苯甲醛衍生物及其在制备加兰他敏中的应用 技术领域 本发明涉及一种苯甲醛衍生物及其用途， 具体地说， 涉及一种 2， 3， 4- 取代的苯甲 醛及其在制备加兰他敏 (Galanthamine) 或其盐中的应用。
背景技术
(-)- 加兰他敏 ((-)-Galanthamine) 是一种可逆地抑制胆碱酶的四环生物碱， 其 结构如式 I 所示。加兰他敏对乙酰胆碱酯酶的选择性比丁酰胆碱酯酶大 10 至 50 倍， 同时 易耐受， 无肝毒性， 已被用于治疗各种慢性疾病 ( 如小儿麻痹后遗症、 重症肌无力、 关节炎、 疲劳综合症、 躁狂和精神分裂症等 )， 通常以其氢溴酸盐形式施用。
加 兰 他 敏 可 从 石 蒜 科 (Amaryllidaceae) 植 物 中 分 离 提 取 得 到， 如紫花石蒜 (Lycoris squamigera Maxim) 和黄花石蒜 (Lycoris aurea Herb) 等。由于石蒜中加兰他 敏的含量甚微加之石蒜大量不足， 从而造成了加兰他敏产量的严重不足。 因此， 全合成加兰 他敏备受有机化学家们的关注。
CN 101674835A， CN 101239983A 及 CN 101781305A 等 专 利 文 献 报 道 了 一 系 列 全合成加兰他敏的方法。已有加兰他敏的全合成方法各有千秋， 但普遍存在步骤冗长或 / 和难以规模化生产的缺陷。鉴于此， 提供一种步骤简洁、 且易于规模化制备加兰他敏 ((-)-Galanthamine) 的方法成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的之一在于， 提供一种 2， 3， 4- 取代的苯甲醛， 所述的苯甲醛具有式 II 所示结构 ：式 II 中， X 为 Cl、 Br 或 I。
本发明的目的之二在于， 提供一种上述化合物 ( 式 II 所示化合物 ) 的用途， 即其 在制备加兰他敏或其盐中的应用。
以式 II 所示化合物为原料， 依次经 Suzuki 偶联反应、 成环 ( 闭环 ) 反应和还 原胺化反应可制得消旋的那维定 ((±)-Narwedine)， 折分那维定消旋体得 (-)- 那维定 ((-)-Narwedine)， 不对称还原 (-)- 那维定得到 (-)- 加兰他敏 ((-)-Galanthamine， 式I所 示化合物 )。其合成策略如下 ：
其中， X 为 Cl、 Br 或 I， TBS 为羟基保护基团。 上述每一步反应的反应条件均较为温和， 且每一步反应均适合于规模化制备。 此外， 本发明还提供一种制备式 II 所示化合物的方法， 所述方法的主要是 ： 以异香兰醛 (3- 羟基 -4- 甲氧基苯甲醛 ) 为原料， 首先经卤代反应得 6- 卤代异香兰醛 (2- 卤 代 -3- 羟基 -4- 甲氧基苯甲醛 )， 然后将 6- 卤代异香兰醛 (2- 卤代 -3- 羟基 -4- 甲氧基苯 甲醛 ) 与乙烯基乙醚进行加成反应得到式 II 所示化合物， 所述方法的合成路线如下所示 ：
其中所述的卤代指氯、 溴或碘的取代 ( 即 X 为 Cl、 Br 或 I)。具体实施方式
在所述的 Suzuki 偶联反应中， 所用的硼试剂是 ： 2， 4， 6- 三 (4-((t- 叔丁基二甲基 硅 ) 氧 ) 苯基 )-1， 3， 5， 2， 4， 6- 三氧唑三硼烷 ； 所用的膦配体是三苯基膦或三环己基膦 ； 所 用的催化剂为钯催化剂 ( 如 Pd2(dba)3 或 Pd(OAc)2 等 ) ； 反应所用溶剂为非质子极性有机溶 剂； 反应温度为所用溶剂的回流温度。
在所述的成环 ( 闭环 ) 反应中， 将式 III 所示化合物溶于干燥的非质子极性有机 溶剂中， 然后加入到干燥的氟化铯和硫酸钠或硫酸钾固体中于 140℃反应至少 2 小时， 再加 入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯， 分出有机相， 有机相经干燥和浓缩后， 剩余物经分离 ( 如柱 层析等 ) 可得式 IV 所示化合。
