1-([1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺的制备方法技术领域
本发明涉及用于制备式(I)化合物的新型方法
其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基、或苯
基；其中C1-6烷基、环烷基、C3-6烯基或苯基能任选地被卤素、羟基、
C1-6烷氧羰基或苯基取代；或者R1与R2连同它们所连接的碳原子共同
形成C3-7环烷基；所述方法可用于如美国专利US7741327B2所述的药
物活性化合物的合成和生产。
背景技术
专利US7741327B2公开了式(I)的氨基吡唑衍生物的不同合成途
径。
然而发现关键中间产物1-硝基吡唑是高能化合物并且在反应条件
下具有潜在的爆炸性。此外，由于低产率反应步骤、多种副产物的形
成、非选择性反应和不完全转化导致上述合成途径的总产率偏低或中
等。
因此，本发明的一个目的是找到可替代的合成方法，该方法能应
用于工业规模，并且能以更高产率和所希望的纯度得到产物，而无需
使用危险的中间产物。
该目的可以通过以下描述的本发明的方法实现。
具体实施方式
如本文中所使用，术语“C1-6烷基”单独或联合使用时表示含有1-6
个，特别是1-4个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、
乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、
3-甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团是甲基
和乙基。更特别地，“C1-6烷基”基团是甲基。
术语“醇盐”单独或联合使用时表示基团烷基-O-，其中所述“烷基”
表示饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、
正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丙基、正己基、
2-乙基丁基等；例如甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、正丁醇盐、
异丁醇盐、2-丁醇盐、叔丁醇盐、己醇盐等。特别地，“醇盐”基团是叔
丁醇盐、甲醇盐和乙醇盐，以及更特别地是叔丁醇盐。
术语“C1-6烷氧基”单独或联合使用时表示基团C1-6烷基-Ο-，其中
所述“C1-6烷基”如上定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。特别地，“C1-6
烷氧基”基团是甲氧基和乙氧基，以及更特别地是甲氧基。
术语“苯基C1-6烷基”指如上定义的C1-6烷基中所述C1-6烷基的至少
一个氢原子被苯基替代。苯基C1-6烷基基团的具体例子是苄基、4-甲基
苄基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-苯基乙基和3-苯基
丙基。更特别地苯基C1-6烷基基团是苄基。
术语“C3-7环烷基”单独或联合使用时表示含有3-7个碳原子，特别
是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
环庚基等。特别地“C3-7环烷基”基团是环丙基、环戊基和环己基。
术语“羧基”单独或联合使用时表示基团-COOH。
术语“氰基”单独或联合使用时表示基团-CN。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。卤素特别地是氟、氯或溴。
术语“羟基”单独或联合使用时表示基团-OH。
术语“羰基”单独或联合使用时表示基团-C(O)-。
含有一个或多个手性中心的通式(I)的化合物可以以外消旋体、非
对映异构体混合物，或光学活性单一同分异构体存在。外消旋体能按
照已知方法拆分为对映异构体。特别地，通过与光学活性酸诸如D-或
L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应可以由外消旋混合
物形成能通过结晶拆分的非对映异构体盐。
具体地，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法
其中R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基，或苯
基；其中C1-6烷基、环烷基、C3-6烯基或苯基能任选地被卤素、羟基、
C1-6烷氧羰基或苯基取代；或者R1与R2连同它们所连接的碳原子共同
形成C3-7环烷基；所述方法包括以下步骤：
a)对3-氨基吡唑进行保护形成式(II)的化合物：
其中R3是C1-6烷基、环烷基或苯基；
b)对式(II)的经保护的3-氨基吡唑进行1-取代形成式(III)的化合
物：
c)式(III)的经保护的3-氨基吡唑在碱性条件下水解形成式(I)的化
合物：
本发明特别地涉及式(Ia)的化合物的制备方法
本发明还涉及1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡
唑-3-胺的制备方法
步骤a)
步骤a)涉及3-氨基吡唑的保护以形成式(II)的化合物
以及特别地于20-100℃的反应温度下利用羧化剂进行该反应。
将适宜的溶剂系统和3-氨基吡唑加入到反应容器中。以便利的方
