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1、10申请公布号CN101941969A43申请公布日20110112CN101941969ACN101941969A21申请号201010298408322申请日20100930C07D471/0420060171申请人江苏正大丰海制药有限公司地址224100江苏省盐城市大丰市健康东路103号72发明人杨杨朱永强王凌燕朱勇74专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人徐冬涛54发明名称盐酸莫西沙星的制备方法57摘要本发明公开了一种盐酸莫西沙星的制备方法，先在有机溶剂中，反应温度为6085，有机碱存在下，将1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环。
2、430壬烷反应制备莫西沙星；再将莫西沙星分离，在有机溶剂中，反应温度为6085，用浓盐酸处理莫西沙星，转化为盐酸莫西沙星。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN101941974A1/1页21一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤A在有机溶剂中，反应温度为6085，有机碱存在下，将1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环430壬烷反应制备莫西沙星；B将莫西沙星分离，在有机溶剂中，反应温度为6085，用浓盐酸处理莫西沙星，转化为盐酸莫西沙星。2根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤A中所。
3、述的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、无水乙醇或异丙醇中的一种或几种；优选选自乙腈或四氢呋喃中的一种或几种。3根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤A中1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与有机溶剂的质量体积比为13120（G/ML），优选为14110（G/ML）。4根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤A中所述的有机碱选自三乙胺、1,8二氮杂环5,4,07十一烯、N,N二异丙基乙胺中的一种或几种，优选选自三乙胺、1,8二氮杂环5,4,07十一烯中的一种或几种。5根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于1环丙基6,7二氟8甲。
4、氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与有机碱的摩尔比为10112，优选为10111。6根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环430壬烷的摩尔比为11112，优选为11111。7根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤B中所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的一种或几种，优选选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或几种。8根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤B中莫西沙星与有机溶剂的质量体积比为110130（G/ML），优选为115125（G/ML）。9。
5、根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤B中莫西沙星与浓盐酸的摩尔比为1114，优选11112。10根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于步骤B中莫西沙星分离后，先对莫西沙星在压力为133333KPA、温度为3050的条件下干燥；盐酸莫西沙星制备并分离后，在压力为133333KPA、温度为4050的条件下干燥处理。权利要求书CN101941969ACN101941974A1/4页3盐酸莫西沙星的制备方法技术领域0001本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。背景技术0002盐酸莫西沙星MOXIFLOXACINHYDROCHLORIDE，1环。
6、丙基7S,S2,8二氮杂双环430壬烷8基6氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸盐酸盐是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它具有广谱抗菌作用，已作为人类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染，结构式如下莫西沙星是高度有效的抗菌剂，并且是在专利EP0350733中首次描述的。EP0550903公开了莫西沙星的S,S结构，显示出对革兰阳性菌，包括链球菌性肺炎、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌，比司帕沙星和环丙沙星具有更好抗菌活性。0003US5157117公开了1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸酯在氯化锌存在下与硼酸及乙酸酐反应制备相应的硼酸乙酯的螯合物，将其制备成盐酸加替沙星。00。
7、04CN101514201公开了1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸乙酯在氯化锌存在下与硼酸及乙酸酐反应制备相应的硼酸乙酯的螯合物，与S,S2,8二氮杂双环430壬烷在碱和溶剂的存在下回流3H，减压蒸干溶剂，残余物加入石油醚，过滤得到的固体溶于7的NAOH溶液，80下搅拌3H，降至室温后过滤，滤液用5醋酸溶液调至中性，过滤干燥，得到莫西沙星，收率为726。0005WO2008059223A2公开了1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸乙酯与硼酸及丙酸酐反应制备相应的硼酸丙酯的螯合物，在有机碱存在下与S,S2,8二氮杂双环430壬烷100反应3H，降温到2530后用。
8、盐酸调节PH至1020，蒸干后残余物加入水，用氨水调节PH至7590，萃取后蒸干溶剂，残余物用甲醇溶解，盐酸调节PH至1020，过滤，减压干燥得到盐酸莫西沙星，收率为556。0006EP1992626公开了1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环430壬烷，以DMF或DMSO为溶剂，在6570下反应68H，反应体系冷却至2530，加入水搅拌2H，过滤产品用水洗涤，75下减压干燥，得到粗品莫西沙星。用L酒石酸或富马酸以DMF为溶剂，对莫西沙星进行手性拆分，除去R,R异构体杂质，得到相应的莫西沙星盐，室温下加入浓盐酸，过滤，5055减压干燥得到盐酸莫西沙星，收率。
