说明书一种吡咯类衍生物的新型合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别的涉及一种吡咯衍生物的三组分合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
在杂环化合物中，吡咯是一类重要的化合物，其作为母核结构常常出现在大量的天然产物、活性生物碱、药物以及农业制剂之中，此外，吡咯类化合物也常作为生物活性化合物的合成中间体。
正是基于吡咯类化合物的如此重要的作用，因此，开发吡咯类衍生物的制备方法日益成为有机合成领域的热点问题。
目前，现有技术中已经存在多种合成吡咯类衍生物的现有报道，例如：
CN104710339A公开了一种2,3,4-三取代吡咯环衍生物的制备方法，属于化学合成领域，所述方法包括：1、联烯酸苄酯与多聚甲醛经历MBH反应得到2-羟基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯，与乙酰氯反应得到2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯；2、2-溴代苯乙酮和TsNHBoc反应得到N,N-(2-氧代2-2苯乙基)-对甲苯磺酰基-氨基甲酸叔丁酯，脱去Boc得到N-(2-氧代-2-苯乙基)对甲基苯磺酰胺；3、2-乙酰氧基亚甲基-2,3-联烯酸苄酯和N-(2-氧代-2-苯乙基)对甲基苯磺酰胺在DABCO和无机碱碳酸钾存在下以1,4-二氧六环做溶剂，80℃反应36小时。
CN104370939A公开了一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法，所述化合物是制备抗肿瘤药物MK-0731的重要中间体，所述制备方法以乙烯基碳酸乙烯酯和异氰酸酯为原料，以钯催化的不对称脱羧环加成反应为关键步骤，通过四步化学转换制备手性二氢吡咯类化合物。该制备方法步骤短，反应条件温和，反应产率高，对映选择性优异。
CN104086542A公开了一种咯并喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：(1)将1-1.5当量的伯胺加入1当量的各种取代的3-溴-4-炔基喹啉酮、2.5-3.5当量的K3PO4、Pd(OAc)2和R-(+)-BINAP的N,N-二甲基乙酰胺的溶液中，于120-130℃温度下搅拌 8-24小时，TLC监测结束；其中，Pd(OAc)2的用量为整个反应体系的3-6％，R-(+)-BINAP的用量为整个反应体系的6-12％，(2)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，并柱层析分离，得到吡咯并喹啉酮类化合物。
CN103864661A公开了一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺，所述工艺以丙二腈、苯甲醛、氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过还原胺化、闭环、氨基衍生化、脱苄得到目标产物，该类化合物具有潜在的生物活性。
如上所述，现有技术中公开了多种合成吡咯衍生物的方法，但对于吡咯衍生物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要。基于此，本发明人旨在通过对反应催化体系的组分研究和组分搭配，而提出一种吡咯类衍生物的新型合成方法，其在大量实验筛选和探索的基础上得出了最佳的反应催化体系，实现了吡咯类衍生物的高效合成，且能够快速反应，具有极大的市场应用前景。
发明内容
如上所述，为了开发吡咯衍生物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(IV)所示吡咯类衍生物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和下式(III)化合物进行反应，从而得到所述式(IV)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、卤素或硝基；
R2为C1-C6烷基或苄基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、Pd(acac)2(乙酰丙酮钯)、Pd(dba)2(双(二亚芐基丙酮)钯)、Pd(MeCN)2Cl2(二乙腈氯化钯)、Pd(OAc)2(乙酸钯)中的任意一种，最优选为Pd(MeCN)2Cl2。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、叔丁醇钾、二异丙醇胺、三乙胺、N-(4-吡啶甲基)乙胺等中的任意一种，最优选为N-(4-吡啶甲基)乙胺。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为摩尔比为1:3-4的三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和硝酸钇的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基丙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、乙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、苯、1,4-二氧六环、乙腈等中的任意一种，最优选为乙腈。
所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1-1.3，例如可为1:1、1:1.1、1:1.2或1:1.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，非限定性地例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，非限定性地例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与所述促进剂的两种组分的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90℃，例如可为60℃、70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液为洗脱液，从而得到所述式(IV)化合物。
综合上述，本发明人提出了一种吡咯类衍生物的新型合成方法，该方法创造性地通过采用催化剂、碱、促进剂和有机溶剂的复合选择与组合，从而达到了提高反应收率的目的，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域具有广泛的工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向反应器中的适量有机溶剂乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、100mmol上式(III)化合物、4mmol催化剂Pd(MeCN)2Cl2、200mmol碱N-(4-吡啶甲基)乙胺和10mmol促进剂(为2.5mmol三氟甲磺酸铜和7.5mmol硝酸钇的混合物)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液为洗脱液，从而得到上式(IV)化合物，产率为96.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.47(s,9H),2.29(s,3H),4.52(s,2H),6.33(d,J＝3.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.03-7.12(m,3H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),7.54(dt,J＝7.7Hz&1.5Hz,1H),8.55(d,J＝4.2Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):304.1。