式或者本领域技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
尽管可以在众多非醇溶剂中进行反应，但常见的是在选自四氢呋
喃、乙酸、水、乙酸异丙酯或乙酸乙酯的溶剂中进行反应。更特别地，
溶剂是乙酸乙酯。
在加入3-氨基吡唑和适宜的溶剂后加入羧化剂。在具体实施方式
中，步骤a)中的羧化剂是乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯或三
甲基乙酰氯。更具体地，羧化剂是乙酸酐。
羧化剂的量通常基于3-氨基吡唑的摩尔当量，具体地是1.0-2.0摩
尔当量。
具体而言，反应温度介于40-80℃之间。更特别地，反应温度是
60℃。
在合适的时间，通常1-6小时以后，特别地通过HPLC监测反应。
可通过本领域技术人员已知的方法例如过滤分离式(II)的酰胺。特别地
在30-60℃范围内的温度下，产物经真空干燥至恒重。
特别地，用能在非酸条件，更特别地是在碱性条件下脱保护的保
护基完成3-氨基吡唑的保护。这样的保护基团为本领域技术人员所熟
知。
步骤b)
步骤b)包括式(II)化合物的烷基化形成式(III)的化合物，于
70-150℃的温度下在含有碱和锂盐添加剂的有机溶剂中利用烷基化试
剂进行反应。
将式(II)的化合物和适宜的溶剂系统加入到容器中。以便利的方式
或者本领域技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
尽管可以在诸多有机溶剂中进行反应，在具体实施方式中，步骤
b)中使用的溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或
二甲亚砜。更特别的溶剂是二甲基甲酰胺。
在加入式(II)化合物和适宜的溶剂后加入碱。步骤b)中具体的碱是
钠醇盐、锂醇盐或钾醇盐。更特别地，碱是叔丁醇钠。碱的量通常基
于式(II)化合物的摩尔当量，具体地是1.0-3.0摩尔当量。
在加入碱之后，加入锂盐。步骤b)中使用的具体锂盐是氯化锂、
溴化锂或碘化锂。更特别的锂盐是氯化锂。锂盐的量通常基于式(II)化
合物的摩尔当量，具体地是0.5-3.0摩尔当量，更具体地是1.0-1.5摩尔
当量。
向上述混合物中加入烷基化试剂，所述烷基化试剂是oxanane衍
生物。在具体实施方式中，所述烷基化试剂是
其中R1、R2如上述定义；和
R4是氯、溴、碘或O-SO2-R5，其中R5是C1-6烷基、苯基或被一至
三个独立选自C1-6烷基、卤素或硝基的取代基取代的苯基。
更特别地，烷基化试剂是
其中R1、R2和R4如上述定义。
向上述化合物中加入烷基化试剂，所述烷基化试剂是oxanane衍
生物。在具体实施方式中，所述烷基化试剂是
其中R1、R2和R4如上述定义。
更特别的一种烷基化试剂是
其中R1和R2如上述定义。
式(III)化合物的形成特别地在70-150℃之间完成。更特别地步骤b)
中反应温度介于90-110℃之间。
可通过HPLC监测反应。取决于起始溶剂和温度，反应通常在3-24
小时内完成，可按要求加入更多的碱和oxanane衍生物。通过蒸馏除
去有机反应溶剂后，通过加入水终止反应。使用有机溶剂诸如乙酸乙
酯、乙酸异丙酯、2-甲基-四氢呋喃或二氯甲烷能够萃取式(III)的产物。
特别的萃取溶剂是二氯甲烷。产物可结晶并经过滤分离，或者在移除
萃取溶剂之后，式(III)粗产物可直接在步骤c)中使用。
式(III)的化合物
其中R1是甲基，R2是甲基，且R3是甲基。
步骤c)
步骤c)包括式(III)的1-烷基化3-氨基吡唑酰胺的水解形成式(1)化
合物。于40-100℃的温度下在含有碱的溶剂中进行步骤(c)。
将式(III)的化合物和适宜的溶剂系统加入到容器中。以便利的方式
或者本领域技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
尽管可以在诸多有机溶剂中进行反应，步骤c)中使用的具体溶剂
是甲醇、乙醇、水或其混合物。更特别的溶剂是水。
在加入式(III)化合物和适宜的溶剂后加入碱。在具体实施方式中，
步骤c)中使用的碱是氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。在更具体的实
施方式中，所述碱是氢氧化钠。
碱的量通常基于式(III)化合物的摩尔当量，具体地是3-6摩尔当量。
特别地，介于40-100℃之间完成式(I)化合物的形成。在更具体的实施
方式中，步骤c)的反应温度介于60-80℃之间。
可通过HPLC监测反应。取决于起始溶剂和温度，反应通常在8-48
小时内完成。
本发明还涉及包括如上定义的步骤a)、b)和c)以及还包括以下步
骤的方法。
d)式(Ia)的化合物与式(IV)的化合物反应得到式(V)的化合物
e)式(V)的化合物脱保护得到(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二
氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰
胺。
步骤d)
步骤d)包括式(Ia)化合物和式(IV)化合物的酰胺偶联形成式(V)化
合物。于-10-25℃的温度在含有酰胺偶联剂和催化剂的溶剂中进行步骤
d)。
将式(IV)化合物、式(Ia)化合物和适宜的溶剂系统加入到容器中。
