作为ROCK抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物相关申请的交叉引用
本申请有权依照35U.S.C.§119(e)要求2013年7月2日提交的美国临时专利申请
61/842,098的优先权，将其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及新颖的三环甲酰胺衍生物，含有它们的组合物以及使用它们例如治疗
或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
背景技术
Rho-激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型ROCK1和
ROCK2存在(Ishizaki,T.etal.,EMBOJ.,15:1885-1893(1996))。ROCK已被鉴定为RhoA的
效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK
和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如激动蛋白组织
(actinorganization)、细胞粘附、细胞迁移和胞质分裂(Riento,K.etal.,
Nat.Rev.Mol.CellBiol.,4:446-456(2003))。它还直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo,
A.P.,Nature,389:908-911(1997))。在活化RhoA的受体后，RhoA被活化，且继而其活化
ROCK。活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，从而抑制磷酸酯
酶的活性并导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。
文献中有大量证据证明RhoA/ROCK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性因
子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II(Yamakawa,T.etal.,Hypertension,35:
313-318(2000))、尾加压素II(Sauzeau,V.etal.,Circ.Res.,88:1102-1104(2001))、内皮
素-1(Tangkijvanich,P.etal.,Hepatology,33:74-80(2001))、血清素(Shimokawa,H.,
Jpn.Circ.J.,64:1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez,M.C.etal.,Am.J.Physiol.,
279:H1228-H1238(2000))和血小板衍生生长因子(PDGF)(Kishi,H.etal.,J.Biochem.,
128:719-722(2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。
文献中的其它研究(一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(fasudil)(Asano,T.et
al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,241:1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata,M.etal.,
Nature,389:990-994(1997)))进一步阐释了ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示
ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生
的关联(Mukai,Y.etal.,FASEBJ.,15:1062-1064(2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632
(Uehata,M.etal.,Nature,ibid.)可使三种大鼠高血压模型(包括自发性高血压大鼠模
型、肾性高血压大鼠模型和乙酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型)中的血压显著降低，而对
对照大鼠中的血压仅具有较小效应。这增强了ROCK与高血压之间的关联。
其它研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的基
因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成(Eto,Y.etal.,
Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.,278:H1744-H1750(2000))。在类似模型中，ROCK抑制
剂Y-27632还抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada,N.etal.,Circulation,101:2030-2033
(2000))。在猪的IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗
渐进地减少冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩重塑的消退(Shimokawa,H.etal.,
Cardiovasc.Res.,51:169-177(2001))。
其它调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其它心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，
显示法舒地尔既减小梗塞面积又减少神经缺陷(Toshima,Y.,Stroke,31:2245-2250
(2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中的心室
肥大、纤维变性和功能(Kobayashi,N.etal.,Cardiovasc.Res.,55:757-767(2002))。
其它动物或临床研究已暗示包括以下的其它疾病中的ROCK：冠状动脉痉挛
(Shimokawa,H.etal.,Cardiovasc.Res.,43:1029-1039(1999))、脑血管痉挛(Sato,M.et
al.,Circ.Res.,87:195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada,T.etal.,
J.Am.Coll.Cardiol.,45:599-607(2005))、肺高血压(Fukumoto,Y.etal.,Heart,91:391-
392(2005))、心绞痛(Shimokawa,H.etal.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,39:319-327
(2002))、肾病(Satoh,S.etal.,Eur.J.Pharmacol.,455:169-174(2002))和勃起功能障碍
(Gonzalez-Cadavid,N.F.etal.,Endocrine,23:167-176(2004))。
在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细胞的
产生性迁移的多个竞争性板状伪足(Worthylake,R.A.etal.,J.Biol.Chem.,278:13578-
13584(2003))。还已报道，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-1介导的趋化性
(Iijima,H.,Bioorg.Med.Chem.,15:1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移依赖RhoA/ROCK
信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应对诸如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病的
疾病提供益处。
上述研究提供ROCK与心血管疾病(包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力
衰竭、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛)以及肾病和勃起
功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制剂还可用于涉及
平滑肌高反应性的其它疾病(包括哮喘和青光眼)(Shimokawa,H.etal.,
Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25:1767-1775(2005))。此外，已指示Rho-激酶作为用
于治疗各种其它疾病的药物靶标，包括气道发炎和高反应性(Henry,P.J.etal.,
Pulm.Pharmacol.Ther.,18:67-74(2005))、癌症(Rattan,R.etal.,J.Neurosci.Res.,83:
243-255(2006)；Lepley,D.etal.,CancerRes.,65:3788-3795(2005))、纤维变性疾病
(Jiang,C.etal.,Int.J.Mol.Sci.,13:8293-8307(2012)；Zhou,L.etal.、
Am.J.Nephrol.,34:468-475(2011))，以及神经疾病，诸如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性
硬化、中风和神经性疼痛(Mueller,B.K.etal.,Nat.Rev.DrugDisc.,4:387-398(2005)；
Sun,X.etal.,J.Neuroimmunol.,180:126-134(2006))。
对治疗心血管疾病的新药仍存在未满足的医学需求。在美国心脏病协会的心脏病
和中风统计(HeartDiseaseandStrokeStatistics)的2012更新(Circulation,125:e2-
e220(2012))中，已报道心血管疾病占美国所有死亡的32.8％，其中冠心病占美国总体死亡
的约1/6。对这些数字有贡献的，已发现约33.5％的成年美国人口患有高血压，且据估计在
2010年约660万美国成人将患有心力衰竭。因此，尽管存在大量可用于治疗心血管疾病
(CVD)的药物(包括利尿剂、β阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素阻断剂和钙通
道阻断剂)，但对于许多患者而言，CVD仍然控制不良或对当前药物有抗性。
尽管调查中有ROCK抑制剂的许多报道(参见，例如，美国公开号2008/0275062A1)，
但法舒地尔是当时唯一销售的ROCK抑制剂。静脉注射剂在日本已被批准用于治疗脑血管痉
挛。仍需要用于治疗心血管疾病、癌症、神经病、肾病、纤维变性疾病、支气管哮喘、勃起功能
障碍和青光眼的新型治疗剂(包括ROCK抑制剂)。
发明内容
本发明提供新颖的三环甲酰胺衍生物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或
溶剂化物，其可用作Rho激酶的选择性抑制剂。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异
构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病症。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病症的药
物。
在另一方面，本发明针对治疗心血管或相关疾病的方法，所述方法包括向需要此
类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。可治疗的此类疾病的实例包括，例如，高血
压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状动
脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、心绞痛、勃起功能障碍和肾病。
在另一方面，本发明针对治疗涉及平滑肌高反应性的疾病(包括哮喘、勃起功能障
碍和青光眼)的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合
物。
在另一方面，本发明针对治疗至少部分由Rho激酶介导的疾病(包括纤维变性疾
病、肿瘤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风、神经性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮
癣和炎性肠病)的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化
合物。
在其它方面，本发明针对包含上述化合物的药物组合物、制备上述化合物的方法
和这些方法中所使用的中间体。
本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合、或与一种或多种(优选一种至
两种)其它药物组合使用。
本发明的这些和其它特征将随本公开内容的继续以展开形式阐述。
具体实施方式
I.本发明化合物
在一个方面，本发明尤其提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
A1、A2和A3独立地选自N和CR1；条件是A1、A2和A3中不多于一个是N；
B独立地选自-(CR3R4)mCR3R4-、-(CR3R4)mO(CR3R4)n-、-(CR3R4)mNRa(CR3R4)n-、-
(CR3R4)mS(O)p(CR3R4)n-、-(CR3R4)mC(O)(CR3R4)n-、-(CR3R4)mC(O)O(CR3R4)n-、-(CR3R4)mC(O)
NRa(CR3R4)n-、-(CR3R4)mOC(O)(CR3R4)n-、-(CR3R4)mNRaC(O)(CR3R4)n-、-(CR3R4)mNRaS(O)p
(CR3R4)n-和-(CR3R4)mS(O)pNRa(CR3R4)n-；
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5(CR6R7)q-、-(CR6R7)sO(CR6R7)q-和-(CR6R7)sC
(O)(CR6R7)q-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)
NRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-
(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)
rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-
(CH2)r-杂环基；
R3和R4独立地选自H、F、OH、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烯基和取代有0-3个Re的C1-4炔基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)
rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-
(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-
(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳
环基和取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自C3-10碳环基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
m和n，在每次出现时，独立地选自0、1和2；条件是m+n≤2；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；
s，在每次出现时，独立地选自1和2；条件是当s和q在同一术语中时，s+q≤3；
条件是当A1是CR1，A3是N且B是-CH2C(O)NH-时，R1不是-NH-取代的苯基。
在另一方面，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
B独立地选自-(CR3R4)mO(CR3R4)n-、-(CR3R4)mNRa(CR3R4)n-、-(CR3R4)mS(O)p
(CR3R4)n-、-(CR3R4)mC(O)O(CR3R4)n-、-(CR3R4)mC(O)NRa(CR3R4)n-、-(CR3R4)mOC(O)(CR3R4)n-
和-(CR3R4)mNRaC(O)(CR3R4)n-；
其它变量如上文式(I)中所定义。
在另一方面，本发明提供式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q-、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R3和R4独立地选自H、F、OH、CN和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯
基和取代有0-3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(IV)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基和取代有
0-3个Re的C1-4烷基；
R3独立地选自H和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯基和取代有0-
3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；且
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
R1和R2是H；
R3独立地选自H和Me；
R5是H；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；
其它变量如上文式(IV)中所定义。
在另一方面，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
R6和R7独立地选自H和取代有0-4个Re的C1-4烷基；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、＝O、
硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-
(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC
(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-
(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4
个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；
其它变量如上文式(IV)中所定义。
在另一方面，本发明提供式(V)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R3和R4独立地选自H、F、OH、CN和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯
基和取代有0-3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(VI)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基和取代有
0-3个Re的C1-4烷基；
R3独立地选自H和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯基和取代有0-
3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；且
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供式(VII)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(VIII)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(IX)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R3和R4独立地选自H、F和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯基和取
代有0-3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa、-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5个
Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(IX)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
L是-(CR6R7)q；
R1和R2是H；
R3和R4独立地选自H、F和取代有0-3个Re的C1-4烷基；
R5是H；
R6和R7独立地选自H和取代有0-3个Re的C1-4烷基；
R8选自芳基和杂环基，各自取代有0-5个R9；且
R9独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)
NH2、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)NHC3-6环烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其它变量如上文式(IX)中所定义。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂
化物或前药，其中
A1和A2为CR1；
A3独立地选自N和CR1；
B独立地选自-O-、-CR3R4O-、-OCR3R4-、-NRa-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC
(O)-和-S-；
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5(CR6R7)q-、-(CR6R7)sO(CR6R7)q-和-(CR6R7)sC
(O)(CR6R7)q-；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-
(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC
(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)r-
杂环基；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R3和R4独立地选自H、F、OH、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烯基和取代有0-3个Re的C1-4炔基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)
rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-
(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-
(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳
环基和取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自C3-10碳环基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；
s，在每次出现时，独立地选自1和2；条件是当s和q在同一术语中时，s+q≤3。
在另一方面，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
B独立地选自-O-和-NRa-；
L是-(CR6R7)q；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R5独立地选自H和C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基和-(CH2)rC(＝O)ORb；
R8选自苯基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、取代有0-5个Re的C1-4烷基、-NRaS(O)pC1-4烷基、-ORb和-CN；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