在所述的还原胺化反应中， 将式 IV 所示化合、 甲胺盐酸盐和二异丙基乙基胺在非 质子极性有机溶剂中于室温 (15℃～ 25℃ ) 反应至少 7 小时 ； 然后再加入氰基硼氢化钠和 醋酸， 升温至 50℃～ 60℃， 并在该状态保持至少 10 小时， 反应液经冷却， 萃取、 干燥和浓缩 后， 剩余物即为那维定的消旋体 ((±)-Narwedine) ；
其中 ： 式 IV 所示化合、 甲胺盐酸盐、 二异丙基异基胺和氰基硼氢化钠的摩尔比为 1 ∶ (1 ～ 2) ∶ (1 ～ 2) ∶ (1 ～ 2)。
在所述的折分那维定消旋体中， 将那维定消旋体溶于由脂肪族一元醇和烷基胺组 成的混合溶剂 ( 必要时可加热使之完全溶解 ) 中， 加入适量 (-)- 那维定晶体 ( 作为晶种 )， 梯度冷却后即可获得 (-)- 那维定。
在 所 述 的 还 原 (-)- 那 维 定 中， 将 (-)- 那 维 定 和 L- 三 仲 丁 基 硼 氢 化 锂 (L-Selectride) 置于非质子极性有机溶剂中， 在 -78℃状态保持至少 2 小时， 再加入 C1 ～ C4 的一元醇， 升温至室温 (15℃～ 25℃ )， 并在此状态维持约 20 分钟， 蒸除溶剂， 剩余物经 ( 硅胶 ) 柱层析得 (-)-Galanthamine( 式 I 所示化合物 ) ；
其中 ： (-)- 那维定与 L-Selectride 摩尔比优选为 1 ∶ 2。
在所述的异香兰醛 ( 式 VII 所示化合物 ) 卤代反应步骤中， 在有醋酸钠， 催化量 的铁粉和冰醋酸存在条件下， 由异香兰醛与卤代试剂 ( 如氯化亚砜、 NBS 或溴素等 ) 于室温 (15℃～ 25℃ ) 反应至少 10 小时， 将反应液倒入冰水中， 析出固体， 过滤并用冰水洗涤滤饼 得粗品 6- 卤代异香兰醛 ( 式 VIII 所示化合物 )， 经重结晶可得其纯品 ；
其中 ： 异 香 兰 醛、 卤 代 试 剂、 醋 酸 钠 和 铁 粉 的 摩 尔 比 优 选 为 1.0 ∶ (1.0 ～ 1.5) ∶ (1.0 ～ 2.0) ∶ (0.1 ～ 0.5)。在所述的 6- 卤代异香兰醛与乙烯基乙醚的加成反应步骤中， 在冰浴条件下， 将乙 烯基乙醚滴加到卤代试剂 ( 如氯化亚砜、 NBS 或溴素等 ) 的二氯甲烷溶液中， 并在此状态保 持至少 20 分钟， 再依次加入二异丙基乙基胺和 6- 卤代异香兰醛的二氯甲烷溶液， 并升温至 室温 (15℃～ 25℃ )， 在室温 (15℃～ 25℃ ) 状态保持至少 10 小时， 将反应液倒入饱和的碳 酸氢钠溶液中， 二氯甲烷萃取数次， 合并萃取液， 萃取液经用饱和食盐水洗、 干燥和浓缩后， 剩余物即为式 II 所示化合物 ；
其中 ： 6- 卤代异香兰醛、 乙烯基乙醚、 卤代试剂和二异丙基乙基胺的摩尔比优选 为 1 ∶ (2 ～ 3) ∶ (1 ～ 2) ∶ (2 ～ 4)。
前文所述的非质子极性有机溶剂是 ( 但不限于 ) ： 1， 4- 二氧六环、 四氢呋喃或 N， N- 二甲基甲酰胺等。
下面通过是实施例对本发明作进一步阐述， 其目的仅在于更好理解本发明的内 容。因此， 所举之例并不限制本发明的保护范围。
在下列实施例中， 除特别说明外， 室温是指 ： 15℃～ 25℃。
实施例 1
式 IIa 所示化合物的制备。
(1)6- 溴异香兰醛 ( 式 VIII 所示化合物， 其中 X 为 Br， 简记为化合物 VIIIa) 的制备： 室温下， 将 100g 异香兰醛， 108g 醋酸钠和 3g 铁粉加入到 600mL 冰醋酸中， 然后慢 慢滴加 37mL 溴的醋酸 (125mL) 溶液， 反应液搅拌过夜。将反应液倒入冰水中， 析出固体， 过 滤， 滤饼用水洗涤， 用乙醇重结晶得白色固体 ( 化合物 VIIIa)112g， 收率 74％。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ10.28(s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.09(s， 1H)， 4.02(s， 3H).