以便利的方式或者本领域技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
尽管可以在诸多有机溶剂中进行反应，步骤d)中使用的具体溶剂
是二氯甲烷。
向上述混合物中加入酰胺偶联剂和催化剂。在具体实施方式中，
在步骤d)中使用的酰胺偶联剂是l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚
胺，步骤d)中使用的催化剂是1-羟基苯并三唑。
式(Ia)化合物的量通常基于式(IV)化合物的摩尔当量，具体地是
1.0-2.0摩尔当量。酰胺偶联剂的量通常基于式(IV)化合物的摩尔当量，
具体地是1.0-3.0摩尔当量。催化剂的量通常基于式(IV)化合物的摩尔
当量，具体地是0.05-1.1摩尔当量。
式(V)化合物的生成特别地在-10-25℃之间完成。在更特别的具体
实施方式中，步骤d)的反应温度介于0-15℃。
可通过HPLC检测反应。取决于反应温度，反应通常在1-24小时
内完成。通过加入水终止反应。除去水相以后，通过蒸馏去除有机反
应溶剂。可通过本领域技术人员已知的方法例如过滤分离式(V)的酰
胺。特别地在30-60℃范围内的温度下，产物经真空干燥至恒重。
步骤e)
步骤e)包括从式(V)化合物中移除缩酮保护基以形成(S)-2-[4-(2-氯
-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-
丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。于0-40℃的温度在含有酸的溶剂中进行步
骤e)。
将式(V)化合物和适宜的溶剂系统加入到容器中。以便利的方式或
者本领域技术人员所熟悉的其他过程决定添加顺序。
尽管可以在诸多有机溶剂中进行反应，步骤e)中使用的具体溶剂
是乙醇、2-丙醇、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。更特别的溶剂是2-丙
醇。
向上述混合物中加入酸。在具体实施方式中，在步骤e)中使用的
酸是HCl水溶液，浓度为1.0-6.0N。
酸的量通常基于式(V)化合物的摩尔当量，具体地是1-10摩尔当
量。
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸
[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的生成特别地在0-40℃之
间完成。在更特别的具体实施方式中，步骤e)的反应温度介于15-25℃。
可通过HPLC检测反应。取决于反应温度，反应通常在1-24小时
内完成。通过加入水终止反应。产物可用有机溶剂例如乙酸乙酯、乙
酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚进行萃取。特别的萃取溶
剂是甲基叔丁基醚。通过蒸馏去除有机溶剂后，产物可用乙醇稀释并
直接用于药物产品生产。
通过以下实施例进一步阐述本发明，以下实施方式并非将本发明
限制于其中所描述的具体过程的范围之内。
实施例
实施例1
N-(1H-吡唑-3-基)-乙酰胺的制备
向2L玻璃烧瓶中加入200g(2.36mol)的3-氨基吡唑和900g的乙
酸乙酯。混合物在45℃搅拌30min形成均相溶液。历经1.2h向混合物
中加入245g(2.36mol)乙酸酐。混合物于60℃搅拌3h。反应混合物的
HPLC分析表明存在3-氨基吡唑。于约60℃历经15min再向混合物中
加入9.7g(0.09mol)乙酸酐。所得悬浮液于约60℃再搅拌2h。将混合
物冷却至20-25℃并于此温度搅拌15h。过滤收集固体并用630g的乙
酸乙酯清洗。在真空炉(40-45℃/P≤-0.1MPa)中干燥固体24h得到295.2g
(94％产率)为灰白色固体的N-(1H-吡唑-3-基)-乙酰胺。1H-NMR(400
MHz,d6-DMSO):δ12.26(s,1H),10.33(s,1H),7.57(s,1H),6.47(s,1H),
1.99(s,3H)。
实施例2
N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙
酰胺的制备
向3L烧瓶中加入200.0g(1.60mol)的N-(1H-吡唑-3-基)-乙酰胺和
1L的无水DMF。向经搅拌的悬浮液中一次加入173.8g(1.75mol)的叔
丁醇钠。向混合物中一次加入82.0g(1.91mol)的氯化锂。向混合物中
一次加入267g(1.75mol)的(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-l,3-二甲基-l,3-
二氧戊环。混合物于100℃搅拌5h。向所得混合物中再加入31.6g(0.32
mol)的叔丁醇钠，随后加入48.5g(0.32mol)的(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二
甲基-l,3-二甲基-l,3-二氧戊环。混合物于100℃再搅拌5h。向所得混合
物中再加入31.6g(0.32mol)的叔丁醇钠，随后加入48.5g(0.32mol)的
(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-l,3-二甲基-l,3-二氧戊环。混合物于100℃