Rb，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-6烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、F、Cl、Br、
CN、NO2、-(CH2)rOC1-5烷基和-(CH2)rOH；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；且
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q-、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaC(＝O)Rb和-NRaC(＝O)ORb；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R3和R4独立地选自H、F、OH、CN和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯
基和取代有0-3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaC(＝O)Rb和-NRaC(＝O)ORb；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN和NRaRa；
R3独立地选自H和取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的C1-4烯基和取代有0-
3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；且
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
R1和R2是H；
R3独立地选自H和Me；
R5是H；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与
它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
其它变量如上文式(IV)中所定义。
在另一方面，本发明提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶
剂化物或前药，其中
R6和R7独立地选自H和取代有0-4个Re的C1-4烷基；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、＝O、
硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-
(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC
(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-
(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4
个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与
它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
其它变量如上文式(IV)中所定义。
在另一方面，本发明提供式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂
化物或前药，其中
L独立地选自-(CR6R7)q、-(CR6R7)sNR5-、-(CR6R7)sO-和-(CR6R7)sC(O)-；
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NRaC(＝O)Rb和-NRaC(＝O)ORb；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R3和R4独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN、取代有0-3个Re的C1-4烷基和取代有0-3个Re
的C3-6碳环基、取代有0-3个Re的C1-4烯基和取代有0-3个Re的C1-4炔基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R8选自芳基、C3-6环烷基和杂环基，各自取代有0-5个R9；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与
它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4；且
s，在每次出现时，独立地选自1和2。
在另一方面，本发明提供式(VIa)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个Re的
C1-4烷基、-(CH2)rORb、-NHC(＝O)Rb,and-NHC(＝O)ORb；
R2独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CN和NRaRa；
R3和R4独立地选自H、取代有0-3个Re的C1-4烷基和-取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳
环基；
R5独立地选自H和任选地取代有F、Cl、Br、CN、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-NRaRa、-C
(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、CN、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC
(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)pNRaRa、-NRaS(O)pNRaRa和-NRaS(O)pRc的C1-4烷基；取代有0-5
个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；
R6和R7独立地选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-
(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC
(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)
pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代
有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；
可选择地，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或
杂环基各自取代有0-5个Re；可选择地，当q为2或3时，两个相邻的R6基团形成环烷基或杂环
基，所述环烷基或杂环基各自取代有0-5个Re；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
可选择地，两个相邻的R9基团组合形成碳环或包含碳原子和1-3个选自N、O和S(O)p
的杂原子的杂环，其中所述碳环和杂环取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自1和2；且
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供式(X)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中
L是-(CR6R7)q；
R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基、取代有0-3个
Re的C1-4烷基和-(CH2)rORb；
R5独立地选自H和C1-4烷基；
R6和R7独立地选自H和取代有0-4个Re的C1-4烷基；
R8是取代有0-5个R9的芳基；
R9独立地选自F、Cl、Br、取代有0-5个Re的C1-4烷基、取代有0-5个Re的C2-4烯基、取代
有0-5个Re的C2-4炔基、＝O、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)
pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)
NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-
(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷
基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；
Ra，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-
(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们连接的氮原子一起
形成取代有0-5个Re的杂环；
Rb，在每次出现时，独立地选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6
烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-
(CH2)r-杂环基；
Rc，在每次出现时，独立地选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯
基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd，在每次出现时，独立地选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；
Re，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基(任选地取代有F、Cl、Br和OH)、C2-6烯基、
C2-6炔基、-(CH2)r-C3-10碳环基、-(CH2)r-杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、CO2C1-6烷基、-
(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rNRfRf、-(CH2)rNRfRfC(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRfRf、-C(＝
O)Rf、S(O)pNRfRf、-NRfRfS(O)pC1-4烷基和S(O)pC1-4烷基；
Rf，在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、Br、C1-5烷基和C3-6环烷基；或Rf和Rf与它们
连接的氮原子一起形成杂环；
p，在每次出现时，独立地选自0、1和2；
q，在每次出现时，独立地选自0、1、2和3；且
r，在每次出现时，独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面，本发明提供选自示例性实施例或其立体异构体、互变异构体、药用盐
或溶剂化物的化合物。
在另一方面，本发明提供选自示例性实施例范围内的任何子列表的化合物或其立
体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供ROCK2IC50值≤10μM的一组化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供ROCK2IC50值≤1μM的一组化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供ROCK2IC50值≤0.1μM的一组化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供ROCK2IC50值≤0.05μM的一组化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供ROCK2IC50值≤0.01μM的一组化合物。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立
体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发
明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药用载体和治疗有效量的
至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病症的
方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物
或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。本文使用的术语“患者”涵盖所有哺乳动
物物种。
如本文所用，“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾
病状态，并且包括：(a)抑制所述疾病状态，即，阻止其进展；和/或(b)减轻所述疾病状态，
即，引起所述疾病状态消退。
如本文所用，“预防(prophylaxis或prevention)”涵盖预防性治疗哺乳动物(尤其
人类)的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的可能性。基于已知与一般群体相
比患有临床疾病状态的风险增加的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为
(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的患者，而二级
预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。在另一实施方案中，本发明提供同
时、分开或先后用于疗法中的本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂。
本发明可在不偏离其精神或基本属性下以其它特定形式实施。本发明涵盖本文提
及的本发明的优选方面的所有组合。应当理解的是，本发明的任何和所有实施方案可与用
于描述其它实施方案的任何其它一个或多个实施方案结合。还应当理解的是，实施方案的
每一个别要素是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与任何实施方案
的任何和所有其它要素组合来描述其它实施方案。
III.化学
在说明书和随附权利要求书中，给定化学式或名称在存在这种异构体的情况下应
涵盖所有立体和光学异构体及其外消旋体。除非另外指出，否则所有手性(对映异构体和非
对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。所述化合物中也可存在C＝C双键、C＝N双
键、环系统等的许多几何异构体，且所有所述稳定异构体都涵盖于本发明中。描述本发明化
合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。
本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。可通过拆分外消旋形式或通过自光学
活性起始材料合成来制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制得的中间体的所
有方法都视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常用
方法(例如通过色谱法或分级结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获
得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。若需要，则可将
化合物的一种形式转化成另一形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物
或另一盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成个别异构体。本发明化合物、其游离形
式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分上并由此重排分
子原子间的化学键。应理解，可存在的所有互变异构体形式都包括在本发明内。
术语“立体异构体”是指构成相同但在其原子空间排列上不同的异构体。对映异构
体和非对映异构体是立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一
对分子物质之一。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外
消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中所述组合物没有
光学活性。
符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”和“S”如本
文所述用于指示相对于核心分子的原子构型且意欲如文献中所定义来使用(IUPAC
Recommendations1996,PureandAppliedChemistry,68:2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“纯手性”是指
对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物在
偏振光平面上旋转的程度。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱
和脂族烃基团。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、
C8、C9和C10烷基。此外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷
基可为未取代的或取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。烷基的实例包括但不
限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁
基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选地一个至两个
碳-碳双键(其可存在于沿链的任何稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”
或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、
1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己
烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个、优选地一个至三个碳-碳三键(其可
存在于沿链的任何稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或
亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基
氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙
氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具
有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括具有指
定碳原子数且取代有一个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括
但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七
氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多
个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥进行连接的
如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、
C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和
五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经
硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、二环或多环环系。例如，“C3-C7环烷基”
或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、
环戊基、环己基和降冰片烷基。支链环烷基(诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环
烷基”的定义中。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或
8-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环烃环，任何所述环可以是饱
和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环
丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯
基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]
二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥
环也包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环
丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环基”时，其意欲包括“芳基”。
当一个或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，出现桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。
应注意，桥总是将单环转化成三环。当环是桥接的时，对于该环所列举的取代基也可存在于
桥上。
如本文所用，术语“二环碳环基”或“二环碳环基团”意指含有两个稠环且由碳原子
组成的稳定的9-或10-元碳环环系。两个稠环中，一个环是稠合至第二个环的苯并环；且第
二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元碳环。二环碳环基团可在任何碳原子
处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基
团可在任何碳上被取代。二环碳环基团的实例是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四
氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，其包括例如苯基、萘基和菲基。芳基部分是公知的
且述于例如Lewis,R.J.,ed.,Hawley'sCondensedChemicalDictionary,13thEdition,
JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork(1997)中。“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
除非另有说明，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未取代的或
取代有1至5个、优选1至3个下述基团：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、
CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替换的甲基，其中所述苯基
可任选被1至5个、优选1至3个下述基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N
(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic
ring)”意指稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元
多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1、2、3或4个独立
地选自N、O和S的杂原子；且包括其中任何上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。
氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是取代的或
未取代的(即，如果定义的话，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或
碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环
可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选为季铵化的。优选的是当杂环中的S和O原子
总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用
术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯
并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻
唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-
咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并
[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶
基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、
异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并
吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二
唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁
唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、羟吲哚基(oxindolyl)、
嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶
基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷
基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑
基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹
啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、
6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑
基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、
噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。含
有例如上述杂环的稠环和螺环化合物也包括在内。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡
嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二
唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、
1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁
唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹
啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻
唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪
基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑
基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。含有例如上述杂
环的稠环和螺环化合物也包括在内。
如本文所用，术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意指稳定的9-或10-元杂环系统，
其含有两个稠环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。两个稠环中，
一个环是5-或6-元单环芳族环，其包含5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合至
第二个环。第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5-或6-元单环，且包含5-元杂环、
6-元杂环或碳环(前提是当第二个环是碳环时，第一个环不为苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定结构。如
果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选的是
当杂环中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选的是杂环中的S和O原子
总数不大于1。
二环杂环基团的实例是但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异
吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、
5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,
4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包括至少一个杂原子环成员诸
如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒
嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、
苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-
噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊烯基和苯并
二噁烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(即，如果定义的话，则为
N或NR，其中R是H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选为氧化的(即，N→O和S(O)p，其中p为
0、1或2)。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻
碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、
两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环为桥接的时，对于该环所
列举的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根
和硫酸根。
当环结构内使用虚线环时，这指示所述环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱
和的。
如本文中所提及，术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替换，前提是维
持正常的化合价且所述取代得到稳定化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，则原子上的2个
氢被替换。酮基取代基不存在于芳族部分上。当提及环系统(例如，碳环或杂环)被羰基或双
键取代时，意指所述羰基或双键是环的一部分(即，在环内)。如本文所用，环双键为在两个
毗邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通过用氧化剂(例如，mCPBA
和/或过氧化氢)处理而将其转化成N-氧化物，获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要
求保护的氮原子视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义
独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-3个R基团取代，则所述
基团可任选被至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/
或变量的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
当显示键合至取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则所述取代基可键合
至所述环的任何原子上。当列举取代基但未指明所述取代基键合至给定式的化合物的其余
部分上的原子时，则所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来键合。取代基和/或变量
的组合仅当所述组合得到稳定化合物时才是允许的。
短语“药用的”在本文中用于指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合
理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应
和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比率相称。
如本文中所用，“药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐
来修饰母体化合物。药用盐的实例包括但不限于碱性基团诸如胺的无机或有机酸盐；和酸
性基团诸如羧酸的碱性或有机盐。药用盐包括例如自无毒无机或有机酸形成的母体化合物
的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如
盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制备自有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙
酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马
来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷
磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
本发明的药用盐可通过常用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。
通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机
溶剂中或在二者的混合物中反应来制备所述盐；通常，优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、
乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列表见于Remington'sPharmaceuticalSciences,18th
Edition,MackPublishingCompany,Easton,PA(1990)，通过引用的方式将其公开内容并
入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药是在体内转化以
提供生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域熟知的。所述前
药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,DesignofProdrugs,Elsevier(1985),andWidder,K.et
al.,eds.,MethodsinEnzymology,112:309-396、AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter5,"Design和ApplicationofProdrugs"、ATextbook
ofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds.,
HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard,H.、Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.etal.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；和
e)Kakeya,N.etal.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯通过在体内水解以得到式I
化合物本身来用作前药。由于在许多情形下水解主要在消化酶的影响下发生，因此优选口
服给予所述前药。肠胃外给予可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情
形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满
基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基
甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙
氧基羰基氧基甲基、甘胺酰基氧基甲基、苯基甘胺酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二
氧杂环戊烯-4-基)-甲基)酯及用于例如青霉素和头孢菌素领域中的其它熟知的生理上可
水解的酯。可通过本领域已知的常用技术来制备所述酯。
前药的制备是本领域中公知的且述于例如King,F.D.,ed.,Medicinal
Chemistry:PrinciplesandPractice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK
(1994)；Testa,B.etal.,HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism.Chemistry,
BiochemistryandEnzymology,VCHAandWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；
Wermuth,C.G.,ed.,ThePracticeofMedicinalChemistry、AcademicPress,San
Diego,CA(1999)中。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相
同原子序数但不同质量数的那些原子。藉助一般实例但不加以限制，氢的同位素包括氘和
氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子且其具有普通氢的两倍的质量。氘可通过诸如
“2H”或“D”的符号来表示。在本文中术语“氘化”，其本身或用于修饰化合物或基团，是指用
氘原子代替连接至碳的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术，或可通
过与本文所述的那些类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来
制备。所述化合物具有多种潜在用途，例如，作为测定潜在医药化合物结合至靶蛋白或受体
的能力的标准品和试剂，或用于使体内或体外结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲指示足够稳健以经受自反应混合物以有用
纯度分离并配制成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)
H基团。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机)的物理
缔合。此物理缔合包括氢键合。在某些情形下，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体
的晶格中时，溶剂化物将能够分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存
在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分
离溶剂化物二者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合
物。溶剂化方法是本领域普遍已知的。
本文所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”
表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表
示微升，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度(molar)，“mmol”表示毫摩尔，“min”
表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示
磅/立方英寸，“conc.”表示浓的，“sat”或“saturated”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表
示熔点，"ee"表示对映体过量，“MS”或“MassSpec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，
“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高效
液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光
谱，“nOe”表示核欧沃豪斯效应光谱(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，“1H”表
示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四
重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领
域技术人员所熟知的立体化学命名。
Me甲基
Et乙基
Pr丙基
i-Pr异丙基
Bu丁基
i-Bu异丁基
t-Bu叔丁基
Ph苯基
Bn苄基
Boc叔丁基氧基羰基
AcOH或HOAc乙酸
AlCl3氯化铝
AIBN偶氮二异丁腈
BBr3三溴化硼
BCl3三氯化硼
BEMP2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮
杂磷杂苯(diazaphosphorine)
BOP试剂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-甲亚胺酯
CBz苄氧羰基
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN或ACN乙腈
CDCl3氘代-氯仿
CHCl3氯仿
mCPBA或m-CPBA间-氯过氧苯甲酸
Cs2CO3碳酸铯
Cu(OAc)2乙酸铜(II)
Cy2NMeN-环己基-N-甲基环己胺
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE1,2二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DEA二乙胺
Dess-Martin1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰
(beniziodoxol)-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或二异丙基乙基胺
Hunig碱
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
cDNA互补DNA
Dppp(R)-(+)-1,2-二(二苯基膦基)丙烷
DuPhos(+)-1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I)(+)-1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯(1,5-环辛二
烯)三氟甲磺酸铑(I)
Et3N或TEA三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
EtOH乙醇
GMF玻璃微纤维过滤器
Grubbs(II)(1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲
基)(三环己基膦)钌
HCl盐酸
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐
HEPES4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex己烷
HOBt或HOBT1-羟基苯并三唑
H2SO4硫酸
K2CO3碳酸钾
KOAc乙酸钾
K3PO4磷酸钾
LAH氢化铝锂
LG离去基团
LiOH氢氧化锂
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
MsOH或MSA甲基磺酸
NaCl氯化钠
NaH氢化钠
NaHCO3硼氢化钠
Na2CO3碳酸钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO3亚硫酸钠
Na2SO4硫酸钠
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NH3氨
NH4Cl氯化铵
NH4OH氢氧化铵
OTf三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
Pd/C钯/炭
Pd(dppf)Cl2[1,1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2三苯基二氯化膦
PG保护基团
POCl3磷酰氯
i-PrOH或IPA异丙醇
PS聚苯乙烯
PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
SEM-Cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2二氧化硅
SnCl2氯化锡(II)
TBAF四正丁基氟化铵
TBAI四正丁基碘化铵
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TMSCHN2三甲基甲硅烷基重氮甲烷
T3P丙烷膦酸酐
TRIS三(羟基甲基)氨基甲烷
本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备。
IV.生物学
体外测定
可在30μL测定(含有20mMHEPES，pH7.5、20mMMgCl2、0.015％Brij-35、4mMDTT、5μ
MATP和1.5μM肽底物(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH))中测定本发明化合物作为ROCK抑制剂的
有效性。将化合物溶于DMSO中，从而使得DMSO的最终浓度为<2％，并用Rho激酶变体起始反
应。孵育后，通过加入EDTA终止反应，并使用3000读取器(CaliperLife
Sciences)分离磷酸化肽和非磷酸化肽。对照由不含有化合物的测定组成，并且背景由含有
酶和底物但从反应开始具有EDTA以抑制激酶活性的测定组成。以剂量反应形式测试化合
物，并计算每一化合物浓度的激酶活性抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以测定IC50；
即，抑制50％的激酶活性所需的化合物浓度。
在上文所述的ROCK测定中测试代表性实施例并发现具有ROCK抑制活性。观察到
ROCK抑制活性(IC50值)的范围为≤50μM(50000nM)。下表A列出以下实施例测得的ROCK2
IC50值。
表A
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以这样的口服剂型给予，如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或
定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂。其也可以静脉内
(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有均使用药学领域的普通技术人员所熟知
的剂型。其可单独给予，但通常将与基于所选给予途径和标准药学实践选择的药物载体一
起给予。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合的组
合物。“药用载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物(尤其哺乳动物)的介
质，包括，即，辅料、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿
润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，其取
决于给予模式和剂型的性质。根据本领域普通技术人员所知范围内的许多因素来配制药用
载体。这些因素包括但不限于：所配制活性剂的类型和性质；含有所述药物的组合物欲给予
的患者；组合物的预期给予途径；和所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体
介质，以及多种固体和半固体剂型。所述载体可包括除活性剂外的许多不同成份和添加剂，
所述其它成份出于本领域普通技术人员所熟知的多种原因(例如，活性剂的稳定、粘合剂
等)而包括在制剂中。合适的药用载体及其选择中所涉及的因素的描述见于多个容易获得
的来源，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition(1990)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，诸如具体药物的药效学
特征及其给予模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学状态和体重；症状的
性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给予途径；患者的肾和肝功能；和期望效应。医师
或兽医可确定和开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
根据通用指南，当用于所示效应时，各活性成分的每日口服剂量的范围将为约
0.001-约1000mg/kg体重，优选约0.01-约100mg/kg体重/天，且最优选约0.1-约20mg/kg/
天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量的范围将为约0.001-约10mg/kg/分钟。本发明化合
物可以每日单次剂量给予，或每日总剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量给予。
本发明化合物也可通过肠胃外给予(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。
当静脉内或动脉内给予时，所述剂量可连续或间歇给予。此外，可开发用于肌内和皮下递送
以确保逐步释放活性药物成分的制剂。
本发明化合物可经由局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给予，或使用透皮皮
肤贴剂经由透皮途径给予。当以透皮递送系统的形式进行给予时，整个剂量方案中剂量给
予当然将为连续的而非间歇的。
所述化合物通常以与针对预期给予形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)
适当选择并与常规药物实践相符的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药
物载体)的混合物形式进行给予。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给予，所述活性药物组分可与口服无毒的
药用惰性载体组合，所述惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷
酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式的口服给予，所述口服药物组分可与任
何口服无毒的药用惰性载体组合，所述惰性载体诸如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或必要
时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、
明胶、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、西黄
蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸
钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维
素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以脂质体递送系统的形式给予，诸如小单层囊泡、大单层囊泡
和多层囊泡。脂质体可形成自多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包
括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚
或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受
控释放的一类生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇
酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水
凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给予的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约1000毫克活性成分/剂量单位。
在这些药物组合物中，所述活性成分通常将以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存
在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂
酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂二者均可制成持续释放
产品，以提供药物在数小时时段内的连续释放。压制片剂可以是包糖衣的或包薄膜衣的，以
掩蔽任何不愉快的味道并保护片剂远离大气，或是包肠溶衣的，用于在胃肠道中选择性崩
解。
用于口服给予的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)以及相关的糖溶液和二醇类
诸如丙二醇或聚乙二醇为用于肠胃外溶液剂的合适载体。用于肠胃外给予的溶液剂优选含
有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和缓冲物质(如有必要)。抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、
亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)为合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，
肠胃外溶液剂可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯
丁醇。
本发明化合物可单独给予或与一种或多种其它治疗剂组合给予。“组合给予”或
“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物同时给予本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当
组合给予时，每一组分可同时给予或在不同时间点以任何顺序连续给予。因此，可单独给予
每一组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物也可用作涉及抑制ROCK的测试或测定中的标准或参考化合物，例如
用作质量标准或对照。所述化合物可提供于商业试剂盒中，例如，用于涉及ROCK的药物研究
中。例如，本发明化合物可用作测定中的参考以与具有未知活性的化合物比较其已知活性。
这将确保实验者合理实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物是参考化合物的衍生物
的情形下。当开发新测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明也涵盖制品。如本文所用，制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制
品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗
剂，其包含：本发明化合物或其药用盐形式；和(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用
于治疗心血管和/或炎性病症(如前文所定义)。在另一实施方案中，所述包装说明书说明所
述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如前文所定义)以治疗心血管和/或炎性病症。所
述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第
二容器内部或外部。位于第一和第二容器内意指各容器将物品保留在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。该容器可用于制造、储存、运送和/或个
别/批量销售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用
于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选包装说明书的容器。第二容器的实例包括但
不限于盒(例如，纸盒或塑料盒)、篓、纸箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋和大袋。包装说明
书可经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物理连接至第一容器外部，或其可放在第二容
器内部，而无需连接至第一容器的任何物理方式。可选择地，包装说明书位于第二容器外
部。当位于第二容器外部时，优选的是包装说明书经由胶带、胶水、U形钉或另一连接方法物
理连接。替代地，其可毗邻或接触第二容器外部而无物理连接。
包装说明书为标记、标签、标记物等，其记载与位于第一容器内的药物组合物相关
的信息。所记载的信息通常将由管理销售制品的区域的管理机构(例如，美国食品与药品管
理局)确定。优选地，包装说明书具体记载药物组合物获批用于的适应症。包装说明书可由
任何材料制成，人们可在所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选地，包装说明书为
可印刷材料(例如，纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)
期望的信息。
在下文描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出
所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制。以下实施例使用本文所公开的方法制
备、分离和表征。
VI.包括方案的一般合成
可通过有机化学领域技术人员可使用的许多方法来合成本发明化合物
(Maffrand,J.P.etal.,Heterocycles,16(1):35-37(1981))。下文描述用于制备本发明化
合物的一般合成方案。这些方案是说明性的且并非意欲限制本领域技术人员可用于制备本
文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。此外，
可以交替(alternate)顺序实施合成中的各个步骤以得到一种或多种期望化合物。
通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的中间体和
实施例部分中给出。可通过本领域技术人员已知的技术来实施制备纯手性实例。例如，可通
过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。可选择地，可通过已知获得富
含对映异构体的产物的方法来制备实施例化合物。这些包括但不限于在外消旋中间体中掺
入手性辅助官能团以用于控制转换的非对映异构选择性，从而在裂解手性辅助官能团后提
供富含对映异构体的产物。
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方
法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式
来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些。在适用于所使用试剂和材
料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理
解，分子上存在的官能性应与所提出的转变一致。这有时需要加以判断以改变合成步骤的
顺序或选择一种特定方法方案(与另一方案相比)以获得期望的本发明化合物。
还将意识到，在计划该领域中的任何合成途径时的另一主要考虑为，谨慎选择用
于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能基的保护基团。描述用于经培训从业人员的
许多替代方式的权威性报告为Greene等人(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,
4thEdition,Wiley-Interscience(2006))。
方案1
具有1f结构的本发明化合物可如方案1中所示制备。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸
如PdCl2(dppf)存在下，4-卤代吡啶衍生物1a与氟苯基硼酸或硼酸酯1b之间的Suzuki-
Miyaura偶联，得到中间体1c。醛1c使用还原试剂诸如NaBH4还原，或者用烷基金属试剂诸如
Grignard试剂处理，得到醇1d。通过用碱诸如NaH、Cs2CO3等处理以及随后的水性碱性后处理
进行1d的闭环，得到三环酸常见中间体1e。通过在偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA存
在下使中间体1e与适当的胺偶联形成酰胺得到目标1f。
方案2
可选择地，常见中间体1e可如方案2中所示制备。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸如
PdCl2(dppf)存在下，4-卤代吡啶衍生物1a与甲氧基苯基硼酸或硼酸酯2a的Suzuki-
Miyaura偶联，得到中间体2b。醛2b使用还原试剂诸如NaBH4还原，或者用烷基金属试剂诸如
Grignard试剂处理，得到醇2c。通过用强酸诸如HBr处理以及随后的水性碱性后处理进行2c
的闭环，得到三环酸1e。
方案3
可选择地，中间体1e可如方案3中所示制备。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸如PdCl2
(dppf)存在下，4-卤代吡啶衍生物1a与甲氧基苯胺硼酸或硼酸酯3a之间的Suzuki-Miyaura
偶联，得到中间体3b。醛3b使用还原试剂诸如NaBH4还原，或者用烷基金属试剂诸如
Grignard试剂处理，得到醇3c。通过用强酸诸如HBr处理进行3c的闭环，得到三环苯胺3d。3d
的氨基转化成3e中的碘化物，接着进行氰化，得到3f。通过用碱水溶液诸如NaOH或酸水溶液
诸如HCl处理3f将羟基水解成酸，得到三环酸1e。
方案4
具有结构4f的本发明化合物可如方案4中所示制备。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸
如PdCl2(dppf)存在下，4-吡啶硼酸或硼酸酯衍生物4a和溴苯甲醛衍生物4b，或其它适当的
Suzuki偶联配偶体之间的Suzuki-Miyaura偶联，得到中间体4c。醛4c使用还原试剂诸如
NaBH4还原，或者用烷基金属试剂诸如Grignard试剂处理，得到醇4d。通过用碱诸如NaH、
Cs2CO3等处理以及随后的水性碱性后处理进行4d的闭环，得到三环酸常见中间体4e。通过在
偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA存在下使中间体4e与适当胺偶联形成酰胺，得到目
标4f。
方案5
具有结构5h的本发明化合物可如方案5中所示制备。醛5a使用还原试剂诸如NaBH4
还原，或者用烷基金属试剂诸如Grignard试剂处理，得到醇5b。醇使用保护基团诸如TBS保
护，得到5c，然后在Miyaura条件下将其转化成硼酸或硼酸酯5d。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂
诸如Pd(PPh3)4存在下，5d与氯嘧啶衍生物5e之间的Suzuki-Miyaura偶联，得到中间体5f。通
过用TBAF处理5f移去TBS保护基团并闭环，紧接着通过用碱水溶液诸如LiOH处理进行酯转
化，得到常见中间体5g。通过在偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA存在下使中间体5g与
适当胺偶联形成酰胺，得到目标5h。
方案6
具有结构6d的本发明化合物可如方案6中所示制备。通过在偶联试剂诸如HATU或
EDC和碱诸如DIEA存在下使中间体1e或4e或5g与氨基酯6a偶联形成酰胺，得到化合物6b。当
用碱诸如LiOH处理时，将酯6b转化成酸6c。通过使用偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA
使6c与适当胺偶联，得到目标6d。
方案7
具有结构7d的本发明化合物可如方案7中所示制备。中间体1e或4e或5g与7a形成
酰胺，得到中间体7b。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸如PdCl2(dppf)存在下，7b与适当芳族硼
酸或硼酸酯衍生物之间的Suzuki-Miyaura偶联，得到7d。可选择地，7b可转化成硼酸或硼酸
酯7c。然后7c可在Suzuki-Miyaura偶联条件下与芳族卤化物偶联，得到目标7d。
方案8
具有8f结构的本发明化合物可如方案8中所示制备。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸
如Pd(PPh3)4存在下，8a与8b之间的Suzuki-Miyaura偶联，得到中间体8c。通过在碱诸如NaH
存在下用适当烷基化试剂处理8c进行内酰胺的取代，得到8d。通过用碱水溶液诸如LiOH处
理进行酯转化，得到常见中间体8e。通过在偶联试剂诸如HATU或EDC和碱诸如DIEA存在下使
中间体8e与适当胺偶联形成酰胺，得到目标8f。
方案9
可选择地，中间体8d可如方案9中所示制备。在碱诸如K3PO4和Pd催化剂诸如Pd
(PPh3)4存在下，9a与9b之间的Suzuki-Miyaura偶联，得到中间体9c。通过在偶联试剂诸如
HATU、EDC或T3P和碱诸如DIEA存在下使中间体9c与适当胺偶联形成酰胺，得到9d。通过用碱
诸如NaH处理9d进行闭环，接着进行酯的碱水溶液处理，得到8d。
通过正相或反相色谱实施中间体和最终产物的纯化。除非另外指出，否则使用预
先填充的SiO2筒(用己烷和EtOAc或DCM和MeOH，或DCM和EtOAc的梯度进行洗脱)实施正相色
谱。使用以下实施反相制备型HPLC：用溶剂A(90％H2O,10％MeOH,0.1％TFA)和溶剂B(10％
H2O,90％MeOH,0.1％TFA,UV220nm)的梯度，或用溶剂A(90％H2O,10％ACN,0.1％TFA)和溶
剂B(10％H2O,90％ACN,0.1％TFA,UV220nm)的梯度，或用溶剂A(98％H2O,2％ACN,0.05％
TFA)和溶剂B(98％ACN,2％H2O,0.05％TFA,UV220nm)的梯度进行洗脱的C18柱；(或)
SunFirePrepC18OBD5μ30x100mm,25min，梯度为0-100％B,A＝H2O/ACN/TFA90:10:0.1,
B＝ACN/H2O/TFA90:10:0.1；(或)WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；保护柱：
WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；溶剂A：含20-mM乙酸铵的水；溶剂B:95:5含20-
mM乙酸铵的乙腈:水；梯度：25-65％B历时20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min
或用溶剂A(5:95含0.1％甲酸的乙腈:水)和溶剂B(95:5含0.1％甲酸的乙腈:水)的梯度。
除非另外说明，否则通过反相分析型HPLC来实施最终产物的分析。
方法A：SunFireC18柱(3.5μmC18,3.0×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/
min)：自10-100％溶剂B历时10min，然后100％溶剂B持续5min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,
0.05％TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV254nm)。
方法B：XBridgePhenyl柱(3.5μmC18,3.0×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/
min)：自10-100％溶剂B历时10min，然后100％溶剂B持续5min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,
0.05％TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV254nm)。
方法C：WatersBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：5:95含10mM乙酸铵的
乙腈:水；流动相B：95:5含10mM乙酸铵的乙腈:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-
100％B历时4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min。
方法C-1：WatersBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：5:95含0.05％TFA的
乙腈:水；流动相B：95:5含0.05％TFA的乙腈:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-
100％B历时4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min。
方法D：WatersBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：5:95含10mM乙酸铵的
甲醇:水；流动相B：95:5含10mM乙酸铵的甲醇:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-
100％B历时4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min。
方法E：WatersBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：5:95含0.05％TFA的乙
腈:水；流动相B：95:5含0.05％TFA的乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流速：
1.11mL/min。
方法F：WatersBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：5:95含10mM乙酸铵的
乙腈:水；流动相B：95:5含10mM乙酸铵的乙腈:水；温度：50℃；梯度：0-100％B历时3分钟；流
速：1.11mL/min。
方法G：SunFireC18柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：自
10-100％溶剂B历时18min，然后100％溶剂B持续5min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,0.05％
TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV220nm)。
方法H：XBridgePhenyl柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：
自10-100％溶剂B历时18min，然后100％溶剂B持续5min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,0.05％
TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV220nm)。
方法I：SunFireC18柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：自
10-100％溶剂B历时12min，然后100％溶剂B持续3min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,0.05％
TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV220nm)。
