一种手性螺环异特窗酸衍生物及其制备.pdf

本发明涉及一种制备手性螺环异特窗酸衍生物的方法。具体方法是由廉价易得的靛红衍生物和α-酮酸酯为原料，以金鸡钠碱衍生物为催化剂，二氯甲烷为溶剂的条件下，发生多步串联反应而得到几乎光学纯的手性螺环异特窗酸衍生物。反应原料廉价易得，且催化反应操作简便，只需在低温下将原料、催化剂溶解在优化好的有机溶剂中即可，不需要搅拌和TLC监测反应。

权利要求书
1.  一种手性螺环异特窗酸衍生物，其特征在于：
手性螺环异特窗酸衍生物的结构如式3所示：

其中
R3＝Me、Et或Bn中的一种取代基；
R1＝

X＝OCF3、F、Cl、Br、I、Me或MeO中的一种取代基；
其中的可为自由的羟基或者TBS保护的形式

2.  一种权利要求1所述手性螺环异特窗酸衍生物的制备方法，其特征在于：
以下式所示的靛红衍生物1和α-酮酸酯2为原料，在Quinine衍生物(Q-9-PHN-6'-OH)作为催化剂条件下合成手性螺环异特窗酸3，反应式如下：

其中R3烷基(甲基、乙基或苄基中一种取代基)、R1为三苯甲基、R2为正丙基，X为芳环上的不同位置的取代基，包括OCF3、F、Cl、Br、I、Me或MeO中的一种取代基；
具体操作步骤如下：
在玻璃试管中进行反应，加入金鸡钠碱(Quinine)衍生物催化剂(Q-9-PHN-6'-OH)，用有机溶剂二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷溶解后，再加入靛红衍生物1,然后低温零下5-10摄氏度冷却10-15分钟，再加入α-酮酸酯2在相应的温度零下5-10摄氏度下反应36h-72h。反应结束后，直接进行硅胶柱层析，得到手性螺环异特窗酸衍生物3。

3.  按照权利要求2所述的方法，其特征在于：靛红衍生物为0.1-1.0mmol 催化剂的用量是靛红衍生物的10mol％或者5mol％；
α-酮酸酯的用量为0.2–2.0mmol。

4.  按照权利要求2所述的方法，其特征在于：靛红衍生物1的N原子上的保护基R1为三苯甲基；α-酮酸酯中的酯基R2为正丙基，R1和R2是特定的空间位阻调节基团，这些基团的存在使得反应产物能够获得非常好的对映体选择性；
所得的手性催化产物3是基于螺-3,3’-Oxindole结构的异特窗酸，并且分子中含有自由的羟基或者羟基用TBS保护的形式

5.  按照权利要求2所述的方法，其特征在于：靛红衍生物1在反应体系中的浓度是0.2-0.4M。

6.  按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
反应过程中不需要磁力搅拌和TLC监测反应；
反应结束后，用2–5mL二氯甲烷稀释反应体系，直接进行硅胶柱层析，得到手性螺环异特窗酸衍生物3。

7.  按照权利要求2所述的方法，其特征在于：产物分子中自由羟基经叔丁基二甲基氯硅烷衍生后为

8.  按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
采用催化剂Q-9-PHN-6'-OH产物分子为其相应的(S)型对映体；
采用催化剂QD-9-PHN-6’-OH

