丙酮酸乙酯，降温至0度，机械搅拌下滴加7.5公斤双氧水，滴加过程控制温度0度以下，滴完放置待用；于200升反应釜中加入50升二氯甲烷，5公斤4-溴吡啶盐酸盐游离后的50升二氯甲烷溶液(取5公斤4-溴吡啶盐酸盐，溶于30升水中，用碳酸氢钠调PH至8，用50升二氯甲烷分三次萃取)，8公斤硫酸亚铁，5升50％的硫酸水溶液，搅拌下降温至零下10度，滴加之前20升反应瓶中制好的试剂，滴加过程温度控制在零下10度到0度之间，滴完保温搅拌一小时，TCL检测反应结束，将反应体系加入100升水中，充分搅拌30分钟，分液，反复此操作，至水相无色，有机相浓缩，得到粗品8.5公斤，位棕红色液体A，不需纯化，直接用于下一步；
第二步：将上一步的粗品溶于30升甲醇中，搅拌下滴加两倍量6N的氢氧化钠溶液，控制温度低于30度，滴完搅拌过夜，TCL检测反应结束，离心，得到固体烘干，溶于20升水中，搅拌下用氢溴酸调PH到4，离心，烘干，得产品3.2公斤；所得产品纯度95％。
实施例23-氟吡啶-2-甲酸的合成
第一步：于500毫升三口瓶中加入102克丙酮酸甲酯，于0度滴加115克双氧水，滴完放置待用；于一升三口瓶中加入35克3-氟吡啶，500毫升二氯甲烷，100毫升50％的硫酸水溶液，100克硫酸亚铁，搅拌降温至零下10度，保持此温度滴加上面制好的试剂，滴完搅拌一小时，TCL检测至反应结束，反应体系加入500毫升水中，搅拌分液，再用水反复洗至水相无色，分液，浓缩，得到粗品(70％3-氟吡啶-2-甲酸甲酯，15％5-氟吡啶-2-甲酸甲酯，5％3-氟吡啶-4-甲酸甲酯)，结晶，得到纯品3-氟吡啶-2-甲酸甲酯20克，含量大于95％；
第二步：3-氟吡啶-2-甲酸甲酯20克溶于100毫升甲醇中，滴加1.5当量的6N氢氧化钠水溶液，搅拌过夜，TCL检测至反应完全，盐酸调PH至4-5，乙酸乙酯提取，盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-氟吡啶-2-甲酸14克，为类白色固体。
实施例3～8
实施例3是将实施例2中的3-氟吡啶替换为3-氰基吡啶，3-氰基吡啶投料50克，其他操作方法及其他各原料使用量同实施例2，最终得到3-氰基吡啶-2-甲酸18克。
实施例4是将实施例2中的3-氟吡啶替换为3-甲氧基吡啶，3-甲氧基吡啶投料20克，其他操作方法及其他各原料使用量同实施例2，最终得到3-甲氧基吡啶-2-甲酸8克。
实施例5是将实施例2中的3-氟吡啶替换为3-氯-4-甲氧基吡啶，3-氯-4-甲氧基吡啶投料 5克，其他操作方法及其他各原料使用量同实施例2，最终得到3-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸1.5克。
实施例6是将实施例2中的3-氟吡啶替换为3-氟-4-溴吡啶，3-氟-4-溴吡啶投料10克，其他操作方法及其他各原料使用量同实施例2，最终得到3-氟-4-溴吡啶-2-甲酸3克。
实施例7是将实施例2中的3-氟吡啶替换为3,4-二氯吡啶，3,4-二氯吡啶投料10克，其他操作方法及其他各原料使用量同实施例2，最终得到3,4-二氯吡啶-2-甲酸3.6克。
实施例8是将实施例2中的3-氟吡啶替换为3-三氟甲基吡啶，3,4-二氯吡啶投料10克，其他操作方法及其他各原料使用量同实施例2，最终得到33-三氟甲基吡啶-2-甲酸2.8克。