再搅拌16h。然后所得混合物冷却至60℃并减压(60-25毫巴，60℃)浓
缩以除去720g的溶剂。向残留物加入1.6L的水。用3.2L的二氯甲烷
(DCM)萃取所得溶液。将合并的有机相用1.6L20wt％氯化钠溶液洗涤，
真空蒸馏浓缩(30-40℃(批)/P≤-0.1MPa)得到585g(经wt％修正后为
316g，82.8％产率)为红棕色油状物的N-[1-(R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊
环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，其无需进一步处理即可用于随后
的步骤中。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.37(s,1H),7.57(s,1H),
6.44(s,1H),4.33-4.36(m,1H),4.08-4.11(m,2H),3.98-4.02(m,1H),
3.71-3.75(m,1H),1.98(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)。
实施例3
1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺的制备
向装有机械搅拌器和温度计的5L玻璃烧瓶中加入584g(经wt％校
正后为315g，1.28mol)的N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲
基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺和1.2L的纯净水。混合物于60-65℃搅拌3h，
形成均相溶液。在冷却至40-45℃后，分批加入214g(5.14mol)的NaOH
(固体)。混合物于90℃搅拌24h。混合物冷却至20-25℃并用2kg的乙
酸异丙酯萃取。合并的有机相真空蒸馏浓缩(35-45℃(批)/P≤-0.1MPa)
得到黄色油状物。依次用414g的甲基叔丁基醚和750g的庚烷稀释残
留物。所得悬浮液于20-25℃搅拌15h。过滤收集固体并用1100g的甲
基叔丁基醚/庚烷(1/2，v/v)洗涤。在真空炉(30-35℃/P≤-0.1MPa)中干燥
固体约24h，得到215g(两步产率68％)为灰白色固体的l-((R)-2,2-二甲
基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。1H-NMR(400MHz,
d6-DMSO):δ7.31(s,1H),5.38(s,1H),4.55(s,2H),4.26-4.32(m,1H),
3.92-3.98(m,3H),3.7-3.73(m,1H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)。
实施例4
N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺
将3-氨基吡唑(9g，108mmol)溶解在DCM(250ml)中。将N-甲基
吗啉(26.5g，262mmol)一次加入。于室温缓慢加入苯甲酰氯(34.86g，
248mmol)。于室温搅拌16小时后，混合物减压浓缩得到固体。固体溶
解在甲醇(200ml)中。缓慢加入NaOH水溶液(2.5M，120ml，300
mmol)，并加入THF(50ml)以得到均相溶液。于室温搅拌20分钟后，
混合物减压浓缩并倒入水(300ml)中。过滤沉淀物并在炉中干燥得到
17.55g淡黄色固体，产率为87.7％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ
12.45(s,1H),10.79(s,1H),7.99-8.02(m,2H),7.67(s,1H),7.48-7.59(m,
3H),6.65(s,1H)。
实施例5
N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-苯
甲酰胺
将N-(1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(2.5g，20mmol)和4-氯-苯磺酸2,2-
二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲酯(6.75g，22mmol)溶解在无水1,4-二氧杂
环己烷(30ml)中。于室温一次加入叔丁醇钠(2.28g，23.8mmol)。黄色
悬浮液搅拌加热回流23小时。混合物冷却至10℃，加入水(80ml)。混
合物用乙酸乙酯(30ml×2)进行萃取，有机层用1NNaOH(20ml)、10％
NaCl溶液(40ml×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩得到油状粗
产物。经硅胶柱纯化(己烷/EA＝5:1至己烷/EA＝3:1)得到灰白色固体
(3g)，产率：50％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.86(s,1H),
7.99-8.01(d,2H),7.67(s,1H),7.47-7.58(m,3H),6.63(s,1H),4.4-4.42(m,