产物分子也可以为其相应的(R)型对映体。

9.  一种权利要求1所述手性螺环异特窗酸衍生物的应用，其特征在于：权利要求1所述手性螺环异特窗酸衍生物可以用来合成酪氨酸激酶抑制剂。

说明书一种手性螺环异特窗酸衍生物及其制备
技术领域
本发明涉及合成基于3，3’-Oxindole的手性螺环异特窗酸衍生物的方法。具体方法是由廉价易得的靛红衍生物和α-酮酸酯为原料，以Quinine衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)为催化剂，二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷为溶剂，在低温下发生多步串联反应来获得手性螺环异特窗酸衍生物。 
背景技术
异特窗酸结构广泛的存在于许多天然的以及具有生物活性的非天然化合物中，在这类化合物中，含有手性季碳中心的螺环异特窗表现出非常优异的生物活性。如氯丝菌素(Chlorothricin)能够有效的抑制革兰氏菌，以及可以作为非竞争性的丙酮酸羧化酶(Pyruvate carboxylase)抑制剂；Pityriarubins B/C分离自亲脂性的酵母糠秕马拉色菌(Malassezia Furfur)培养液中，能够高选择性的抑制人类粒性白血球(Human Granulocytes)的氧化猝发(Oxidative burst) 

由于异特窗酸衍生物潜在的生物活性，这类化合物在过去十多年来，一直是人们研究的热点，虽然到目前为止取得了很大的进展，但是在已经公开的文献中人们研究的比较多的是简单的异特窗酸衍生物(非螺环、非季碳手性中心)的不对称合成(文献1：(a)Dambruoso，P.；Massi，A.；Dondoni，A.Org.Lett.，2005，7，4657；(b)Lee，D.；Newman，S.G.；Taylor，M.S.Org.Lett.，2009，11，5486；(c)Vincent，J.M.；Margottin，C.；Berlande，M.；Cavagnat，D.；Buffeteau，T.；Landais，Y.Chem.Commun.，2007，4782；(d)Zhang，B.；Jiang，Z.；Zhou，X.；Lu，S.；Li，J.；Liu，Y.；Li，C.Angew.Chem.，Int.Edit.2012， 51，13159；(e)Chen，H.S.；Ma，X.P.；Li，Z.M.；Wang，Q.R.；Tao，F.G.Arkivoc2009，87.)但是，对于螺环异特窗酸类衍生物来说，目前只有一篇非手性合成的文献报道(文献2：Gein，V.L.；Levandovskaya，E.B.；Vichegjanina，V.N.Chem.Heterocycl.Compounds2010，46，931.)，据我们所知，手性催化合成光学纯的这类螺环异特窗酸衍生物至今尚未有文献报道。 
此外，由于螺环异特窗酸衍生物3含有3，3’-Oxindole骨架的结构，根据oxindole化学(文献3：(a)Dalpozzo，R.；Bartoli，G.；Bencivenni，G.Chem.Soc.Rev.2012，41，7247；(b)Singh，G.S.；Desta，Z.Y.Chem.Rev.2012，112，6104；(c)Hong，L.；Wang，R.Adv.Synth.Catal.2013，355，1023)以及组合药物化学的原理(文献4：Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Joshi，B.P.；Kukreja，G.；Coccone，S.S.；Bernetti，M.；Persico，M.；Nacci，V.；Fiorini，I.；Novellino，E.；Taramelli，D.；Basilico，N.；Parapini，S.；Yardley，V.；Croft，S.；Keller-Maerki，S.；Rottmann，M.；Brun，R.；Coletta，M.；Marini，S.；Guiso，G.；Caccia，S.；Fattorusso，C.J.Med.Chem.2009，52，502.)，其可能是药物筛选中一个非常潜在的具有生物活性的药效团。 
本专利首次介绍了以α-酮酸酯作为亲核试剂，靛红衍生物作为亲电试剂，在金鸡钠碱衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)催化的条件下以非常优秀的收率和对映体选择性获得螺环异特窗酸衍生物3。该方法原料廉价易得，操作简便。 
发明内容
本发明涉及一种制备手性光学纯螺环异特窗酸衍生物的方法。 
本发明有以下优点： 
1.反应原料廉价易得； 
2.不对称催化合成手性螺环异特窗酸衍生物3，操作简单，收率和对映体选择性都十分优秀； 
3.产物3具有潜在的药物活性筛选价值。 
附图说明
图1是化合物3a’的1H NMR表征数据； 
图2是化合物3a’的13C NMR表征数据； 
图3是化合物3a’的HRMS表征数据； 
图4是化合物3a的HPLC表征数据(分别为消旋体HPLC图及催化的手性产物HPLC图，因为TBS硅醚衍生化并不影响ee值，所以所测的数据等效于3a’的ee值)； 
图5是单晶数据3k’的单晶结构图。 
具体实施方式
(1)参照文献，经一步高收率的合成N-三苯甲基保护的靛红衍生物(文献5：Shintani，R.；Takatsu，K.；Hayashi，T.Chem.Commun.，2010，46，6822)(式2，反应方程式1)； 
(2)参考文献，经一步高收率的合成α-酮酸正丙酯(文献6：Raimondi，W.；Basle，O.；Constantieux，T.；Bonne，D.；Rodriguez，J.Adv.Synth.Catal.2012，354，563.)(式2，反应方程式2) 
反应方程式1
反应方程式2
(2)由上述原料，不对称催化合成螺环异特窗酸衍生物3(式3) 

