一种3吡啶2基氨基丙酸乙酯的制备方法.pdf

一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，是在氮气保护下，以2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原料，以无水乙醇为溶剂，以三氟甲磺酸为催化剂，通过油浴加热控制温度为120～160℃进行催化反应16～20h，所得的反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩，再经第二有机溶剂洗涤、重结晶后即得白色片状晶体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。本发明制备方法中，原料廉价易得，生产成本低，合成工艺简单方便，产品容易分离且产率、纯度较高，对环境友好，生产安全性高。

权利要求书
1.  一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：以2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原料，以无水乙醇为溶剂，以三氟甲磺酸为催化剂进行催化反应，所得反应液先用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩，再经第二有机溶剂洗涤、重结晶，即得到白色片状晶体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。

2.  根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述催化反应的反应条件是，在氮气保护下，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应16～20h。

3.  根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩的条件是，控制温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa。

4.  根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述第一有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。

5.  根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述第二有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。

6.  根据权利要求1所述的一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述原料2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯的用量摩尔比为1:1～2。

7.  根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述溶剂无水乙醇的用量体积为丙烯酸乙酯用量体积的1/4～1。

8.  根据权利要求1所述的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂三氟甲磺酸的用量摩尔数为丙烯酸乙酯用量摩尔数的5～10％。

说明书一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学，特别涉及一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法。
背景技术
3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(化合物1)是直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatrau etexilate，商品名为Pradaxa，化合物2)药物合成中重要的中间体之一。达比加群酯是继华法林之后50年来第一个上市的新类别口服抗凝血药物。与华法林相比，达比加群酯具有可口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验和临床各项研究均表明其具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。

现有技术中，例如CN1088702C，达比加群的合成路线如式1所示：

现有技术中，例如3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成路线如式2所示：

该方法是先合成2-氯吡啶N-氧化物(收率87％)和β-氨基丙酸乙酯盐酸盐(收率：93％)；再由2-氯吡啶N-氧化物与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐反应生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯N-氧化物(收率：70％)；最后经Pd/C催化氢化生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(收率：92％)，总收率52％，共耗时约100h。
现有技术中,例如3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成路线如式3所示：

该方法是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100℃回流24h一步生成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，但其产率仅有30％左右。由于以上方法生产成本较高，产率较低，一般为30～52％，反应时间较长，一般长达24～100h。
从上述现有技术中达比加群酯的主要合成路线看出，化合物(1)是达比加群酯的重要中间体，现有技术公开的方法反应过程复杂，反应时间长，而且收率又不 高。
发明内容
本发明的目的，就是为了解决上述问题，提供一种新的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的制备方法，以2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原料，以无水乙醇为溶剂，以三氟甲磺酸为催化剂进行催化反应，所得反应液先用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩，再经第二有机溶剂洗涤、重结晶，即得到白色片状晶体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。
所述催化反应的反应条件是，在氮气保护下，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应16～20h。
所述用第一有机溶剂洗涤后进行减压浓缩的条件是，控制温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa。
所述第一有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。
所述第二有机溶剂选自石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合液。
所述原料2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯的用量摩尔比为1:1～2。
所述溶剂无水乙醇的用量体积为丙烯酸乙酯用量体积的1/4～1。
所述催化剂三氟甲磺酸的用量摩尔数为丙烯酸乙酯用量摩尔数的5～10％。
上述制备方法的反应式如下所示：

本发明由于采用了2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯作为原料，采用三氟甲磺酸为催化剂，直接一步合成3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯。由于合成过程所用的反应为常规反应，而后处理经济环保，因此具有合成过程简单、操作简便、产物容易分离等特点。该反应的原料价格便宜，反应时间缩短至16～20h，因此最终的生产成本较低，最终所得到的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的总收率也较高，为80～85％。
本发明和已有技术相比，其制备方法的原料成本较低廉、合成步骤短、操作简单、操作时间短、产品容易分离且产率高、纯度较高、生产成本低、对环境友好， 生产安全性高。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。实施本发明的过程、条件、试剂、实施方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
本发明所得中间产物及最终产物采用核磁共振进行检测。
本发明所得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的产率的计算公式如下：
3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯相对于2-氨基吡啶的产率：
W＝实际产量/理论产量×100％
本发明所用的核磁共振光谱仪为AvanceⅢ500M，瑞士Bruker公司生产。
实施例1：
(1)在500mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取50g邻氨基吡啶置于瓶中，加入50mL无水乙醇；
(2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解后，向步骤(1)中加入56.5mL丙烯酸乙酯；
(3)搅拌片刻，缓慢滴加9mL三氟甲磺酸；
(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应18h；
(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用石油醚洗涤后进行减压浓缩；
(7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶体。
白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，收率80％，纯度99％(HPLC)。
实施例2：
(1)在500mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取100g邻氨基吡啶置于瓶中，加入100mL无水乙醇；
(2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤(1)中加入113mL丙烯酸酸乙酯；
(3)搅拌片刻，缓慢逐滴15mL三氟甲磺酸；
(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应20h；
(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用石油醚洗涤后进行减压浓缩；
(7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯(体积比8:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶体。
白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，收率83％，纯度99％(HPLC)。
实施例3：
(1)在1000mL圆底烧瓶中放入适当大小的电磁搅拌子，称取150g邻氨基吡啶置于瓶中，加入80mL无水乙醇；
(2)搅拌，待固体溶解或者大部分溶解，向步骤(1)中加入169.5mL丙烯酸酸乙酯；
(3)搅拌片刻，缓慢滴加25mL三氟甲磺酸；
(4)加氮气保护，于120～160℃的油浴中搅拌回流反应16h；
(5)待反应完成后，反应液在温度为35～40℃，压力为0.09～0.1MPa下用石油醚洗涤后进行减压浓缩；
(7)浓缩液经石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1)洗涤、重结晶、抽滤得到白色片状晶体。
白色片状晶体即为3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，收率85％，纯度99％(HPLC)。
本发明的3-(吡啶-2-基-氨基)丙酸乙酯的制备方法，由于反应原料价格低廉、合成步骤短、操作简单、操作时间较短且产率较高，因此成本较低，符合工业化基本要求。