《一种2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104098449A43申请公布日20141015CN104098449A21申请号201310113794822申请日20130402C07C43/23200601C07C41/2220060171申请人江苏英力科技发展有限公司地址226121江苏省南通市海门市三厂镇大庆路18号72发明人胡圣祥吴国平李萍李冬梅孙贤袁忠华范明罗必奎54发明名称一种2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法57摘要本发明的目的在于提供一种2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法。该制备方法能够实现2,6二甲氧基4甲基苯酚高选择性单溴代反应，制备得到2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚可通过甲基化和甲氧基化后。
2、制备得到2,3,4,5四甲氧基甲苯，提高以2,3,4,5四甲氧基甲苯为原料直接氧化制备辅酶Q0的工业化应用价值。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104098449ACN104098449A1/1页21一种制备3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚的方法，其特征在于，以2，6二甲氧基4甲基苯酚为原料，经过以下步骤溴代反应反应瓶中加入2，6二甲氧基4甲基苯酚、反应溶剂及助剂，3050下加入溴化试剂，保温反应520H，至3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚无增加时停止加热，继续搅拌降温结晶，过滤得到结构式化合物。2一种将结。
3、构式化合物进行溴代制备结构式化合物的方法，其特征在于结构式化合物，与溴化助剂混合后，3050下加入溴化试剂，保温反应520H，至结构式化合物无增加时停止加热，继续搅拌降温结晶，过滤得到结构式化合物。3根据权利要求2所述的制备方法，其中助剂为冰醋酸。4根据权利要求2所述的制备方法，其中冰醋酸的用量为2，6二甲氧基4甲基苯酚摩尔量的13倍。5根据权利要求2所述的制备方法，其中溴化试剂为溴素。6根据权利要求2所述的制备方法，滴加溴素的时间为13H。7根据权利要求2所述的制备方法，其中反应溶剂为1，2二氯乙烷、1，2二氯丙烷或1，3二氯丙烷。8根据权利要求7所述的方法，反应溶剂的用量为2，6二甲氧基4。
4、甲基苯酚质量的37倍。权利要求书CN104098449A1/4页3一种2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法技术领域0001本发明涉及一种医药中间体2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法。背景技术00022,6二甲氧基3溴4甲基苯酚是一种重要的有机合成中间体，可通过甲基化反应、甲氧基化反应制备2,3,4,5四甲氧基甲苯，再经过氧化反应制备辅酶Q02,3二甲氧基6甲基1,4苯醌，辅酶Q0是泛醌类物质的核心组成部分。文献JCHEMPHARMBULL,1968,161223432350和JBIOCHIMBIOPHYSACTA,1960,4313040公开辅酶Q0是合成其他泛醌类物质如药物辅酶Q10,。
5、艾地苯醌,斯曲赛特等的重要中间体,同时本身也有多种生物学活性,可以用于心血管疾病的辅助药物还可以用于染发剂等。00033溴2,6二甲氧基4甲基苯酚辅酶Q0有关辅酶Q0的文献JJORGCHEM,1987,521738723875报道了2,3,6三溴4甲基苯酚的合成，在文献中，以4甲基苯酚（式）为原料，经过与溴素反应得到2,3,6三溴4甲基苯酚（式）。其反应过程如下式所示4甲基苯酚2,3,6三溴4甲基苯酚该方法制备得到的2,3,6三溴4甲基苯酚,经甲氧基化和氧化得到辅酶Q0。该方法一次溴化后甲氧基化得到2,3,4,5四甲氧基甲苯，合成辅酶Q0的路线短，但是反应选择性不好，溴代反应收率仅76。000。
6、4我们曾经使用对甲苯酚（IV）为原料一次溴代制备2,3,6三溴4甲基苯酚（V）的方法，但是，实验发现，在溴化的过程中，同时产生一溴代，二溴代，三溴代及四溴代产物，即使严格控制溴的用量为三摩尔量，也难以得到纯度较高的2,3,6三溴4甲基苯酚产品。为了拿到纯度较高的产品，需要多次重结晶，才可以缓慢地降低产品中的杂质，从而，使三溴代产品收率大大地降低。即使拿到了三溴代产品，往后做一溴代的产品3溴2,6二甲氧基4甲基苯酚（II），也存在着甲氧基的选择性取代较差的问题，即，往往出现甲基邻说明书CN104098449A2/4页4位的3溴被取代，而难以得到纯度较高的目的产物的问题。所以，需要考虑使用两次溴代。
7、的方式进行溴化，见下式I在两次溴代反应中，第一次的溴代反应是能够顺利进行的，但是，在进行第二次溴代反应时，溴代反应进行得并不顺利。按照通常的溴代方法，以四氯化碳作为溶剂，使用三氯甲烷作为溴代溶剂，使用氯苯作为溴代溶剂，在溴化的过程中，很容易产生2,6二甲氧基4甲基苯酚的甲基邻位都被取代的二溴代产物，而难以得到纯度较高的3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚，即使严格控制滴加溴的数量，也难以控制二溴代产物的生成。通过多次试验，我们认为，可能是2,6二甲氧基4甲基苯酚的苯环活性太大，导致了溴在反应过程中选择性降低，在生成一溴代产品的同时，也产生数量偏多的二溴代杂质。为了降低苯环上的活性，作者考虑采用加入可以。
8、降低苯环活性的物质来降低苯环的反应活性，即，能够与苯环上的酚羟基发生一定的作用，让环上电子得以降低，从而达到降低苯环活性的目的。作者率先想到了醋酸，它即可以作为反应溶剂使原料分散，又可以对酚羟基发生作用，从而降低苯环的活性，达到降低二溴代杂质，提高一溴代产品2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的目的。0005通过实验，作者得到了大量的实验数据，得到了纯度很高的2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚产品，从而完成了本发明。发明内容0006本发明的目的在于提供一种2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的制备方法。该制备方法能够实现2,6二甲氧基4甲基苯酚高选择性单溴代反应，制备得到2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚可通过甲基化和甲。