反应方程式见图式3，在含有催化剂(10mol％)的二氯甲烷(0.5mL)中加入0.1mmol靛红衍生物1，完全溶解后，在零下5到10度的冷浴中冷却15分钟，然后再加入相应的α-酮酸酯(0.2mmol)，稍微摇震后，在同样的温度下静止反应48-72小时直到反应体系变成浅红色或者无色体系，二氯甲烷稀释后，直接进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到相应的手性异特窗酸衍生物3，测试ee值。 
根据已知文献报道，异特窗酸类化合物因为含有自由的酸性羟基而容易吸附在硅胶上而导致这类化合物的分离收率的重现性不好(文献7：(a)Juhl，K.；Gathergood，N.；Jorgensen，K.A.Chem Commun2000，2211；(b)Gathergood，N.；Juhl，K.；Poulsen，T.B.；Thordrup，K.；Jorgensen，K.A.Org.Biomol.Chem.，2004，2，1077.)因此，并列进行TBS保护的实验，以获得较高的分离收率(式4)： 

第一步反应完成后，用体系用2mL DCM稀释，羟基进行TBS保护，直接加入咪唑：0.5mmol，TBSCl：0.35mmol，隔夜反应，反应完成之后，加入水淬灭反应体系，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，Na2SO4干燥，旋蒸，残留物再次进行柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到TBS保护的螺环异特窗酸衍生物 3’。 
实施例1 

普通玻璃反应管中进行反应，加入0.01mmol催化剂(10mol％)的金鸡钠碱衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)，加入0.5mL二氯甲烷溶解，然后再往该溶液中加入0.1mmol1a，完全溶解后，将试管置于-5℃的冷浴中冷却15分钟，然后加入0.2mmolα-酮酸酯2a，轻微震荡均匀后，在同样的温度下静止反应48小时，反应体系颜色逐渐由橙红色变成无色时，反应即完成。加入2mL二氯甲烷稀释，直接进行柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到手性螺环异特窗酸衍生物3a，Rf＝0.20，90％ee。 
TBS保护产物3a’，分离收率97％。 
3a’的表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.33(m，J＝6H)，7.18-7.10(m，9H)，6.96-6.85(m，3H)，6.26-6.24(m，1H)，1.39(s，3H)，0.88(s，9H)，0.18(d，J＝7.7Hz，6H) 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.56，168.83，144.72，141.52，139.58，134.31，130.07，129.26，127.93，127.27，124.32，123.64，123.22，116.80，83.97，75.43，25.64，18.32，8.91，-4.17，-4.21 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝14.6min，tminor＝8.6min，90％ee，[α]D25＝-10.89(c＝1.1，in CHCl3)) 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H37NO4Si，[M+Na]+：610.2390，found：610.2386。 
实施例2 