实施例2
室温下，向反应器中的适量有机溶剂乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、110mmol上式(III)化合物、6mmol催化剂Pd(MeCN)2Cl2、250mmol碱N-(4-吡啶甲基)乙胺和1 5mmol促进剂(为3mmol三氟甲磺酸铜和12mmol硝酸钇的混合物)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液为洗脱液，从而得到上式(IV)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.34(s,3H),4.33(s,2H),4.99(s,2H),6.38(d,J＝2.7Hz,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),6.88-7.45(m,11H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),8.49(d,J＝4.2Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):338.2。
实施例3
室温下，向反应器中的适量有机溶剂乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、120mmol上式(III)化合物、8mmol催化剂Pd(MeCN)2Cl2、300mmol碱N-(4-吡啶甲基)乙胺和20mmol促进剂(为4.5mmol三氟甲磺酸铜和15.5mmol硝酸钇的混合物)，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应4小时；
反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液为洗脱液，从而得到上式(IV)化合物，产率为97.2％。
1H NMR(C6D6,400MHz):δ1.48(s,9H),4.53(s,2H),6.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-7.29(m,6H),7.53(t,J＝6.0Hz,1H),8.53(d,J＝4.5Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):324。
实施例4
室温下，向反应器中的适量有机溶剂乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、130mmol上式(III)化合物、5mmol催化剂Pd(MeCN)2Cl2、220mmol碱N-(4-吡啶甲基)乙胺和18mmol促进剂(为4.5mmol三氟甲磺酸铜和13.5mmol硝酸钇的混合物)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，将反应混合物倒入到去离子水中，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，将有机相分别用饱和食盐水、去离子水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和石油醚的混合液为洗脱液，从而得到上式(IV)化合物，产率为97.5％。。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.22(s,2H),5.13(s,2H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.06-7.31(m,4H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(dt,J＝8.0Hz&2.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),8.298(s,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):369。
实施例5-20
实施例5-8：除分别将催化剂替换为Pd(PhCN)2Cl2外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方法进行了实施例5-8。
实施例9-12：除分别将催化剂替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方法进行了实施例9-12。
实施例13-16：除分别将催化剂替换为Pd(dba)2外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方法进行了实施例13-16。
实施例17-20：除分别将催化剂替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方法进行了实施例17-20。
实验结果如下表1所示。
表1
由表1可见，在所有的钯催化剂中，Pd(MeCN)2Cl2具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的Pd(PhCN)2Cl2，其产率也有明显降低，而其它钯化合物则降低更为明显。
实施例21-28
除采用不同的碱外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例21-28，所使用碱、对应关系和实验结果如下表2所示。
表2
由上表2数据可见，在本发明的复合反应体系中，作为碱，N-(4-吡啶甲基)乙胺具有最好的效果，而其它碱的产率均有明显甚至是大幅度的降低。
实施例29-40
实施例29-32：除分别省略掉其中的促进剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方式，进行了实施例29-32。
实施例33-36：除分别将促进剂由三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和硝酸钇的混合物替换为用量为原来两种组分总用量的三氟甲磺酸铜 (Cu(OTf)2)外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方式，进行了实施例33-36。
实施例37-40：除分别将促进剂由三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和硝酸钇的混合物替换为用量为原来两种组分总用量的硝酸钇外，其它操作均不变，从而按照实施例1-4的相同方式，进行了实施例37-40。
实验结果如下表3所示。
表3
由表3可见，当不使用促进剂时，则产率有显著降低；而当仅仅使用三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或硝酸钇时，产率降低更为明显。这证明了两个事实：1、促进剂的存在能够显著提高产物产率；2、当使用单一组分作为促进剂时，其产率甚至要低于不使用任何促进剂时的产率，从而说明了只有同时使用三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和硝酸钇作为促进剂，才能取得本发明的优异效果，也证明了两者之间发挥了独特的协同促进作用。
实施例41-48
除采用不同的有机溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例41-48，所使用有机溶剂、对应关系和实验结果如下表4所示。
表4
由上表4数据可见，有机溶剂的种类能够显著影响产物的产率，其中乙腈具有最好的溶剂效果，而其它有机溶剂均导致产物产率有所降低。
综合上述，本发明创造性地提出了一种吡咯类衍生物的新型合成方法，该方法创造性地通过采用催化剂、碱、促进剂和有机溶剂的复合选择与组合，从而达到了提高反应收率的目的，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域具有广泛的工业化应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。