说明书一种2-苯基丙酸酯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种合成抗组胺药物的方法，以及合成方法中的新中间体及其制备方法。
背景技术
在抗组胺药物A的制备中，传统上是采用经二甲基化的苯衍生物(式C)与苯并咪唑衍生物(式B)作为原料，进行偶联后，再进行水解。
如CN1176964就是采用这种方法：
然而，该方法的原料苯衍生物式C需要事先经过二甲基化，不易获得，且副反应较多。因此，有必要研究一种新的制备方法。
发明内容
本发明的最终目的是克服现有制备抗组胺药物A方法的缺陷，采用与传统方法完全不同的路线。本发明的直接目的是合成一种新的制备抗组胺药物A的中间体——2-苯基丙酸酯衍生物，再用该中间体为原料制备抗组胺药物A。
本发明设计合成了新化合物式I，可作为中间体制备抗组胺药物A。即：采用未甲基 化的原料进行偶联反应，之后再进行一次甲基化反应。这样就解决了现有技术中原料不易获得的问题。
发明人由此得到的新的中间体化合物式I。
式I中，R的基团不限，只要是能在合成抗组胺药物A时水解步骤中脱去的基团即可。
优选地，R选自C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、烷氧基苄基、苯取代的烷基。
式I化合物与抗组胺药物A的主要区别是：式I的结构中羰基的α位只有一个甲基，而药物A结构中羰基的α位有两个甲基；式I是一种酯，而药物A是一种酸。从而，将式I化合物进行甲基化及酯水解后即可得到抗组胺药物A。
药物A是现有技术，但从药物A难以得到本发明式I化合物，因为将药物A去甲基化是难以实现的。本发明中是通过取代反应来得到式I化合物的。
式I化合物的制备方法是：将式II与式III在二氧化锰和联吡啶溴化镍的催化下，反应生成式I。
式中，R如前所定义；X1和X2相同或不相同，为离去基团，如卤素。
该反应从原理上讲是等摩尔反应。但实际反应中，原料的用量不是关键，式II或式III均可以过量，并不影响反应的进行。例如式III的用量可以是式II的0.5-6摩尔倍。
反应中催化剂的存在较为关键，但其用量不起决定性作用，只要能满足使反应进行即可。例如催化剂联吡啶溴化镍的用量可以是式II用量的0.01-2摩尔倍；二氧化锰的用量可以是式II化合物用量的0.05-10摩尔倍。
反应可以在非质子极性有机溶剂中进行。如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、 甲苯、四氢呋喃、醚类等。其中醚类溶剂优选乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚。
反应温度不是关键。该反应在常温下即可发生。温度的变化会对反应时间有所影响。
制备式I的原料均易得到：
式III和二氧化锰均可以方便地通过商业途径购买，
式II可以通过现有技术方法得到(如参照Orjales,Aurelio；Bordell,Maravillas；Rubio,Victor Journal of Heterocyclic Chemistry,1995,vol.32,#3p.707-718的方法)。
联吡啶溴化镍(化学式为NiBr2(bpy)2，其中bpy＝2,2’-联吡啶)也可以通过现有技术方法得到(如参照Inorg.Chem.2011,50,4553–4558)。
本发明式I化合物的用途之一是作为中间体，用于制备一种抗组胺药物式A：将式I化合物进行甲基化以及酯水解后可得到该抗组胺药物A。
在药物A的制备过程中，通过引入新的中间体式I，使甲基化反应得以延后进行，解决了原料不易获得的问题，并使药物A的制备更加简便。
药物Ａ的制备，是以式I化合物为原料，先进行甲基化反应后，再进行水解反应得到。
(1)甲基化反应：以式I化合物为原料，在碱性条件下与碘甲烷进行反应生成甲基化产物；
所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或氢氧化钾；
甲基化反应中碱的用量是式Ｉ化合物用量的1.2～3.0摩尔倍，碘甲烷的用量是式I化合物用量的0.8～1.1摩尔倍；
甲基化反应的温度控制在0～30℃之间
(2)水解反应：式Ｉ化合物的甲基化产物加入溶剂后，在酸性或碱性条件下进行回流反应至终点；
所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或两种与水组成的混合溶剂；
所述碱是强碱，例如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠等；
所述酸是强酸，例如盐酸，硫酸等。
具体实施方式：
以下实施例中，产物检测用HPLC法，具体色谱条件是：
色谱柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm5um)
检测波长：270nm
流动相：甲醇：水＝50：50
进样浓度：200ug/ml
柱温：30℃
实施例1 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸甲酯的合成
将8.24g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]氯代苯加入到200ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2.12g联吡啶溴化镍和0.09g二氧化锰(经活化)，在100℃条件下滴加含4.18g2-溴代丙酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕后于100℃保温反应，HPLC法检测到其中一种原料消失后即停止反应。
反应液过滤，向滤液中加入300ml水和200ml乙酸乙酯，分层，收集有机层，浓缩，过硅胶层析柱(用二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸甲酯5.10g。
产物核磁数据：
1HMNR(500MHz,CD3OD)1.05(t,3H),1.44(d,3H),2.00～2.14(m,4H),2.25～2.30(m,2H),2.63～2.67(m,2H),2.82～2.86(m,2H),3.18～3.20(m,3H),3.36～3.41(m,2H),3.64(s,3H),3.72～3.76(m,3H),4.43～4.45(m,2H),7.21～7.25(m,6H),7.47(d,1H),7.61(d,1H)。
实施例2 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸乙酯的合成
将9.13g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]溴代苯加入到400ml乙腈中，加入0.11g联吡啶溴化镍和0.87g二氧化锰(经活化)，在50℃条件下滴加含1.37g2-氯代丙酸乙酯的乙腈溶液，滴加完毕后于50℃保温反应，HPLC法检测到其中一种原料消失后即停止反应。
反应液过滤，向滤液中加入400ml水和400ml乙酸乙酯，分层，收集有机层，浓缩，过硅胶层析柱(用二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸乙酯3.82g。
产物核磁数据：