合成过程见实施例1，3b用TBS硅醚保护的产物3b’的合成过程见实施例1，95％ee，Rf＝0.40(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3b’的分离收率85％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.39(m，6H)，7.30-7.21(m，9H)， 6.96-6.90(m，2H)，6.29(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，1.58(s，3H)，0.99(s，9H)，0.30(s，3H)，0.25(s，3H) 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.10，168.50，146.45，141.18，140.92，132.36，132.19，130.87，129.26，128.00，127.42，124.16，120.22，115.17，83.78，75.75，25.62，18.28，8.83，-3.95，-4.07 
Enantiomeric excess of the product was determined bv chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝16.1min，tminor＝9.2min，95％ee，[α]D25＝-18.00(c＝0.8，in CHCl3)) 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36ClNO4Si，[M+Na]+：644.2000，found：644.2015。 
实施例3 

合成过程见实施例1，3c用TBS硅醚保护的产物3c’的合成过程见实施例1，91％ee，Rf＝0.30(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3c’的分离收率88％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.39(m，6H)，7.30-7.22(m，9H)，7.03(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.28(d，J＝8.7Hz，1H)，1.52(s，3H)，0.98(s，9H)，0.30(s，3H)，0.27(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.17，168.37，143.25，141.15，139.81，133.57，130.11，129.19，128.93，128.04，127.45，125.43，124.54，117.80，83.52，75.63，25.61，18.30，8.87，-4.18； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝8.3min，tminor＝5.8min，91％ee，[α]D25＝-45.69，(c＝1.1，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36ClNO4Si，[M+Na]+：644.2000，found：644.1997。 
实施例4 

合成过程见实施例1，3d用TBS硅醚保护的产物3d’的合成过程见实施例1，91％ee，Rf＝0.27(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3d’的分离收率90％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.30(m，6H)，7.19-7.11(m，9H)，7.07-7.06(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.13(d，J＝8.7Hz，1H)，1.42(s，3H)，0.88(s，9H)，0.21(s，3H)，0.17(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.08，168.38，143.81，141.14，139.83，133.60，133.03，129.20，128.06，127.47，127.36，125.76，118.24，116.25，83.48，75.65，25.64，18.32，8.91，-4.13，-4.16； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝8.9min，tminor＝6.0min，91％ee，[α]D25＝-39.41，(c＝1.2，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36BrNO4Si，[M+Na]+：688.1495，found：688.1482。 
实施例5 

合成过程见实施例1，3e用TBS硅醚保护的产物3e’的合成过程见实施例1，91％ee，Rf＝0.31(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3e’的分离收率99％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.40(m，6H)，7.33-7.22(m，11H)，6.12(d，J＝8.4Hz，1H)，1.53(s，3H)，0.99(s，9H)，0.32(s，3H)，0.28(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.89，168.37，144.57，141.14，139.81，138.90，133.59，133.00，129.18，128.05，127.46，126.00，118.66，110.07，83.33，75.61，25.63，18.31，8.91，-4.13，-4.18； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝10.2min，tminor＝6.7min，91％ee，[α]D25＝-22.64，(c＝1.4，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36INO4Si，[M+Na]+：736.1356，found：736.1365。 
实施例6 

合成过程见实施例1，3f用TBS硅醚保护的产物3f’的合成过程见实施例1，92％ee，Rf＝0.32(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3f’的分离收率87％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，6H)，7.29-7.20(m，9H)，6.86(br，1H)，6.80(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.50(s，3H)，0.99(s，9H)，0.31(s，3H)，0.28(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.54，168.87，142.23，141.61，139.48，134.42，132.95，130.56，129.27，127.88，127.21，124.84，123.61，116.54，84.13，75.34，25.64，20.74，18.31，8.92，-4.19； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝14.0min，tminor＝7.4min，92％ee，[α]D25＝-5.3(c＝1.0，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C38H39NO4Si，[M+Na]+：624.2546，found：624.2559。 
实施例7 