方法J：XBridgePhenyl柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：
自10-100％溶剂B历时12min，然后100％溶剂B持续3min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,0.05％
TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV220nm)。
方法K：SunFireC18柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：自
0-50％溶剂B历时15min，50-100％溶剂B历时3min，然后100％溶剂B持续5min。溶剂A为
(95％水,5％乙腈,0.05％TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV220nm)。
方法L：XBridgePhenyl柱(3.5μm,4.6×150mm)。使用以下梯度洗脱(1.0mL/min)：
自0-50％溶剂B历时15min，50-100％溶剂B历时3min，然后100％溶剂B持续5min。溶剂A为
(95％水,5％乙腈,0.05％TFA)且溶剂B为(5％水,95％乙腈,0.05％TFA,UV220nm)。
方法M：AscentisExpressC18(2.7μm,4.6×50mm)。使用以下梯度洗脱(4.0mL/
min)：自0-100％溶剂B历时4min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,0.1％TFA)且溶剂B为(5％水,
95％乙腈,0.1％TFA,UV220nm)。
方法N：AscentisExpressC18(2.7μm,4.6×50mm)。使用以下梯度洗脱(4.0mL/
min)：自0-100％溶剂B历时4min。溶剂A为(95％水,5％乙腈,10mMNH4OAc)且溶剂B为(5％
水,95％乙腈,10mMNH4OAc,UV220nm)。
中间体1：5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体1a：(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-3-甲氧基苯胺(50g,247mmol)在THF(1.5L)中的经搅拌溶液中加入Boc2O
(69mL,297mmol)和TEA(45mL,322mmol)。将反应混合物回流12h。除去溶剂并将残余物吸收
在乙酸乙酯中。将其用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。将粗混合物通过正相色谱
纯化，得到中间体1a，其为白色固体(60.0g,78％)。LC-MS(ESI)m/z:302.0[M+H]-；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dd,J
＝8.4,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),1.48(s,9H)。
中间体1b：(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)
氨基甲酸叔丁酯
向1a(25g,83mmol)在DMF(750mL)中的经搅拌溶液中加入KOAc(24.36g,248mmol)、
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(31.5g,124mmol)和
PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.76g,8.27mmol)。将反应混合物在100℃加热12h。除去DMF并
将残余物吸收在乙酸乙酯中。将其用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗混合物通过
正相色谱纯化，得到中间体1b，其为白色固体(15.0g,48％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45
(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.68
(s,3H),1.48(s,9H),1.24(s,12H)。
中间体1c：(4-(3-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向1b(15.54g,44.5mmol)在1,4-二噁烷(450mL)和H2O(75mL)中的经搅拌溶液中加
入4-氯吡啶-3-甲醛(6.0g,42.4mmol)、K3PO4(36.0g,170mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物
(2.77g,3.39mmol)。将反应混合物在100℃在氮气下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯萃
取。将合并有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩。通过正相色谱纯化，得到中间
体1c，其为黄色固体(12.0g,84％)。LC-MS(ESI)m/z:329.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)
δ9.75(d,J＝0.4Hz,1H),9.63(s,1H),8.89(s,1H),8,79(d,J＝6.8Hz,1H),7.43-7.40(m,
2H),7.29(d,J＝11.2Hz,1H),7.20(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.67(s,3H),1.50(s,9H)。
中间体1d：(4-(3-(羟基甲基)吡啶-4-基)-3-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃在N2下向1c(30g,91mmol)在MeOH(500mL)中的经搅拌溶液中加入NaBH4
(4.15g,110mmol)。将反应混合物在室温(rt)搅拌1h。将反应混合物用水(150mL)淬灭并除
去甲醇。将残余物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠
干燥并浓缩。将粗固体进一步用热的50％乙酸乙酯/石油醚(50mL)洗涤，得到中间体1d，其
为灰白色固体(30g,98％)。LC-MS(ESI)m/z:329.2[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45
(s,1H),8.67(d,J＝0.4Hz,1H),8.43(d,J＝6.4Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.12-7.03
(m,3H),5.14(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.68(s,3H),1.50(s,9H)。
中间体1e：5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-胺
将1d(30g,91mmol)在HBr(63％在水中的溶液,8.0mL,91mmol)中的混悬液在100℃
加热过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶于水中并将其用氢氧化钠溶液碱化，然后用DCM
(2x300mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗固体用20％
乙酸乙酯/石油醚洗涤，然后干燥，得到中间体1e，其为黄色固体(15g,83％)。LC-MS(ESI)m/
z:199.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝6.8Hz,1H),8.31(m,1H),7.57(d,J＝
11.2Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),6.33(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),
5.72(s,2H),5.06(s,2H)。
中间体1f：8-碘-5H-色烯并[3,4-c]吡啶
在室温向1e(15g,76mmol)在乙腈(150mL)中的经搅拌溶液中加入对甲苯磺酸一水
合物(43.2g,227mmol)。搅拌10min后，慢慢加入NaNO2(13.05g,189mmol)和KI(25.1g,
151mmol)的水溶液。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸钠
溶液碱化并将其用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠溶液、水和盐水
洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过正相色谱纯化，得到1f，其为灰白色固体(17.5g,74％)。
LC-MS(ESI)m/z:310.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.50(s,
1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.44(s,
1H),5.23(s,1H)。
中间体1g：5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲腈
在室温在氮气下向1f(17g,55.0mmol)在无水DMF(160mL)中的经搅拌溶液中加入
作为单独部分的CuCN(7.39g,82mmol)。将反应混合物在150℃加热过夜。将反应混合物冷却
至室温，然后用饱和氨水溶液(500mL)淬灭。经由过滤收集形成的固体并将其用水洗涤，然
后干燥，得到1g(9.0g78％)。LC-MS(ESI)m/z:209.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65
(d,J＝4.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝4.8Hz,1H),7.59-7.56
(m,2H),5.32(s,2H)。
中间体1：
向1g(8.5g,40.8mmol)在H2O(80mL)中的经搅拌溶液中加入作为单独份量的H2SO4
(80mL)并将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物用水(200mL)稀释。经由过滤收集形
成的固体，用水洗涤并干燥。将粗固体在50℃用甲醇研磨，然后冷却至室温。将固体过滤并
干燥，得到中间体1，其为浅黄色固体(8.2g,86％)。LC-MS(ESI)m/z:228.1[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝5.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.22-8.18(m,2H),7.70(dd,J＝
8.0,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),5.37(s,2H)。
中间体2：6H-异色烯并[3，4-c]吡啶-8-甲酸
中间体2a：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
在室温向4-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯(500mg,2.057mmol)在二噁烷(15mL)中的溶
液中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(551mg,
2.469mmol)、K3PO4(6.17mL,6.17mmol)和XPhos-G2-PreCat(81mg,0.103mmol)。将反应混合
物在氩气下在80℃搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸
钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体2a，其为灰白色固体(362mg,
68％)。LCMS(ESI)m/z:260.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.68
(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(d,J＝1.3Hz,1H),8.57(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H),8.36(dd,J＝7.9,
1.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(dd,J＝6.1,5.0Hz,1H),4.00(s,3H)；19FNMR
(376MHz,CDCl3)δ-129.71(s,1F)。
中间体2b：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向中间体2a(1.57g,6.06mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入NaBH4
(0.229g,6.06mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应
混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通
过正相色谱纯化，得到中间体2b，其为透明无色油状物(0.82g,52％)。LCMS(ESI)m/z:262.0
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝1.3Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H),8.33
(d,J＝1.1Hz,1H),8.07(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(dd,J＝6.1,
5.0Hz,1H),4.60(d,J＝5.1Hz,2H),3.97(s,3H),1.98(t,J＝5.6Hz,1H)。
中间体2：
在0℃向中间体2b(0.82g,3.14mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.251g,
6.28mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌1小时。然后将其在室温搅拌过夜。小心地加
入水(5mL)淬灭反应混合物并在室温(RT)再搅拌1小时。除去溶剂。将粗产物通过反相色谱
纯化，得到中间体2，其为浅棕色固体(770mg,77％)。LCMS(ESI)m/z:228.0[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.85-7.80(m,
2H),7.75(d,J＝0.9Hz,1H),5.24(s,2H)。
中间体3：6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体3a：4-溴-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向4-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.53g,6.29mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中
加入NaBH4(0.238g,6.29mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌30min。LCMS显示反应完
成。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得
到中间体3a，其为透明无色油状物(1.50g,97％)。LCMS(ESI)m/z:244.9/246.9[M+H]+；1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝
8.4Hz,1H),4.79(s,2H),3.93(s,3H)。
中间体3b：4-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向中间体3a(1.49g,6.08mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入咪唑(0.621g,
9.12mmol)和TBS-Cl(1.100g,7.30mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌过夜。将反应
混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通
过正相色谱纯化，得到3b(1.89g,87％)。LCMS(ESI)m/z:359.0/360.9[M+H]+；1HNMR
(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.21(m,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),
4.76(s,2H),3.93(s,3H),1.00(s,9H),0.16(s,6H)。
中间体3c：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体3b(1.41g,3.92mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入4,4,4′,4′,
5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.196g,4.71mmol)、KOAc
(0.770g,7.85mmol)和PdCl2(dppf)(0.144g,0.196mmol)。将反应混合物在氩气下在90℃搅
拌5h。除去溶剂。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体3c，其为透明无色油状物(1.18g,
74％)。LCMS(ESI)m/z:407.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝0.9Hz,1H),7.79-
7.74(m,1H),7.74-7.68(m,1H),4.91(s,2H),3.81(s,3H),1.24(s,12H),0.86(s,9H),0.00
(s,6H)。
中间体3d：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(5-氟嘧啶-4-基)苯甲酸
甲酯
在室温向中间体3c(285mg,0.701mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入4-氯-5-氟
嘧啶(93mg,0.701mmol)、K3PO4(447mg,2.104mmol)和Pd(Ph3P)4(81mg,0.070mmol)。将反应
混合物在氩气下在90℃搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经
硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体3d，其为透明无色油状
物(225mg,85％)。LCMS(ESI)m/z:377.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝2.9Hz,
1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝1.1Hz,1H),8.09(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.55(dd,
J＝8.0,1.4Hz,1H),4.87(s,2H),3.99(s,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
中间体3e：6H-异色烯并[4,3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯
在室温向中间体3d(225mg,0.598mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF
中的溶液,2.99ml,2.99mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌30min。LCMS显示反应完
成。除去溶剂。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体3e，其为白色固体(142mg,98％)。
LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J＝
8.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝0.9Hz,1H),5.37(s,2H),3.97(s,3H)。
中间体3：
在室温向中间体3e(142mg,0.586mmol)在THF(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入
LiOH(70.2mg,2.93mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌2h。除去溶剂，得到中间体3，
其为白色固体(134mg,100％)。LCMS(ESI)m/z:229.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82
(s,1H),8.46(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,
1H),5.39(s,2H)
中间体4：5-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸,TFA盐
中间体4a：3-氟-4-(3-甲酰基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(441mg,2.225mmol)在二噁烷(6mL)和
H2O(1.6mL)中的溶液中加入4-氯吡啶-3-甲醛(300mg,2.119mmol)、K3PO4(990mg,4.66mmol)
和XPhos-G2-PreCat(66.8mg,0.085mmol)。将反应混合物在140℃微波加热10min。将反应混
合物用EtOAc稀释并将有机层分出且浓缩。通过正相色谱纯化，得到中间体4a，其为黄褐色
油状物(320mg,58.2％)。LC-MS(ESI)m/z:260.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(d,J
＝2.2Hz,1H),9.13(s,1H),8.94(d,J＝5.1Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.84(dd,J
＝10.3,1.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝5.1Hz,1H),3.92(s,3H)。
中间体4b：3-氟-4-(3-(1-羟基乙基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
历时30min向4a(320mg,1.234mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁
(0.970mL,1.358mmol,1.4M在甲苯/THF中的溶液)。将所得混合物在室温搅拌20min。将反应
混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层浓缩，然
后通过正相色谱纯化，得到中间体4b，其为油状物(258mg,68.3％)。LC-MS(ESI)m/z:276.0
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,
1.3Hz,1H),7.81(dd,J＝9.9,1.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),
4.81(q,J＝5.9Hz,1H),3.95(s,3H),1.39(d,J＝6.2Hz,3H)。
中间体4：
在0℃向中间体4b(258mg,0.937mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(75.0mg,
1.874mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌2h。小心地加入水淬灭
反应混合物。用4NHCl调节pH至约8。除去溶剂。通过反相色谱纯化，得到中间体4，其为白色
固体(195mg,55.6％)。LC-MS(ESI)m/z:242.0M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.91-8.63(m,