(2) 目标化合物 ( 式 IIa 所示化合物 ) 的制备 ：
在冰浴条件下， 将 47mL 乙烯基乙醚滴加到溴的二氯甲烷溶液中， 反应 20 分钟， 加 入 140mL 二异丙基乙基胺， 23g 6- 溴异香兰醛， 然后使混合液升至室温反应过夜。 反应液用 水洗涤， 分离出有机相， 有机相通过无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 剩余物经硅胶柱层析 ( 石油醚 / 乙酸乙酯＝ 10/1(v/v)) 得白色固体 ( 式 IIa 所示化合物 )30g， 收率 79％。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ10.29(s， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.47(t， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.99(s， 3H)， 3.94-3.86(m， 1H)， 3.78-3.70(m， 1H)， 3.64(q， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 1.22(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)。
实施例 2 (-)- 加兰他敏 ( 式 I 所示化合物的制备 ) 的制备 ： (1) 式 IIIa 所示化合物的制备 ：室温下， 将 38.2g(0.1mmol) 式 IIa 所示化合物， 23.4g 2， 4， 6- 三 (4-((t- 叔丁 基二甲基硅 ) 氧 ) 苯基 )-1， 3， 5， 2， 4， 6- 三氧唑三硼烷， 1.04g 三苯基膦， 80g 磷酸钾， 2.3g Pd2(dba)3 加入到 1.5L 四氢呋喃中， 反应液加热到 80℃反应 12 小时。反应液冷却， 倒入水 中， 乙酸乙酯萃取， 有机相干燥， 减压除去溶剂， 剩余物经硅胶柱层析 ( 石油醚 / 乙酸乙酯＝ 6/1(v/v)) 得黄色油状液 39.2g( 式 IIIa 所示化合物 )， 收率 77％。
H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.65(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 5.02-5.01(m， 1H)， 3.99(s， 3H)， 3.63-3.56(m， 1H)， 3.38-3.31(m， 1H)， 3.12-3.05(m， 2H)， 1.06(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 1.02(s， m 9H)， 0.25(s， 6H).
(2) 式 IV 所示化合物的制备 ：
室温下， 将 19.8g(38.8mmol) 式 IIIa 所示化合物的 280mL N， N′ - 二甲基甲酰胺 溶液加入到 17.7g 氟化铯， 55g 硫酸钠中， 反应液在 140℃反应 2 小时， 冷却反应液， 将反应 液倒入 2L 饱和的碳酸氢钠水溶液中， 乙酸乙酯萃取多次， 合并有机相。有机相分别用饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干， 剩余物经硅胶柱层析 ( 石油醚 / 乙酸乙酯＝ 2/1(v/v)) 得淡黄色固体 8.6g( 式 IV 所示化合物 )， 收率 70％。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.95(s， 1H)， 7.76(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 10.0Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.06(dd， J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 10.0Hz， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.38(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 6.32(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 5.52(s， 1H)， 3.99(s， 3H)， 4.05-3.89(m， 2H)， 3.74-3.67(m， 1H)， 2.41(d， J ＝ 14.0Hz， 1H)， 2.03(d， J ＝ 14.0Hz， 1H)， 1.23(t， J＝ 7.2Hz， 3H).