合成过程见实施例1，3g用TBS硅醚保护的产物3g’的合成过程见实施例1，92％ee，Rf＝0.18(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3g’的分离收率90％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，6H)，7.18-7.09(m，9H)，6.51-6.50(m，1H)，6.45-6.42(m，1H)，6.14(d，J＝8.9Hz，1H)，3.58(s，3H)，1.39(s，3H)，0.88(s，9H)，0.20(s，3H)，0.17(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.37，168.85，155.99，141.58，139.51，137.68，134.52，129.26，127.91，127.25，124.86，117.57，115.40，110.12，84.22，75.39，55.71，25.64，18.32，8.91，-4.17，-4.19； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝5.8min，tminor＝4.6min，92％ee，[α]D25＝-13.00，(c＝1.0，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C38H39NO5Si，[M+Na]+：640.2495，found：640.2482。 
实施例8 

合成过程见实施例1，3h用TBS硅醚保护的产物3h’的合成过程见实施例1，93％ee，Rf＝0.26(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3h’的分离收率99％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.30(m，6H)，7.20-7.11(m，9H)，6.83-6.82(m，1H)，6.80-6.74(m，1H)，6.25(d，J＝8.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.17(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.34，168.35，144.97(q，J＝1.9Hz)，143.23，141.14，139.92，133.57，129.17，128.09，127.49，125.37，122.87，120.42(q，J＝258.66Hz)，117.55，117.50，83.46，75.73，25.61，18.32，8.83，-4.19，-4.20； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝5.8min，tminor＝4.6min，93％ee，[α]D25＝-5.15，(c＝1.3，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C38H36F3NO5Si，[M+Na]+：694.2213，found：694.2204。 
实施例9 

合成过程见实施例1，3i用TBS硅醚保护的产物3i’的合成过程见实施例1，90％ee，Rf＝0.21(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3i’的分离收率95％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.37(m，6H)，7.29-7.18(m，9H)，7.05-6.97(m，1H)，6.93(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，6.80(ddd，J＝12.1，8.3，1.3Hz，1H)，1.69(s，3H)，0.98(s，9H)，0.29(s，3H)，0.28(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.14，168.44，148.25，145.76，142.96，142.93，139.83，133.82，131.66，131.57，128.86，128.84，127.77，127.11，126.31，126.29，125.24，125.17，120.83，120.59，120.57，120.53，83.80，75.99，25.62，18.33，9.11，-4.13，-4.21； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH93：7at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝12.5min，tminor＝11.9min，90％ee，[α]D25＝-8.25，(c＝1.2，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36FNO4Si，[M+Na]+：628.2295，found：628.2287。 
实施例10 

合成过程见实施例1，3j用TBS硅醚保护的产物3j’的合成过程见实施例1，90％ee，Rf＝0.27(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3j’的分离收率91％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.10(m，6H)，7.19-7.10(m，9H)，6.69(dd，J＝7.0，2.8Hz，1H)，6.61(td，J＝8.9，2.8Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.9，4.1Hz，1H)，1.43(s，3H)，0.89(s，9H)，0.20(s，3H)，0.18(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.42，168.49，160.26，157.82，141.27，140.57，139.77，133.83，129.23，128.03，127.43，125.43，125.35，117.87，117.79，116.92，116.69，112.01，111.77，83.73，75.62，25.64，18.32，8.87，-4.16，-4.18； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝8.4min，tminor＝6.4min，90％ee，[α]D25＝-4.36，(c＝1.1，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36FNO4Si，[M+Na]+：628.2295，found：628.2286。 
实施例11 

合成过程见实施例1，3k用TBS硅醚保护的产物3k’的合成过程见实施例1，85％ee，Rf＝0.28(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3k’的分离收率91％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.40(m，6H)，7.32-7.23(m，9H)，7.13 (dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝1.6Hz，1H)，1.46(s，3H)，0.98(s，9H)，0.29(s，3H)，0.26(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.29，168.50，145.94，141.06，139.76，133.66，129.17，128.07，127.50，126.23，125.45，123.98，122.60，119.92，83.33，75.74，25.60，18.30，8.82，-4.20； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝13.2min，tminor＝8.0min，85％ee，[α]D25＝-5.38，(c＝1.3，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36BrNO4Si，[M+Na]+：688.1495，found：688.1480。 
表1   化合物3k’的单晶衍射数据(重结晶条件石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1) 