1H),8.38(d,J＝6.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.67(d,J
＝1.5Hz,1H),5.60(q,J＝6.5Hz,1H),1.74(d,J＝6.6Hz,3H)。
中间体5：N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苄基)-5H-色烯
并[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向中间体1(792mg,3.49mmol)在DMF(12mL)中的混悬液中加入(3-(4,4,5,
5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)甲胺,HCl盐(940mg,3.49mmol)、DIEA
(2.436mL,13.95mmol)和HATU(1856mg,4.88mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌过
夜。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过正相
色谱纯化，得到中间体5，其为白色固体(910mg,41％)。LC-MS(ESI)m/z:443.2[M+H]+。
中间体6：6-甲基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体6a：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-(1-羟基乙基)苯甲酸甲酯
历时40min向中间体2a(368mg,1.420mmol)在THF(14mL)中的溶液中滴加甲基溴化
镁(1.014mL,1.420mmol,1.4M在甲苯/THF中的溶液)。将所得反应混合物在室温搅拌30min。
将其冷却至0℃并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(3x)萃取。将有机相经
Na2SO4干燥并浓缩。通过正相色谱纯化，得到中间体6a，其为油状物(280mg,72％)。LC-MS
(ESI)m/z:276.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝1.1Hz,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,
1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.42(dd,J＝6.2,5.3Hz,1H),
7.32(d,J＝8.1Hz,1H),4.72(q,J＝6.2Hz,1H),3.95(s,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体6：
在0℃向4-(3-氟吡啶-4-基)-3-(1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(280mg,1.017mmol)在
THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％,102mg,2.54mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌
20min，然后在室温搅拌过夜。小心地加入水淬灭反应混合物，然后加入4NHCl调节pH至约
8。除去溶剂。通过反相色谱纯化，得到中间体6，其为白色固体(195mg,51％)。LC-MS(ESI)m/
z:242.0[M+H]+。
中间体7：6-乙基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体7如下制备：按照与中间体6所述类似的操作，在步骤6a中用乙基溴化镁替
代甲基溴化镁。LC-MS(ESI)m/z:256.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.36
(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.91(s,1H),5.47(dd,J＝
8.6,4.8Hz,1H),1.91-1.61(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体8：6-环丙基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体8如下制备：按照与中间体6所述类似的操作，在步骤6a中用环丙基溴化镁
替代甲基溴化镁。LC-MS(ESI)m/z:268.0[M+H]+。
中间体9：5-(氨基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
中间体9a：5-(叠氮基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
在室温向5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(500mg,2.024mmol)在DMF(4mL)中的溶液
中加入NaN3(395mg,6.07mmol)。将反应混合物在氩气下在60℃搅拌过夜。将反应混合物用
EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得
到中间体9a，其为无色油状物(415mg,98％)。LC-MS(ESI)m/z:210.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δ7.91(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.5,4.5,2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝
10.3,8.6Hz,1H),4.38(s,2H),3.95(s,3H)。
中间体9：
向中间体9a(415mg,1.984mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入催化量的5％Pd/C。
将反应混合物在氢气气球下在室温搅拌5h。滤出催化剂并除去溶剂，得到中间体9，其为白
色固体(342mg,94％)。LC-MS(ESI)m/z:184.0[M+H]+。
中间体10：6-烯丙基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体10如下制备：按照与中间体6所述类似的操作，在步骤6a中用烯丙基溴化镁
替代甲基溴化镁。LC-MS(ESI)m/z:268.0[M+H]+。
中间体11：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺HCl盐
中间体11A：(R)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,8.3mmol)和Cs2CO3(4.0g,12mmol)在DCM
(15mL)中的经搅拌的混悬液中滴加6-甲氧基吡啶-2-甲醛在DCM(1.1mL,9.1mmol,在3mL
DCM)中的溶液。然后将溶液在室温搅拌5h。滤出固体，并除去溶剂。将粗产物通过正相色谱
纯化，得到中间体11A(1.9g,96％)，其为透明无色油状物。LC-MS(ESI)m/z:241.0[M+H]+；1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.72-7.58(m,2H),6.85(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),3.99(s,
3H),1.29(s,9H)。
中间体11B：(R)-N-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向中间体11A(0.65g,2.7mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入甲基溴化镁
(1.4M在甲苯/THF中的溶液,2.9mL,4.1mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃至室温搅拌2h。
将其冷却至0℃，小心地加入NH4Cl溶液。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有
机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体11B(0.58g,
83％)，其为两种非对映异构体的混合物，其为透明无色油状物。LC-MS(ESI)m/z:257.0[M+
H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dt,J＝8.3,7.1Hz,2H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J
＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,2H),4.83(br.d,J＝4.6Hz,NH)4.59-4.44(m,2H),3.93(s,
3H),3.92(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H),1.26(s,6H),1.21(s,6H)。
中间体11：
在室温向中间体11B(0.58,2.3mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4M在二噁
烷中的溶液,2.8ml,11mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌2h。除去溶剂，得到中间体
11(0.52g,100％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:153.0[M+H]+。
中间体12：2-乙酰氨基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体12A：5-溴-4-氯吡啶-2-胺
历时30min在0℃向4-氯吡啶-2-胺(5.0g,39mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中按份
加入Br2(2.2mL,43mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将固体过滤，用己烷(3x)
洗涤，并干燥，得到中间体12A(9.1g,81％)，其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:206.9/208.9
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.02(s,1H)。
中间体12B：N-(5-溴-4-氯吡啶-2-基)乙酰胺
历时30min在0℃向中间体12A(5.0g,17mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中滴加乙酰
氯(3.5mL,49mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，并向其
中滴加乙酰氯(6.2mL,87mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将其用DCM稀释，并滤
出固体。浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体12B(3.6g,82％)，其为灰白色固体。LC-MS
(ESI)m/z:248.9/250.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.40-8.28(m,2H),
2.23(s,3H)。
中间体12C：N-(4-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)乙酰胺
向中间体12B(1.4g,5.4mmol)在二噁烷(12mL)和水(2.2mL)中的溶液中加入2,4,
6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-吡啶络合物(0.79g,4.9mmol)和K3PO4
(2.3g,11mmol)。将反应混合物用氩气鼓泡10min。然后加入Pd(PPh3)4(0.44g,0.38mmol)，并
将混合物用氩气再鼓泡5min。将反应混合物在150℃在微波反应器中加热5min。将其经
过滤并用EtOAc(50ml)洗涤。减压蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，用H2O和盐
水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体12C
(0.73g,69％)，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:197.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ
8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.95(br.s.,1H),6.94(dd,J＝17.7,11.6Hz,1H),5.77(dd,J＝
17.6,0.7Hz,1H),5.42(dd,J＝11.2,0.9Hz,1H),2.22(s,3H)。
中间体12D：N-(4-氯-5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺
在0℃向中间体12C(1.5g,7.8mmol)和2,6-卢剔啶(1.8mL,16mmol)在二噁烷
(25mL)和水(1.7mL)中的溶液中加入高碘酸钠(5.0g,23mmol)，接着历时10min加入四氧化
锇(2.5％在叔丁醇中的溶液,2.4mL,0.21mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将
反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产
物通过正相色谱纯化，得到中间体12D(1.0g,66％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:199.0
[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.76(s,1H),8.39(s,1H),8.19(br.s.,1H),
2.27(s,3H)。
中间体12E：4-(2-乙酰氨基-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将中间体12D(0.92g,4.6mmol)、(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.7g,
8.3mmol)、K3PO4(2.3g,11mmol)、二噁烷(12mL)和水(2mL)置于20mL微波小瓶中。将混合物用
氩气鼓泡10min。加入Pd(PPh3)4(0.32g,0.28mmol)，并将混合物用氩气再鼓泡7min。将反应
混合物在145℃在微波反应器中加热7min。将反应混合物经过滤，并用EtOAc
(55ml)洗涤。减压除去溶剂。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体12E(1.4g,86％)，其
为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:317.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(d,J＝2.9Hz,
1H),8.89(s,1H),8.28(s,1H),8.24(br.s.,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝
10.0,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,3H),2.28(s,3H)。
中间体12F：4-(2-乙酰氨基-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)-3-氟苯甲酸甲酯
将中间体12E(430mg,1.4mmol)在乙醇(12mL)中的混悬液冷却至0℃。向反应混合
物中按份加入硼氢化钠(51mg,1.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min。减压除去过量乙
醇。向混合物中加入水。将固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到中间体12F(380mg,87％)，其为
固体。LC-MS(ESI)m/z:319.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.46(s,1H),
7.99(s,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.83(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),7.58(t,J＝
7.6Hz,1H),5.16(br.s.,1H),4.32(d,J＝3.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.10(s,3H)。
中间体12：
向中间体12F(370mg,1.2mmol)在THF(10mL)中的经冷却溶液(-10℃)中按份加入
NaH(93mg,2.3mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌50min，然后将其温热至室温并搅拌过夜。
将反应混合物冷却至0℃，并加入EtOAc。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将两层分开。浓
缩水层。将粗产物通过反相色谱纯化，得到中间体12(15mg,4.5％)，其为灰白色固体。LC-MS
(ESI)m/z:285.0[M+H]+。
中间体13：2-氨基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
将中间体12(8.0mg,0.028mmol)在浓HCl(160μl,2.0mmol)中的混悬液在密封小瓶
中在100℃加热70min。除去溶剂，并将残余物干燥，得到中间体13(7.0mg,90％)，其为黄色
固体。LC-MS(ESI)m/z:243.0[M+H]+。
中间体14：2-氟-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体14A：4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸甲酯
向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.8g,25mmol)在CCl4(70mL)中的溶液中加入NBS
(15g,84mmol)，接着加入过氧化苯甲酰(0.61g,2.5mmol)。将混合物回流加热8h。将混合物
冷却至室温，并搅拌过夜。减压除去溶剂。通过正相色谱纯化，得到中间体14A(9.7g,89％)，
其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:386.8/388.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝
2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),3.97(s,3H)。
中间体14B：4-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯
将中间体14A(9.7g,23mmol)混悬在吗啉(22ml,170mmol)中，并将混合物在室温搅
拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释，并在室温搅拌30min。经由过滤除去固体并用EtOAc洗
涤。将滤液转移至分液漏斗并用5％柠檬酸水溶液(3x)、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠
干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体14B(5.6g,92％)，其为白色固
体。LC-MS(ESI)m/z:243.0/245.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.54(d,J＝
2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H)。
中间体14C：(2-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸
将中间体12B(2.3g,9.5mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二
氧杂硼杂环戊烷)(3.4g,13mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.69g,0.95mmol)和乙酸钾
(2.8g,28mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在油浴中在95℃加热2h。将反应混合物用EtOAc
稀释，经过滤。将溶液浓缩，并将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体14C
(3.0g,91％)，其为棕色油状物。LC-MS(ESI)m/z:191.0[M+H-18]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)
δ10.18(s,1H),8.43(d,J＝1.3Hz,1H),8.35(br.s.,2H),8.16(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.72
(d,J＝7.7Hz,1H),3.91(s,3H)。
中间体14D：4-(2,5-二氟吡啶-4-基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
在室温向含有4-氯-2,5-二氟吡啶(0.40g,2.7mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液的微
波小瓶中加入中间体14C(1100mg,3.2mmol)、K3PO4(1.30g,6.2mmol)、水(1.4mL)和PdCl2
(dppf)CH2Cl2加合物(0.17g,0.21mmol)。将混合物用氮气吹扫，然后在微波反应器中在120
℃加热6min。将反应混合物冷却至室温。用吸量管除去水层。浓缩有机相并通过正相色谱纯
化，得到中间体14D(350mg,47％)，其为黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z:278.0[M+H]+。
中间体14E：4-(2,5-二氟吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
将中间体14D(390mg,1.4mmol)在乙醇(10mL)中的混悬液冷却至0℃。然后按份加
入硼氢化钠(64mg,1.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min。将其浓缩。将残余物溶于
EtOAc(30mL)，并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体14E(390mg,
95％)，其为油状物。LC-MS(ESI)m/z:280.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),
8.20(s,1H),8.05(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝4.6,2.6Hz,
1H),4.53(s,2H),3.96(s,3H)。
中间体14：
在室温向中间体14E(390mg,1.4mmol)在THF(7mL)中的溶液中按份加入NaH
(180mg,4.6mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌过夜。小心地加入水淬灭反应混合
物。加入HCl水溶液(4N)调节pH至约8。除去溶剂。将残余物溶于MeOH-DMSO中，过滤并通过反
相色谱纯化，得到中间体14(50mg,6.0％)，其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:246.0[M+H]+。
中间体15：2-乙酰氨基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体15A：2-溴-5-氟-4-碘吡啶
将-溴-5-氟吡啶(2.0g,11mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃。慢慢加入LDA