9、氧基化后制备得到2,3,4,5四甲氧基甲苯，提高以2,3,4,5四甲氧基甲苯为原料直接氧化制备辅酶Q0的工业化应用价值。0007本发明制备2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的方法中以2,6二甲氧基4甲基苯酚为原料，具体工艺包括以下步骤（1）在反应瓶中依次加入2,6二甲氧基4甲基苯酚、反应溶剂及助剂，3050下加入溴化试剂，保温反应520H，至2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚无增加时停止加热。0008（2）降温到10，搅拌3H结晶，得到2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚，即结构式化合物。0009说明书CN104098449A3/4页5上述步骤（1）中的反应溶剂为1，2二氯乙烷、1，2二氯丙烷或1，3二氯丙烷。0。
10、010上述步骤（1）中的反应溶剂的用量为2，6二甲氧基4甲基苯酚质量的37倍。0011上述步骤（1）中反应温度为3050。0012上述步骤（1）中反应助剂为冰醋酸，用量为2,6二甲氧基4甲基苯酚摩尔量的13倍。0013上述步骤（1）中溴化试剂为溴素，用量与2,6二甲氧基4甲基苯酚摩尔量相同。0014上述步骤（1）中加溴素的时间为13H。0015本发明人在研究过程中发现，使用1,2二氯乙烷、1,2二氯丙烷或1,3二氯丙烷为反应溶剂，以冰醋酸为反应助剂，在3050下加入溴素反应，反应选择性高，在冰醋酸的作用下，苯环上的羟基与冰醋酸相互作用，使得苯环钝化，从而生成一溴代产物；反应条件温和，后处理操作。
11、简单，降温结晶后直接过滤得到固体，固体干燥后称重，收率可以达到98。0016本发明的突出特点是（1）提出了一种以2,6二甲氧基4甲基苯酚为原料溴代反应，制备2,6二甲氧基3溴4甲基苯酚的方法；（2）反应选择性好，收率高，后处理操作简单，具有工业化应用价值。具体实施方式0017实施例11000ML反应瓶中，加入841G（05MOL）2，6二甲氧基4甲基苯酚、1，2二氯乙烷300ML、冰醋酸600G10MOL，搅拌加热，保持在30滴加溴素799G（05MOL），滴加时间1H，滴加完溴素保温30反应15H，停反应，降温到10，搅拌3H固体析出，抽滤，得到3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚，烘干得到1204。
12、G，HPLC含量995，收率975。1HNMR（CDCL3，400MHZ）表征234（S，3H,CH3），387（S，3H,OCH3），390（S，3H,OCH3），548（S，1H,OH），658（S，1H,芳香H）。0018实施例21000ML反应瓶中，加入841G（05MOL）2，6二甲氧基4甲基苯酚、1，2二氯乙烷250ML、冰醋酸1200G20MOL，搅拌加热，保持在35滴加溴素799G（05MOL），滴加时间2H，滴加完溴素保温35反应10H，停反应，降温到10，搅拌3H固体析出，抽滤，得到3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚，烘干得到1212G，HPLC含量996，收率981。1HNMR。
13、（CDCL3，400MHZ）表征234（S，3H,CH3），387（S，3H,OCH3），390（S，3H,OCH3），548（S，1H,OH），658（S，1H,芳香H）。说明书CN104098449A4/4页60019实施例31000ML反应瓶中，加入841G（05MOL）2，6二甲氧基4甲基苯酚、1，2二氯丙烷400ML、冰醋酸1200G20MOL，搅拌加热，保持在45滴加溴素799G（05MOL），滴加时间25H，滴加完溴素保温45反应5H，停反应，降温到10，搅拌3H固体析出，抽滤，得到3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚，烘干得到1193G，HPLC含量987，收率966。1HNMR（CD。
14、CL3，400MHZ）表征234（S，3H,CH3），387（S，3H,OCH3），390（S，3H,OCH3），548（S，1H,OH），658（S，1H,芳香H）。0020实施例41000ML反应瓶中，加入841G（05MOL）2，6二甲氧基4甲基苯酚、1，3二氯丙烷590ML、冰醋酸1200G10MOL，搅拌加热，保持在35滴加溴素799G（05MOL），滴加时间15H，滴加完溴素保温35反应20H，停反应，降温到10，搅拌3H固体析出，抽滤，得到3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚，烘干得到1202G，HPLC含量995，收率973。1HNMR（CDCL3，400MHZ）表征234（S，3H,。
15、CH3），387（S，3H,OCH3），390（S，3H,OCH3），548（S，1H,OH），658（S，1H,芳香H）。0021实施例51000ML反应瓶中，加入841G（05MOL）2，6二甲氧基4甲基苯酚、1，2二氯丙烷500ML、冰醋酸1800G30MOL，搅拌加热，保持在50滴加溴素799G（05MOL），滴加时间3H，滴加完溴素保温50反应5H，停反应，降温到10，搅拌3H固体析出，抽滤，得到3溴2，6二甲氧基4甲基苯酚，烘干得到1186G，HPLC含量985，收率960。1HNMR（CDCL3，400MHZ）表征234（S，3H,CH3），387（S，3H,OCH3），390（S，3H,OCH3），548（S，1H,OH），658（S，1H,芳香H）。0022以上所述仅是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域内的普通技术人员来说，在不脱离本发明的原理的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。说明书CN104098449A。