一类1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法 【技术领域】
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。
背景技术
1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)化学名为(2R，3R，4R，5S)-2-(羟甲基-3，4，5一三羟基)吡啶，是一种不能在人体代谢的氮杂糖。由于DNJ特殊的结构，吡喃糖环上的氧被氮取代，使DNJ在酶催化的糖代谢过程中与糖基中间体形成竞争，可以完全占据酶的活化口袋[1]，从而表现出对糖苷酶很强的抑制活性。DNJ及其衍生物作为高效的糖苷酶抑制剂，可用于治疗糖尿病，肥胖症，病毒感染等疾病[2]。
DNJ是目前糖尿病治疗市场上唯一国际公认的零伤害生物制剂，但至今DNJ仍未作为治疗糖尿病的药物上市[3]。一方面是由于天然产物中DNJ含量甚低且纯化困难，而人工合成难度又较大，成本高，目前DNJ商品大多为DNJ粗提物；另一方面是DNJ在体外实验中是糖苷酶有效的抑制剂，但体内单独作用，至少要经过质膜和内质网两个膜障碍，才能到达抑制位点，导致抑制剂在酶水平和细胞水平有所差异。因此人们为了增加DNJ的体内活性，在DNJ结构中引入疏水性基团以增加其亲脂性[4]，合成了大量的DNJ衍生物，其中N-羟乙基-1-脱氧野尻霉素已被成功开发为治疗糖尿病的新药一米格列醇，由于其高效低毒，因而使糖尿病在治疗方面有了一个质的飞跃[5]。因此近年来设计合成新型DNJ衍生物受到世界各国药物化学家的高度重视。
参考文献
[1]Yoshimizu M，Tajima Y，Matsuzawa F，et al.Clinica Chimica Acta，2008，391(1-2)：68-73。
[2]Kong W H，OH S H，Ahn Y R，et al.J Agric Food Chem，2008，56(8)：2613-2619。
[3]Kuriyama C，Kamiyama O，Ikeda K，et al.Bioorg Med Chem，2008，16(15)：7330-7336。
[4]Andersson U，Reinkensmeier G，Butters T D，et al.Biochem Pharmacol，2004，67(4)：697-705。
[5]Minami Y，Kuriyama C，Ikeda K，et al.Bioorg Med Chem，2008，16(6)：2734-2740。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一类1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法。
本发明提出的一类1-脱氧野尻霉素衍生物的合成方法，合成路线如下：
具体步骤如下：
向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素、环氧化合物和有机溶剂，室温反应12-24h，TLC显示反应完成后，真空旋转蒸去甲醇，硅胶柱分，即得所需产品；其中，1-脱氧野尻霉素与环氧化合物的摩尔比为1∶1-1∶1.1，有机溶剂采用无水甲醇或甲醇/水。
本发明中，所述环氧化合物为苯基环氧化合物或对溴苯基环氧化合物中任一种。
利用本发明方法合成得到的1-脱氧野尻霉素衍生物，其结构通式如下：
R为苄基、对溴苯基等多种取代基。
具体如下：
本发明合成的新型芳香性1-脱氧野尻霉素衍生物，具有潜在的α-葡萄糖苷酶抑制活性，同时也可以作为进一步修饰地药物中间体，具有开发成新的治疗糖尿病药物的潜在应用价值。本合成路线具有操作简便、反应条件温和、节省溶剂、减少污染等优点，便于工业化生产。
【具体实施方式】
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：
(1)化合物I的制备
向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素10mg(0.06mmol)、2-苄氧甲基环氧乙烷12mg(0.07mmol)、甲醇/H2O(50μL/50μL)，室温反应12h。TLC检测显示反应基本完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，之后在反应瓶中加入无水乙醇，共沸除去水。硅胶柱(EtOAc/CH3OH＝4∶1)分离得白色固体9mg，收率48.0％。
表征数据如下：
1HNMR(500MHz，D2O)：δ＝7.37(s，5H)，4.54(t，2H)，3.98(m，1H)，3.82(m，2H)，3.43-3.52(m，3H)，3.00(m，1H)，2.76(m，1H)，2.53(m，1H)，3.25(m，3H)，2.33(m，2H)。
实施例2：
化合物I的制备
向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素10mg(0.06mmol)、2-苄氧甲基环氧乙烷12mg(0.07mmol)、甲醇(70μL)，室温反应24h。TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇。硅胶柱(EtOAc/CH3OH＝4∶1)分离得白色固体17mg，收率85.0％。
表征数据如下：
1HNMR(500MHz，D2O)：δ＝7.37(s，5H)，4.54(t，2H)，3.98(m，1H)，3.82(m，2H)，3.43-3.52(m，3H)，3.00(m，1H)，2.76(m，1H)，2.53(m，1H)，3.25(m，3H)，2.33(m，2H)。
实施例3：化合物II的制备
向圆底烧瓶中加入1-脱氧野尻霉素10mg(0.06mmol)、2-(4-溴苄氧)甲基环氧乙烷16mg(0.07mmol)、甲醇(70μL)，室温反应24h。TLC检测显示反应完成后，真空旋转蒸发除去甲醇，硅胶柱(EtOAc/CH3OH＝4∶1)分离得白色固体19mg，收率81.0％。
表征数据如下：
1HNMR(500MHz，D2O)：δ＝7.38(t，2H)，6.83(t，2H)，4.17(m，1H)，3.78-3.98(m，4H)，3.56(m，1H)，3.12(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(d，JH-H＝13.5Hz 1H)，2.67(m，1H)，2.37(m，2H)。