9、为688。0007上述方法中存在收率偏低、需手性折分等问题，严重影响了盐酸莫西沙星的成本，说明书CN101941969ACN101941974A2/4页4制约了盐酸莫西沙星的工业生产。发明内容0008本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种工艺简单、成本低、收率高、适合工业生产的盐酸莫西沙星的制备方法。0009本发明的目的可以通过以下措施达到一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤A在有机溶剂中，反应温度为6085，有机碱存在下，将1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环430壬烷反应制备莫西沙星；B将莫西沙星分离，在有机溶剂中，反应温度为6085，用浓盐。
10、酸处理莫西沙星，转化为盐酸莫西沙星。0010本方法的反应路线如下在步骤A中所述的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、无水乙醇或异丙醇中的一种或几种；优选选自乙腈或四氢呋喃中的一种或几种，更优选乙腈。0011步骤A中1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与有机溶剂的质量体积比为13120（G/ML），优选为14110（G/ML），更优选为15。步骤A中所述的有机碱选自三乙胺、1,8二氮杂环5,4,07十一烯、N,N二异丙基乙胺中的一种或几种，优选选自三乙胺、1,8二氮杂环5,4,07十一烯中的一种或几种，更优选为三乙胺。1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与有机碱的摩。
11、尔比为10112，优选为10111，更优选为102。0012步骤A中1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环430壬烷的摩尔比为11112，优选为11111，更优选为111。0013在一个实施方案中，步骤A采用如下步骤先将1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸溶于乙腈中，室温下搅拌下加入S,S2,8二氮杂双环说明书CN101941969ACN101941974A3/4页5430壬烷，三乙胺，升温至回流，反应5H，冷却至室温后，0析晶12H，过滤，少量乙腈洗涤滤饼，得到粗品莫西沙星。0014步骤B中所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇或四。
12、氢呋喃中的一种或几种，优选选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或几种，更优选为无水乙醇。步骤B中莫西沙星与有机溶剂的质量体积比为110130（G/ML），优选为115125（G/ML），更优选为120。0015步骤B中莫西沙星与浓盐酸的摩尔比为1114，优选11112，更优选为11。其中浓盐酸可选用3137的浓度，优选采用3537的浓度。0016步骤B中莫西沙星分离后与盐酸反应前，先对莫西沙星在压力为133333KPA、温度为3050的条件下干燥；盐酸莫西沙星制备并分离后，在压力为133333KPA、温度为4050的条件下干燥处理。0017本方法中所指的分离可以为结晶、过滤等各种常用的分离手。
13、段。0018步骤B得到的盐酸莫西沙星可以进一步进行精制处理，以制备纯度更高的产品。0019在一个实施方案中，步骤B采用如下步骤将莫西沙星分离后溶于无水乙醇中，回流状态下加入浓盐酸，冷却至室温后，0析晶12H，过滤，少量无水乙醇洗涤滤饼，得到盐酸莫西沙星。0020根据本发明的一个优选实施方案，制备盐酸莫西沙星的方法包括下列步骤A以乙腈为溶剂，反应温度为6085，三乙胺存在下，将1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸与S,S2,8二氮杂双环430壬烷反应转化为莫西沙星；B将步骤A中的莫西沙星分离后，在压力为133333KPA，温度为3050下干燥；C以乙醇为溶剂，反应温度为6085，。
14、用浓盐酸处理步骤B得到的莫西沙星，转化为盐酸莫西沙星；D将步骤C中的盐酸莫西沙星分离后，在压力为133333KPA，温度为4050下干燥。0021本发明以1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸为原料，通过与S,S2,8二氮杂双环430壬烷取代、与浓盐酸反应转化为盐酸盐、重结晶精制得到了高收率和纯度的盐酸莫西沙星，其产品质量高，工艺简单，反应条件温和易控制，反应溶剂易回收并重复利用，后处理能耗低，反应过程不易发生消旋，无需拆分，不易产生溶剂残留，成本低，适合工业化生产。具体实施方式0022应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种。
15、修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。0023实施例1莫西沙星的制备说明书CN101941969ACN101941974A4/4页6在500ML的三口圆底烧瓶中，加入乙腈300ML，室温搅拌下依次加入1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸590G（02MOL）、S,S2,8二氮杂双环430壬烷278G（022MOL）、三乙胺40G（004MOL），逐渐升温至80，回流反应5H后停止加热，继续搅拌冷却至室温后，0下搅拌析晶12H，过滤，10ML3乙腈洗涤滤饼，在压力为1333。
16、33KPA，温度为50下，干燥得到粗品莫西沙星732G，收率为912，HPLC检测纯度为9846。0024实施例2莫西沙星的制备在2000ML的三口圆底烧瓶中，加入四氢呋喃1180ML，室温搅拌下依次加入1环丙基6,7二氟8甲氧基4氧代1,4二氢3喹啉羧酸1181G（04MOL）、S,S2,8二氮杂双环430壬烷555G（044MOL）、N,N二异丙基乙胺258G（02MOL），逐渐升温至80，回流反应7H后停止加热，继续搅拌冷却至室温后，0下搅拌析晶12H，过滤，20ML3乙腈洗涤滤饼，在压力为133333KPA，温度为50下，干燥得到粗品莫西沙星1442G，收率为898，HPLC检测纯度为。
17、9879。0025实施例3盐酸莫西沙星的制备在3L的三口圆底烧瓶中，加入无水乙醇146L，室温搅拌下加入粗品莫西沙星732G（0182MOL），逐渐升温至回流，加入浓盐酸185G（0182MOL），停止加热，继续搅拌冷却至室温后，0下搅拌析晶12H，过滤，50ML3无水乙醇洗涤滤饼，在压力为133333KPA，温度为50下，干燥得到粗品盐酸莫西沙星724G，收率为908，HPLC检测纯度为9987。00261HNMR500MHZ,DMSOD6PPM088090M,1H,100106M,1H,108113M,1H,116122M,1H,169184M,4H,264266M,1H,290294M,。
18、1H,317319M,1H,359S,3H,362S,1H,373377M,1H,385390M,2H,405409M,1H,412417M,1H,768D,1H,866S,1H,887S,1H,1012S,1H,1512S,1H。002713CNMR125MHZ,DMSOD6PPM830,948,1747,2046,3405,4052,4139,5178,5400,5437,6180,10638,11724,13444,13661,14038,15026,15144,15343,16573,17591。0028MSESI402MHCLH。0029实施例4盐酸莫西沙星的制备在5L的三口圆底烧瓶中，加入无水乙醇288L，室温搅拌下加入粗品莫西沙星1442G（0359MOL），逐渐升温至回流，加入浓盐酸364G（0359MOL），停止加热，继续搅拌冷却至室温后，0下搅拌析晶12H，过滤，100ML3无水乙醇洗涤滤饼，在压力为133333KPA，温度为50下，干燥得到粗品盐酸莫西沙星1438G，收率为915，HPLC检测纯度为9980。说明书CN101941969A。