实施例12 

合成过程见实施例1，3l用TBS硅醚保护的产物3l’的合成过程见实施例1，95％ee，Rf＝0.51(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3l’的分离收率94％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.43(m，6H)，7.31-7.23(m，9H)，6.96(br，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.35(d，J＝9.0Hz，1H)，1.96(q，J＝7.5Hz，2H)，0.99(s，9H)，0.69(t，J＝7.5Hz，3H)，0.34(s，3H)，0.30(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.24，168.44，144.79(q，J＝1.8Hz)，143.28，141.12，139.99，137.88，129.17，128.07，127.45，125.62，122.94，120.43(q，J＝258.6Hz)，118.03，117.40，25.63，18.34，17.79，11.25，-4.08，-4.15； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH98：2at0.8mL/min，λ＝254nm，tmajor＝22.1min，tminor＝20.1min，95％ee，[α]D25＝-8.85，(c＝1.3，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C39H38F3NO5Si，[M+Na]+：708.2369，found：708.2373。 
实施例13 

合成过程见实施例1，3m用TBS硅醚保护的产物3m’的合成过程见实施例1，93％ee，Rf＝0.26(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3m’的分离收率84％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.44(m，6H)，7.29-7.20(m，9H)，6.88(br，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.06-1.86(m，2H)，0.99(s，9H)，0.70(t，J＝7.6Hz，3H)，0.34(s，3H)，0.30(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.46，168.96，142.30，141.60，139.59，138.63，132.77，130.58，129.28，127.87，127.18，125.24，123.83，116.48，83.92，75.30，25.67，20.72，18.34，17.90，11.26，-4.06，-4.13； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝9.4min，tminor＝6.2min，93％ee，[α]D25＝-13.22，(c＝0.9，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C39H41NO4Si，[M+Na]+：638.2703，found：638.2313。 
实施例14 

合成过程见实施例1，3n用TBS硅醚保护的产物3n’的合成过程见实施例1，93％ee，Rf＝0.26(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3n’的分离收率92％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.45(m，6H)，7.29-7.20(m，9H)，6.63(br，1H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，6.24(d，J＝9.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.09-1.84(m，2H)，0.99(s，9H)，0.72(t，J＝7.6Hz，3H)，0.34(s，3H)，0.30(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.29，168.92，155.86，141.57，139.63，138.71，137.79，129.27，127.90，127.22，125.10，117.48，115.35，110.65，84.00，75.35，55.73，25.67，18.35，17.89，11.29，-4.06，-4.13； 
Enantiomeric excess of the product was determined bv chiral stationarv  phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝9.7min，tminor＝7.5min，93％ee，[α]D25＝-18.92，(c＝1.2，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C39H41NO5Si，[M+Na]+：654.2652，found：654.2638。 
实施例15 

合成过程见实施例1，3o用TBS硅醚保护的产物3o’的合成过程见实施例1，73％ee，Rf＝0.22(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)。 
3o’的分离收率85％，表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.26(m，6H)，7.16-7.08(m，9H)，6.97-6.90(m，3H)，6.57-6.55(m，2H)，6.31(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.04(d，J＝2.7Hz，1H)，3.41(d，J＝15.0Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.81(d，J＝15.0Hz，1H)，0.85(s，9H)，0.28(s，3H)，0.21(s，3H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.14，168.73，155.63，141.68，140.35，137.34，136.18，135.86，129.23，128.56，128.43，127.87，127.20，126.53，124.34，117.44，115.86，110.12，84.26，75.51，55.39，30.34，25.66，18.32，-3.83，-4.09； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH90：10at1.0mL/min，λ＝254nm，tmajor＝9.4min，tminor＝7.9min，73％ee，[α]D25＝+32.45，(c＝1.1，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C44H43NO5Si，[M+Na]+：716.2808，found：716.2817。 
实施例16 
靛红衍生物1中的三苯甲基保护基是为了获得优秀的对映体选择性，我们同时研究了其脱除的可能性： 