1HMNR(500MHz,CD3OD)1.06(t,3H),1.29(t,3H),1.45(d,3H),2.00～2.14(m,4H),2.25～2.30(m,2H),2.63～2.67(m,2H),2.82～2.86(m,2H),3.18～3.20(m,3H),3.36～3.41(m,2H),3.72～3.76(m,3H),4.02～4.21(m,2H),4.42～4.45(m,2H),7.21～7.25(m,6H),7.47(d,1H),7.62(d,1H)。
实施例3 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸异丙酯的合成
将10.07g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]碘代苯加入到300ml乙二醇二甲醚中，加入0.53g联吡啶溴化镍和0.17g二氧化锰(经活化)，在20℃条件下滴加含12.35g2-氯代丙酸异丙酯的乙二醇二甲醚溶液，滴加完毕后于20℃保温反应，HPLC法检测到其中一种原料消失后即停止反应。
反应液过滤，向滤液中加入200ml水和300ml乙酸乙酯，分层，收集有机层，浓缩，过硅胶层析柱(用二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸异丙酯6.88g。
产物核磁数据：
1HMNR(500MHz,CD3OD),1.10(t,3H),1.35(d,6H),1.29(t,3H),1.48(d,3H),2.00～2.14(m,4H),2.25～2.30(m,2H),2.63～2.67(m,2H),2.82～2.86(m,2H),3.18～3.20(m,3H),3.36～3.41(m,2H),3.72～3.76(m,3H),4.42～4.45(m,2H),4.20～4.39(m,1H),7.21～7.25(m,6H),7.47(d,1H),7.62(d,1H)。
实施例4 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸对甲氧苄酯
将8.24g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]氯代苯加入到500ml苯中，加入0.74g联吡啶溴化镍和1.74g二氧化锰(经活化)，在80℃条件下滴加含32.77g2-溴代丙酸对甲氧苄酯的苯溶液，滴加完毕后于80℃保温反应，HPLC法检测到其中一种原料消失后即停止反应。
反应液过滤，向滤液中加入500ml水和500ml乙酸乙酯，分层，收集有机层，浓缩，过硅胶层析柱(用二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸对甲氧苄酯7.29g。
实施例5 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸环己酯的合成
将8.24g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]氯代苯加入到200ml二甲亚砜中，加入5.31g联吡啶溴化镍和17.38g二氧化锰(经活化)，在30℃条件下滴加含13.17g2-溴代丙酸环己酯的二甲亚砜溶液，滴加完毕后于30℃保温反应，HPLC法检测到其中一种原料消失后即停止反应。
反应液过滤，向滤液中加入200ml水和500ml乙酸乙酯，分层，收集有机层，浓缩，过硅胶层析柱(用二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸环己酯5.42g。
实施例6 2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸苄酯的合成
将9.13g4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]溴代苯加入到340ml四氢呋喃中，加入10.62g联吡啶溴化镍和10.43g二氧化锰(经活化)，在50℃条件下滴加含8.74g2-氯代丙酸苄酯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后于50℃保温反应，HPLC法检测到其中一种原料消失后即停止反应。
反应液过滤，向滤液中加入400ml水和200ml乙酸乙酯，分层，收集有机层，浓缩，过硅胶层析柱(用二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸苄酯6.26g。
产物核磁数据：
1HMNR(500MHz,CD3OD)1.10(t,3H),1.54(d,3H),2.00～2.17(m,4H),2.25～2.32(m,2H),2.63～2.69(m,2H),2.82～2.87(m,2H),3.18～3.20(m,3H),3.36～3.42(m,2H),3.73～3.79(m,3H),4.44～4.47(m,2H),5.27(s,2H),7.21～7.25(m,6H),7.33～7.41(m,3H),7.46～7.51(m,3H),7.69(d,1H)。
实施例7 药物A的合成
药物A的化学名称是(2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸)，结构式如下：
1)甲基化反应：取实施例1中得到的2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-丙酸甲酯0.6g，加入到20ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入78mg氢化钠，室温下搅拌1小时后，再滴加215mg碘甲烷，室温反应4小时后停止反应。反应液中加入60ml水后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30ml，合并有机层，浓缩，过硅胶层析柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1至5:1梯度洗脱)，得100mg甲基化产物。
2)水解反应：向该甲基化产物中加入40ml四氢呋喃、40ml甲醇和40ml4mol/L的氢氧化钠溶液，回流反应9小时后，停止反应。旋蒸除去反应液中的有机溶剂后，再加入40ml水，用盐酸调节pH值至近中性，用正丁醇提取两次，每次40ml，合并提取液，洗涤，干燥，浓缩，得产物2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧乙基)苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸60mg。
产物核磁数据：
1HMNR(500MHz,CD3OD)1.07(t,J＝7.0Hz,3H),1.51(s,6H),2.18～2.24(m,4H),2.89～2.97(m,4H),3.08～3.11(m,2H),3.37～3.42(m,2H),3.59(d,J＝12.8Hz,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,2H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,2H),7.24～7.29(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.50～7.63(m,2H)。