(2M在THF中的溶液,6.3mL,13mmol)，并将混合物搅拌20min。向该混合物中滴加碘(3.5g,
14mmol)在THF(7mL)中的溶液。将反应混合物温热并在0℃搅拌30min。将其用10％Na2S2O3水
溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间
体15A(2.5g,72％)，其为棕色固体。LC-MS(ESI)m/z:301.8/303.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,
CDCl3)δ8.14(s,1H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H)。
中间体15B：4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
向含有中间体15A(1.10g,3.3mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液的微波小瓶中加入
中间体14C(0.90g,3.9mmol)、K3PO4(1.60g,7.5mmol)、水(1.7mL)和PdCl2(dppf)CH2Cl2加合
物(0.21g,0.26mmol)。将混合物用氮气吹扫，然后在120℃微波加热5min。将有机相分出并
浓缩。通过正相色谱纯化，得到中间体15B(0.62g,56％)，其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:
337.9/339.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,
1H),8.43-8.28(m,2H),7.54-7.41(m,2H),4.02(s,3H)。
中间体15C：4-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向中间体15B(610mg,1.8mmol)在乙醇(10mL)中的混悬液中按份加入硼氢化
钠(69mg,1.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水
和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体15C(610mg,67％)，其为泡沫状物。LC-
MS(ESI)m/z:340.0/342.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.24(s,1H),8.03-
7.96(m,1H),7.42(d,J＝5.5Hz,1H),8.25-7.20(m,1H),4.54(d,J＝4.2Hz,2H),3.93-3.87
(s,3H)。
中间体15D：2-溴-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸甲酯
在-10℃向中间体15C(550mg,1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中按份加入NaH
(110mg,2.8mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌50min。将其用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃
取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并通过正相色谱纯化，得到中间体15D(220mg,
43％)，其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:319.9/321.9[M+H+MeOH]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)
δ8.14(s,1H),8.09(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),5.24
(s,2H),3.96(s,3H)。
中间体15E：2-乙酰氨基-6H-异色烯并[3，4-c]吡啶-8-甲酸甲酯
将中间体15D(22mg,0.70mmol)、Xantphos(41mg,0.070mmol)、Pd(OAc)2(7.9mg,
0.035mmol)、Cs2CO3(680mg,2.1mmol)、1,4-二噁烷(4mL)和乙酰胺(62mg,1.1mmol)置于密封
小瓶中。将混合物通过用氩气冲洗20min进行脱气。将其在70℃加热4.5h。将混合物冷却，并
加入水(8mL)。搅拌10min后，过滤所得析出物，用乙醚洗涤，并抽吸-干燥，得到中间体15E
(210mg,90％)，其为黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z:299.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ
10.47(s,1H),8.51(s,1H),8.11(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.91(d,
J＝8.1Hz,1H),5.28(s,2H),3.88(s,3H),2.10(s,3H)。
中间体15：2-乙酰氨基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
在室温向中间体15E(8.7mg,0.020mmol)在EtOH(1mL)中的混悬液中加入NaOH(1N,
0.16mL,0.16mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌90min，然后加入HCl(3.7N,
0.039mL,0.14mmol)调节pH至约8。将其用MeOH稀释。经由过滤收集固体并干燥，得到中间体
15(5.0mg,88％)。LC-MS(ESI)m/z:285.0[M+H]+。
中间体16：2-氨基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
将中间体15(180mg,0.62mmol)在浓HCl(23μl,28mmol)中的混悬液在密封小瓶中
在100℃加热30min。将反应混合物冷却至室温。将其用水稀释，并经由过滤收集固体。将固
体用水洗涤并抽吸-干燥，得到中间体16(130mg,77％)，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:
243.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.07(m,1H),8.03-7.95(m,2H),7.89(s,1H),
7.48(s,1H),5.28(s,2H)。
中间体17：6,6-二甲基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
中间体17A：5-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
在室温向2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1.15g,4.61mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加
入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.234g,5.53mmol)、K3PO4
(2.446g,11.52mmol)和Pd(Ph3P)4(0.266g,0.230mmol)。将反应混合物在氩气下在80℃搅拌
2h。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经
硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体17A，其为透明无色油状
物(0.50g,41％)。LC-MS(ESI)m/z:266.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.44(m,2H),
8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(dd,J＝
6.3,5.0Hz,1H),3.74(s,3H)。
中间体17B：2-(5-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)苯基)丙-2-醇
在0℃向中间体17A(0.36g,1.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M
在乙醚中的溶液,1.0mL,3.0mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌2h。加入NH4Cl水溶液
淬灭反应混合物。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，
过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到中间体17B，其为白色固体(259mg,72％)。
LC-MS(ESI)m/z:266.0/268.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.36(d,J＝
4.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝6.2,5.1Hz,
1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),2.03(s,1H),1.53(s,3H),1.46(s,3H)。
中间体17C：8-氯-6,6-二甲基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶
在0℃向中间体17B(200mg,0.75mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入NaH(90mg,
2.3mmol)。将反应混合物在氩气下从0℃至室温搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭。
将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗
产物通过正相色谱纯化，得到中间体17C，其为白色固体(170mg,92％)。LC-MS(ESI)m/z:
246.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.69(d,J＝
8.4Hz,1H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),
1.65(s,6H)。
中间体17D：6,6-二甲基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲腈
在室温向中间体17C(170mg,0.69mmol)在DMAc(8mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2
(7.8mg,0.035mmol)、XPhos(33mg,0.069mmol)、锌粉(4.5mg,0.069mmol)、1滴硫酸和氰化锌
(dicyanozinc)(81mg,0.69mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，之后在氩气下在120℃加热
5h。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将粗产物通过反相色谱纯化，得到中间体17D，其
为白色固体(185mg,76％)。LC-MS(ESI)m/z:237.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3/CD3OD混合
物)δ8.27(s,1H),8.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝5.3Hz,1H),
7.66(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),1.63(d,J＝3.5Hz,6H)。
中间体17：
中间体17D(100mg,0.42mmol)在50％H2SO4溶液中的溶液在微波反应器中在160℃
加热15min。将反应混合物用水稀释。将水溶液通过反相色谱纯化，得到中间体17，其为白色
固体(92mg,85％)。LC-MS(ESI)m/z:256.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),
8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),
1.67(s,6H)。
实施例I-1：(R)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向中间体1(33mg,0.145mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(3-甲氧
基苯基)乙胺(26.4mg,0.174mmol)、DIEA(0.178mL,1.017mmol)和HATU(94mg,0.247mmol)。
将反应混合物在氩气下在室温搅拌过夜。通过反相色谱纯化，得到实施例I-1，其为白色固
体(25.2mg,47％)。LC-MS(ESI)m/z:361.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝
8.0Hz,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝4.7Hz,
1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(br.s.,2H),6.80(d,
J＝8.3Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(五重峰,J＝6.9Hz,1H),3.74(s,3H),1.47(d,J＝6.9Hz,
3H)。分析型HPLCRTE:1.62min,F:1.30min。
表I中所列的化合物如下制备：按照与实施例I-1中所述类似的操作，经由中间体1
与适当的胺反应。
表I
实施例II-1：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)乙酸甲
酯
在室温向中间体1(40mg,0.176mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中加入(S)-2-氨基-
2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,HCl盐(49.9mg,0.211mmol)、DIEA(0.154mL,0.880mmol)和T3P
(50％在EtOAc中的溶液,0.293mL,0.493mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌3h。通过
反相色谱纯化，得到实施例II-1(12mg,13％)。LC-MS(ESI)m/z:409.1[M+H]+；1HNMR
(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝6.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.38(d,J＝6.2Hz,1H),8.17(d,J＝
8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.40-
7.36(m,2H),6.18(s,1H),5.41(s,2H),3.80(s,3H)；分析型HPLCRTA:5.34min,B:
6.41min。
实施例II-2：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)乙酸
在室温向实施例II-1(130mg,0.249mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(1N,
1.740mL,1.740mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌1.5h。向反应混合物中滴加HCl
(4N,0.373mL,1.492mmol)调节pH至约4。通过反相色谱纯化，得到实施例II-2，其为TFA盐
(95mg,75％产率)。LC-MS(ESI)m/z:395.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.84-8.67(m,
2H),8.39(d,J＝6.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.58-
7.45(m,3H),7.41-7.30(m,2H),6.14(s,1H),5.40(s,2H),2.03(s,1H)；分析型HPLCRTA:
4.40min,B:4.99min。
实施例II-3：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-5H-色烯并[3，
4-c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向实施例II-2(20mg,0.039mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入甲胺盐酸盐
(31.8mg,0.472mmol)、DIEA(0.124mL,0.708mmol)和HATU(26.9mg,0.071mmol)。将反应混合
物在氩气下在室温搅拌过夜。通过反相色谱纯化，得到实施例II-3(10.6mg,66％)。LC-MS
(ESI)m/z:408.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.61(d,J＝
5.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.13(d,J＝4.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,
1H),7.66(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),7.47(dt,J＝6.0,2.9Hz,2H),
7.38-7.30(m,2H),5.92(d,J＝7.7Hz,1H),5.26(s,2H),2.65(d,J＝4.7Hz,3H)；分析型HPLC
RTE:0.96min,F:1.32min。
表II中所列的化合物按照与实施例II-1至II-3中所述类似的操作来制备。
表II
实施例III-1：3-((5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
实施例III-1如下制备：按照与实施例I-1中所述类似的操作，用3-(氨基甲基)苯
甲酸甲酯HCl盐替代(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。LC-MS(ESI)m/z:375.1[M+H]+；1HNMR
(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,J＝6.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.41(d,J＝6.2Hz,1H),8.20(d,J＝
8.1Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),7.94(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),
7.63(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),5.43(s,2H),4.68-
4.63(m,2H),3.91(s,3H)；分析型HPLCRTA:4.70min,B:5.10min。
实施例III-2：3-((5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸
在室温向实施例III-1(40mg,0.107mmol)(估计重量)在EtOH(3mL)中的混悬液中
加入NaOH(1N,0.855mL,0.855mmol)。在氩气下搅拌2.5h后，将反应混合物用6NHCl中和至
pH约8。通过反相色谱纯化，得到实施例III-2，其为白色固体(40mg,77％)。LC-MS(ESI)m/z:
361.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝6.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.30(d,J＝
5.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.98-7.89(m,1H),7.69(dd,J＝8.3,
1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),5.39(s,2H),
4.65(d,J＝4.4Hz,2H)；分析型HPLCRTA:3.98min,B:4.14min。
实施例III-3：N-(3-(甲基氨甲酰基)苄基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向实施例III-2(12mg,0.025mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入甲胺盐酸盐
(17.08mg,0.253mmol)、DIEA(0.053mL,0.304mmol)和HATU(17.31mg,0.046mmol)。将反应混
合物在氩气下在室温搅拌3h。通过反相色谱纯化，得到实施例III-3，其为白色固体(6.7mg,
70％)。LC-MS(ESI)m/z:374.0[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(t,J＝5.9Hz,1H),
8.71-8.39(m,3H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝
7.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝1.1Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.35
(m,1H),5.27(s,2H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H)；分析型HPLCRTE:
0.93min,F:1.15min。
表III中所列的化合物通过按照与实施例III-1至III-3中所述类似的操作来制
备。
表III
实施例IV-1：2-(3-((5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯基)噻唑-4-甲
酸乙酯
向中间体5(47mg,0.106mmol)在二噁烷(1.2mL)和H2O(0.324mL)中的溶液中加2-
溴噻唑-4-甲酸乙酯(25.09mg,0.106mmol)、K3PO4(56.4mg,0.266mmol)和XPhos-G2-PreCat
(4.19mg,5.31μmol)。将反应混合物在140℃微波加热15min。除去溶剂。通过反相色谱纯化，
得到实施例IV-1，其为白色固体(21mg,41％)。LC-MS(ESI)m/z:472.2[M+H]+；1HNMR
(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(br.s.,1H),8.67-8.46(m,3H),8.13-7.80(m,4H),7.71-7.43(m,
5H),5.27(br.s.,2H),4.57(br.s.,2H),4.33(br.s.,2H),1.31(br.s.,3H)；分析型HPLCRT
E:1.28min,F:1.59min。
实施例IV-2：2-(3-((5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯基)噻唑-4-甲
酸
实施例IV-2通过按照与实施例III-2中所述类似的操作来制备。LC-MS(ESI)m/z:
444.0[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(t,J＝6.1Hz,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),
8.54(s,1H),8.49(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J＝5.2Hz,1H),7.86
(dt,J＝6.7,1.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.49-53(m,
2H),5.28(s,2H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H)；分析型HPLCRTE:1.13min,F:1.07min。