在惰气保护下，0.44mmol3l溶解于5mL超干二氯甲烷中，然后加入5当量的咪唑151mg和3.5当量的TBSCl233mg，室温反应12小时，反应完成后，加入10ml水淬灭反应，混合体系用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤1次，Na2SO4干燥，旋蒸，残留物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10) 得到TBS保护的产物4，定量收率。 
在惰气保护下，0.2mmol4溶解于3ml超干二氯甲烷中，往该溶液中依次加入8当量的Et3SiH256μl，1mL TFA(三氟乙酸)，随着TFA的加入，会看到混合反应体系颜色由无色瞬间变成黄色，再瞬间变成无色体系，惰气保护下继续反应16小时，TLC表明反应完成之后，加入饱和NaHCO310mL中和反应体系，DCM萃取三次，合并有机相，Na2SO4干燥，旋蒸，残留物进行柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到相应的脱保护产物5，分离收率70％，94％ee。 
化合物5的表征数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(br，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，2.18-1.99(m，2H)，1.00(s，9H)，0.90(t，J＝7.6Hz，3H)，0.35(d，J＝6.3Hz，6H)； 
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.42，168.53，145.33，140.36，139.81，138.28，125.29，124.99，120.43(q，J＝258.6Hz)，119.21，112.19，83.84，25.60，18.37，17.61，11.48，-4.15，-4.21； 
Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-PrOH97：3at0.8mL/min，λ＝254nm，tmajor＝11.3min，tminor＝9.6min，94％ee，[α]D25＝-1.67，(c＝1.2，in CHCl3))； 
HRMS(ESI)m/z calcd for C20H24F3NO5Si，[M+Na]+：466.1274，found：466.1265。 
应用例 

1)按照实施例16，首先进行脱除三苯甲基保护基操作； 
2)将脱保护之后的产物0.8mmol溶于5mL超干的四氢呋喃中，在常温下分批加入1.5当量(1.2mmol，48mg)NaH，反应15分钟，然后加入0.88mmol CH3I(125mg)，反应12小时，然后加入5mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸溶剂得到粗产物； 
3)将得到的粗产物直接溶于四氢呋喃中，加入1.0mmol NBu4F搅拌8小时，乙酸乙酯萃取，得到产物4a，总收率78％，1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.51(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，7.25-7.13(m，2H)，3.24(s，3H)，1.51(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ171.08，169.04，144.97，140.06，132.21，127.06，125.11，124.06，123.20，110.44，84.23，27.31，8.70； 
4)冰浴冷却下将0.84mmol4a(206mg)溶于3.5mL二氯甲烷中，然后加入三乙胺(1.0mmol，147微升)，甲基磺酰氯(1.0mmol，74微升)，在相同的温度下隔夜反应，反应体系用10mL1N的盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，乙酸乙酯/石油醚＝1/1过柱纯化得产物5a，收率：92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.43(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，3.48(s，3H)，3.26(s，3H)，1.77(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.82，165.99，150.02，144.63，134.92，132.46，125.09，124.26，121.49，109.63，84.81，40.46，27.21，9.98； 
5)在100mL的反应瓶中加入100mg Pd/C(w/w)，用1atm的氢气置换三次，然后在氢气保护下注入10mL的无水甲醇。搅拌5分钟，然后将溶有1.0g的5a的甲醇溶液5mL注入到反应瓶中，隔夜反应，硅藻土过滤，旋干。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到关键中间体6a，总收率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.26(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，3.98(d，J＝3.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.40-3.30(m，1H)，3.22(s，3H)，0.93(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.29，174.83，144.81，128.41，125.86，124.75，122.58，108.12，52.20，47.61，39.97，26.32，11.65； 
6)相同的化合物按照已知文献(A.M.Thompson，G.W.Rewcastle，M.Tercel，E.M.Dobrusin，D.W.Fry，A.J.Kraker，W.A.Denny，J Med Chem1993，36，2459-2469)即可合成酪氨酸激酶抑制剂7，通过核磁和红外表征证明了其结构与文献中给出的数据相一致。