1(3) 式 V 所示化合物的制备 ：
室温下， 将 15.7g(50mmol) 式 IV 所示化合物加入到 250mL 1， 4- 二氧六环中， 然后 加入 4g 甲胺盐酸盐， 10mL 二异丙基乙基胺， 反应 7 小时， 然后加入 30mL 醋酸， 4.7g 氰基硼 氢化钠， 反应液升温至 60℃反应过夜。反应液冷却， 倒入饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷多 次萃取， 合并有机相， 有机相再用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 剩余物经硅胶 柱层析 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 三乙胺＝ 100/5/1(v/v)) 得浅棕色固体 12.8g( 式 V 所示化合 物 )， 收率 90％。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ6.95(dd， J1 ＝ 1.6Hz， J2 ＝ 10.4Hz， 1H)， 6.70(d， J＝
8.0Hz， 1H)， 6.61(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.03(dd， J1 ＝ 0.8Hz， J2 ＝ 10.0Hz， 1H)， 4.72-4.70(m， 1H)， 4.08(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.72(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 3.27-3.10(m， 3H)， 2.75(dd， J1 ＝ 4.0Hz， J2 ＝ 17.2Hz， 1H)， 2.43(s， 3H)， 2.28(m， 1H)， 1.84(dd， J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 14.0Hz， 1H).
(4)(-)- 那维定 ( 式 VI 所示化合物 ) 的制备 ：
将 5.7g(2mmol) 消旋那维定 ( 式 V 所示化合物 ) 加入到 100mL 乙醇 / 三乙胺混合 溶剂 (9 ∶ 1(V/V)) 中， 溶液加热到 80 ℃搅拌 1 小时， 待完全溶解后， 温度降至 60 ℃， 加入 142mg(-)- 那维定晶体 ( 作为晶种 )， 继续降温至 40℃， 在此温度下搅拌 15 小时， 再将反应 液温度降至 20℃搅拌 2 小时， 静置反应液， 过滤， 收集结晶得白色固体 5.1g， ( 式 VI 所示化 20 合物 )， [α]D ＝ -400°， (c 1.1， CHCl3)， 收率 90％。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ6.95(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.00(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 4.72(bs， 1H)， 4.07(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.74(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 3.12-3.10(m， 3H)， 2.74(dd， J1 ＝ 3.6Hz， J2 ＝ 18.0Hz， 1H)， 2.42(s， 3H)， 2.27(td， J1 ＝ 2.8Hz， J2 ＝ 13.2Hz， 1H)， 1.85(d， J ＝ 14.0Hz， 1H).
(5)(-)- 加兰他敏 ( 式 I 所示化合物 ) 的制备 ：
在 -78℃条件下， 慢慢滴加 L-Selectride(20mL， 1N in THF) 到 2.85g(10mmol) 式 VI 所示化合物的 90 毫升四氢呋喃溶液中， 在此状态保持 2 小时， 将其加入到 100 毫升甲醇 到中， 升温至 20℃搅拌 20 分钟， 减压旋干溶剂， 剩余物经硅胶柱层析 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 三 乙胺＝ 100/10/1(v/v)) 得白色固体 2.82g( 式 I 所示化合物 )， [α]D20 ＝ -94.0°， (c 1， CHCl3)， 收率 99％。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ6.67(q， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.00-5.99(m， 2H)， 4.61(bs， 1H)， 4.15(bs， 1H)， 4.09(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.70(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 3.27(t， J＝ 13.8Hz， 1H)， 3.05(d， J ＝ 14.4Hz， 1H)， 2.69(dd， J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 16.0Hz， 1H)， 2.47(bs， 1H)， 2.40(s， 3H)， 2.05-2.04(m， 2H)， 1.45(dd， J1 ＝ 2.0Hz， J2 ＝ 14.0Hz， 1H)。9