1H),4.16-4.38(m,2H),4.01-4.05(m,1H),3.75-3.78(m,1H),1.33(s,3H),
1.25(s,3H)。
实施例6
1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺的制备
将N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-
苯甲酰胺(150mg，0.05mmol)溶解在甲醇(2ml)中，并一次加入水(1
ml)。混合物于室温搅拌30分钟。加入NaOH(120mg，3mmol)。混合
物搅拌回流18小时。UPLC表明转化率为～20％，混合物再搅拌20小
时。转化率仍为～40％。再向混合物中加入NaOH(120mg，3mmol)。混
合物再搅拌回流20小时。转化率为～70％。没有进一步的处理。
实施例7
2,2-二甲基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺的制备
将3-氨基吡唑(9g，108mmol)溶解在DCM(250ml)中。一次加入
三乙胺(27g，262mmol)。于室温缓慢加入三甲基乙酰氯(30g，
248mmol)。于室温搅拌6小时后，减压浓缩溶剂得到固体。将固体溶
解在甲醇(200ml)中。缓慢加入NaOH水溶液(2.5M，120ml)，并于室
温搅拌30分钟。减压蒸除溶剂。浆液转移到水(300ml)中。过滤固体
并干燥得到为黄色固体的标题产物(13.5g)，产率：76％。1H-NMR(400
MHz,d6-DMSO):δ12.3(s,1H),9.77(s,1H),7.58(s,1H),6.49(s,1H),1.2(s,
9H)。
实施例8
N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2,2-
二甲基-丙酰胺的制备
将2,2-二甲基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(1.67g，10mmol)溶解在
DMF(17ml)中。将(S)-4-氯甲基-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环(1.52g，
10mmol)加入到混合物中。最后于室温加入叔丁醇钠(0.98g，10mmol)。
在N2气氛下，混合物加热至100℃并搅拌23小时。UPLC表明在混合
物中仍有26％2,2-二甲基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺。再加入2,2-二甲
基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(0.76g，5mmol)和叔丁醇钠(0.49g，
5mmol)。混合物于100℃再搅拌24小时。HPLC表明还有9.4％2,2-二
甲基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺存在，N1/N2烷基化产物选择性是2.8:1。
减压浓缩DMF。加入水(10ml)。用DCM(2×12ml)萃取混合物，用10％
NaCl水溶液(2×20ml)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩
得到油状物，经硅胶柱纯化(己烷/EA＝5:1至己烷/EA＝3:1)得到灰白色
固体，产率：30％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.85(s,1H),7.59(s,
1H),6.47(s,1H),4.36-4.39(m,1H),4.08-4.12(m,2H),4.0-4.02(m,1H),
3.73-3.75(m,1H),1.33(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,9H)。
1-(R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺的制备：
将N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-
基]-2,2-二甲基-丙酰胺(1.42g，5mmol)溶解在甲醇(15ml)中，一次加
入水(3ml)。一次加入NaOH(1.67g，40mmol)。混合物于70℃搅拌40
小时。HPLC表明转化率为2.8％。没有进一步处理。
实施例9
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸
[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的制
备
向200L搪玻璃反应器中加入46.3kg的二氯甲烷(DCM)。向反应器
中再加入112.0kg的二氯甲烷，随后加入11.9kg(36.8mol)的(S)-2-[4-(2-
氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基戊酸和8.0kg(40.6mol)
的l-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺。随搅拌向
混合物中加入0.44kg的1-羟基苯并三唑。冷却至4℃后，历经3小时，
分四次(5.0kg+3.1kg+3.8kg+2.1kg)加入一共14.0kg的1-(3-二甲基氨
基丙基)-3-乙基碳二亚胺，同时保持批料温度为4-10℃。混合物于
4-12℃再搅拌5小时。2.5h时的HPLC分析表明反应完成。混合物转
移到500L搪玻璃反应器中。在调整批料温度低于10℃以后，通过加
入119.0kg水终止反应。分离水相，真空蒸馏除去有机溶剂直至最终体
积为约30L。向残留物加入106.0kg乙酸乙酯。混合物搅拌30min，冷
却至0-10℃，用5wt％柠檬酸溶液、10wt％碳酸钠溶液和2.5wt％氯化
钠溶液洗涤。于18-30℃真空蒸馏移除溶剂直至最终体积约30L。历经
2.5小时向残留溶液加入64.7kg正庚烷。在调节批料温度至0-5℃后，
将混合物搅拌4.5小时。在吸滤器中收集固体，用16.2kg正庚烷清洗，
于40-45℃用氮气流干燥20小时得到17.2kg(88.1％产率)的((S)-2-[4-(2-
氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基
-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。1HNMR(300MHz,
DMSO-d6，除去乙醇)δppm0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,
3H),1.05(br.s.,3H),1.06(br.s.,3H),1.36-1.64(m,2H),1.68-1.84(m,
1H),3.89(s,2H),4.20(d,J＝18.4Hz,1H),4.62(d,J＝18.4Hz,1H),4.68
(s,1H),4.78(s,1H),4.90(dd,J＝10.7,4.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.1Hz,
1H),7.37(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.46(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.50-7.56
(m,2H),7.66(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),10.81(s,1H)。
实施例10
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸
[1-((R)-2,3-二羟基-丙基-1H-吡唑-3-基]-酰胺的制备
向200L搪玻璃反应器中加入42.7kg的2-丙醇和13.6kg(27.0mol)
的((S)-2-[4-(2-氯苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-l-基]-4-甲基-戊酸
[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。悬浮
液于25-30℃搅拌直至固体溶解。在调节批料温度<15℃后，历经3.5
小时加入59.5kg的2.0N盐酸，同时保持9-17℃的批料温度。混合物加
热至18-23℃并搅拌5.5小时。2h时的HPLC分析表明反应结束。将反
应混合物转移到500L搪玻璃反应器中并用28.6kg的纯净水和166.1kg
的甲基叔丁基醚稀释。分离水相，有机相依次用1.0N氢氧化钠溶液、
10.7wt％氯化钠溶液和1.0wt％氯化钠溶液洗涤。将有机相转移到200L
搪玻璃反应器中。于10-26℃真空蒸馏移除溶剂至约27L体积。所得油
状物用107.6kg乙醇稀释，于12-30℃真空蒸馏移除溶剂，得到在乙醇
中的19.85kg(经wt％修正为10.04kg，80.4％产率)的(S)-2-[4-(2-氯-苯氧
基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基
-1H-吡唑-3-基]-酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm0.90(d,J＝
6.3Hz,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H),1.33-1.50(m,1H),1.49-1.67(m,
1H),1.68-1.85(m,1H),3.16-3.32(m,2H),3.70-3.93(m,2H),4.09(m,J＝
13.6,3.6Hz,1H),4.21(d,J＝18.4Hz,1H),4.61(d,J＝18.4Hz,1H),4.71
(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(s,1H),4.88(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),4.94(d,J＝
5.1Hz,1H),6.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝
7.5Hz,1H),7.50-7.56(m,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),10.78(s,1H)。