表IV中所列的化合物通过按照与实施例IV-1和IV-2中所述类似的操作来制备。
表IV
实施例V-1：3-((5-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
实施例V-1如下制备：按照与实施例I-1中所述类似的操作，用中间体4替代中间体
1。LC-MS(ESI)m/z:389.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝5.3Hz,1H),8.46(s,
1H),8.08-8.00(m,2H),7.98-7.91(m,1H),7.85(d,J＝5.3Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.54-
7.42(m,2H),5.49(q,J＝6.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.91(s,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H)；分析
型HPLCRTA:4.94min,B:5.40min。
实施例V-2：3-((5-甲基-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸
实施例V-2如下制备：按照与实施例III-2中所述类似的操作，使用实施例V-1。LC-
MS(ESI)m/z:375.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝5.9Hz,1H),8.68(s,1H),
8.28(d,J＝6.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),
7.68(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.51-7.43(m,
1H),5.60(q,J＝6.6Hz,1H),4.70-4.63(m,2H),1.73(d,J＝6.6Hz,3H)；分析型HPLCRTA:
4.10min,B:4.35min。
实施例V-3：N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨甲酰基)苄基)-5-甲基-5H-色烯并[3,4-
c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向V-2(10mg,0.020mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-
醇(9.13mg,0.102mmol)、DIEA(0.036mL,0.205mmol)和HATU(14.01mg,0.037mmol)。将反应
混合物在氩气下在室温搅拌1.5h。通过反相色谱纯化，得到实施例V-3，其为白色固体
(9.0mg,98％)。LC-MS(ESI)m/z:446.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,1H),
8.61(d,J＝4.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.21(br.s.,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝
5.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.50-
7.45(m,1H),7.45-7.38(m,1H),5.52(q,J＝6.2Hz,1H),4.62-4.47(m,3H),3.25(d,J＝
5.8Hz,2H),1.58(d,J＝6.3Hz,3H),1.10(s,6H)；分析型HPLCRTE:0.99min,F:1.27min。
表V中所列的化合物通过按照与实施例V-1至V-3中所述类似的操作来制备。
表V
实施例VI-1：(R)-N-(1-苯基乙基)-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向中间体3(15mg,0.066mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入(R)-1-苯基乙胺
(8.0mg,0.066mmol)、DIEA(0.058mL,0.330mmol)和HATU(30.1mg,0.079mmol)。将反应混合
物在氩气下在室温搅拌1小时。通过反相色谱纯化，得到实施例VI-1，其为白色固体(9.4mg
42％)。LC-MS(ESI)m/z:331.15[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝8.0Hz,1H),
8.33(s,1H),8.30(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),
7.92(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-
7.20(m,1H),5.31(s,2H),5.18(五重峰,J＝7.3Hz,1H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC
RTE:1.17min；F:1.53min。
实施例VI-2：(S)-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
实施例VI-2a：甲磺酸(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙基酯
在-5℃向(S)-(2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.45g,14.54mmol)在DCM
(40mL)中的溶液中加入TEA(3.04mL,21.81mmol)和甲磺酰氯(1.246mL,15.99mmol)。将反应
混合物在氩气下在-5℃搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，并用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水
洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。真空干燥后，得到VI-2a，其为白色固体(4.59g,
100％)。LC-MS(ESI)m/z:316.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.36(m,2H),7.36-
7.29(m,3H),5.14(br.s.,1H),5.02(br.s.,1H),4.55-4.34(m,2H),2.89(s,3H),1.45(s,
9H)。
实施例VI-2b：(S)-(2-叠氮基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向VI-2a(4.59g,14.55mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaN3(1.892g,
29.1mmol)。将反应混合物在氩气下在65℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。
经由过滤收集所形成的白色析出物并进一步用水洗涤，然后真空干燥，得到VI-2b，其为白
色固体(3.01g,79％)。LC-MS(ESI)m/z:263.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,
2H),7.35-7.29(m,3H),5.05(br.s.,1H),4.88(br.s.,1H),3.76-3.52(m,2H),1.45(s,9H)。
实施例VI-2c：(S)-2-叠氮基-1-苯基乙胺,TFA盐
在室温向VI-2b(295mg,1.125mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应
混合物在氩气下在室温搅拌2h。除去溶剂并将所得残余物真空干燥，得到VI2-c，其为白色
固体(311mg,100％)。LC-MS(ESI)m/z:163.1[M+H]+。
实施例VI-2d：(S)-N-(2-叠氮基-1-苯基乙基)-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰
胺,TFA盐
在室温向中间体2(30mg,0.132mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入VI-2c(36.5mg,
0.132mmol)、DIEA(0.115mL,0.660mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。将反应混合物在氩气
下在室温搅拌1.5h。将粗产物通过反相色谱纯化，得到VI-2d，其为白色固体(22mg,
34.3％)。LC-MS(ESI)m/z:372.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),8.47-8.43(m,
1H),8.42-8.37(m,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝
0.9Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H),5.51(s,2H),5.41-
5.29(m,1H),3.83-3.65(m,2H)。
实施例VI-2：
向VI-2d(22mg,0.045mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入催化量的5％Pd/C。将反
应混合物在氢气气球下在室温搅拌2h。过滤催化剂并从滤液中除去溶剂，得到实施例VI-2，
其为白色固体(13.3mg,82％)。LC-MS(ESI)m/z:346.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.28
(s,1H),8.26(d,J＝5.1Hz,1H),8.02(s,2H),7.91-7.83(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.45(t,
J＝7.5Hz,2H),7.41-7.35(m,1H),5.50(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),5.31(s,2H),3.56-3.41(m,
2H)；分析型HPLCRTA:5.14min,B:5.67min。
实施例VI-3：(±)-N-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-
8-甲酰胺
实施例VI-3a：(R,E)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.0g,8.25mmol)和Cs2CO3(4.03g,12.38mmol)在
DCM(15mL)中的经搅拌的混悬液中滴加6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.092mL,9.08mmol)在DCM
(2mL)中的溶液。然后将溶液在室温搅拌5h。过滤固体并除去溶剂。将粗产物通过正相色谱
纯化，得到VI-3a，其为透明无色油状物(1.91g,96％)。LC-MS(ESI)m/z:241.0[M+H]+；1HNMR
(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.72-7.58(m,2H),6.85(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),3.99(s,
3H),1.29(s,9H)。
实施例VI-3b：(R)-N-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向VI-3a(650mg,2.70mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(1.4M在
甲苯中的溶液,2.90mL,4.06mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌2h，然后温热至室温。
再搅拌30min后，将其冷却至0℃并小心地加入NH4Cl溶液。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O
和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化。收集且合
并两种非对映异构体的两个靠近的峰。除去溶剂后，得到VI-3b，其为透明无色油状物
(578mg,83％)。LC-MS(ESI)m/z:257.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dt,J＝8.3,
7.1Hz,2H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,2H),4.83
(br.d,J＝4.6Hz,NH)4.59-4.44(m,2H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),
1.50(d,J＝6.6Hz,3H),1.26(s,6H),1.21(s,6H)。
实施例VI-3c：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺,2HCl
在室温向VI-3b(578mg,2.255mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4M在二噁烷
中的溶液,2.818mL,11.27mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌2h。除去溶剂，得到VI-
3c，其为白色固体(520mg,100％)。LC-MS(ESI)m/z:153.0[M+H]+。
实施例VI-3：
实施例VI-3如下制备：按照与VI-1中所述类似的操作，用VI-3c替代(R)-1-苯基乙
胺。LC-MS(ESI)m/z:362.15[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.35
(s,1H),8.31(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.94
(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,1H),7.66(dd,J＝8.1,7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,
1H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),5.32(s,2H),5.12(五重峰,J＝7.2Hz,1H),3.87(s,3H),1.52
(d,J＝7.2Hz,3H)；分析型HPLCRTE:1.12min,F:1.59min。
实施例VI-4：N-((3S,4R)-4-苯基吡咯烷-3-基)-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲
酰胺
酰胺偶联如下实施：按照与实施例VI-1中所述类似的操作，用(3S,4R)-3-氨基-4-
苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(R)-1-苯基乙胺。将由此获得的中间体用在DCM中的TFA处
理，经反相色谱纯化后得到实施例VI-4，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:372.20[M+H]+；1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.31(d,J＝5.0Hz,1H),8.07
(d,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.78(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,2H),
7.28-7.22(m,1H),5.31(s,2H),4.61(五重峰,J＝7.7Hz,1H),3.61-3.56(m,1H),3.47(dd,J
＝17.6,9.4Hz,1H),3.08(t,J＝10.3Hz,1H),2.98(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H)；分析型HPLCRT
E:0.92min,F:1.20min。
表VI中所列的化合物通过按照与实施例VI-1中所述类似的操作来制备。
表VI
实施例VII-1：3-((6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
实施例VII-1如下制备：按照与VI-1中所述类似的操作，用3-(氨基甲基)苯甲酸甲
酯HCl盐替代(R)-1-苯基乙胺。LC-MS(ESI)m/z:375.20[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ
9.25(t,J＝5.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.01
(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.62(d,J
＝7.7Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),5.35(s,2H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),3.85(s,3H)。分析型
HPLCRTE:1.19min,F:1.49min。
实施例VII-2：3-((6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸
在室温向实施例VII-1(220mg,0.588mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液中加
入LiOH(42.2mg,1.763mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌4h。除去溶剂。反相色谱纯
化，得到VII-2，其为白色固体(200mg,94％)。LC-MS(ESI)m/z:361.12[M+H]+；1HNMR
(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝5.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J
＝8.3Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.91(d,J＝3.9Hz,2H),7.86(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,
1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),5.31(s,2H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H)；分析型
HPLCRTE:0.96min,F:0.96min。
实施例VII-3：N-(3-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)苄基)-6H-异色烯并[3,4-
c]吡啶-8-甲酰胺
在室温向VII-2(30mg,0.083mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入1-氨基-2-甲基
丙-2-醇(14.84mg,0.166mmol)、DIEA(0.044mL,0.250mmol)和HATU(38.0mg,0.100mmol)。将
反应混合物在氩气下在室温搅拌2h。将粗产物通过反相色谱纯化，得到VII-3，其为白色固
体(20.6mg,45％)。LC-MS(ESI)m/z:432.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(t,J＝
5.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(t,J＝5.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,
1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.75
(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,1H),5.37(s,2H),4.55(d,J＝5.9Hz,
2H),3.25(d,J＝6.2Hz,2H),1.10(s,6H)；分析型HPLCRTA:3.56min,B:3.72min。
实施例VII-4：N-(3-(乙基氨甲酰基)-4-氟苄基)-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲
酰胺
实施例VII-4如下制备：按照与VII-1、VII-2和VII-3中所述类似的操作，在实施例
VII-1中用中间体9替代3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯HCl盐。LC-MS(ESI)m/z:406.20[M+H]+；1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝5.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.30(d,J＝5.0Hz,1H),8.27
(br.s.,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.84
(s,1H),7.57(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.23(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),
5.31(s,2H),4.49(d,J＝6.1Hz,2H),3.28-3.23(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)；分析型HPLC
RTE:1.06min,F:1.33min。
表VII中所列的化合物按照与实施例VII-1至VII-4中所述类似的操作来制备。
表VII
实施例VIII-1：3-((6-乙基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸
甲酯
实施例VIII-1如下制备：按照与实施例III-1中所述类似的操作，使用中间体7替
代中间体1。LC-MS(ESI)m/z:40.3.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),8.21(d,J
＝5.1Hz,1H),8.05(s,1H),8.03-7.98(m,1H),7.97-7.89(m,2H),7.85(d,J＝5.1Hz,1H),
7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),5.28(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.65
(s,2H),3.89(s,3H),1.97-1.74(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)；分析型HPLCRTA:
5.38min,B:5.91min。
实施例VIII-2：3-((6-乙基-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰氨基)甲基)苯甲酸
实施例VIII-2如下制备：按照与实施例III-2中所述类似的操作，使用实施例
VIII-1替代实施例III-1。LC-MS(ESI)m/z:389.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,
1H),8.43(s,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.97-7.90(m,1H),7.85(d,J＝
1.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,0.4Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),5.54(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),
4.66(s,2H),2.08-1.82(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)；分析型HPLCRTA:4.49min,B:
4.86min。
实施例VIII-3：6-乙基-N-(3-(2-羟基-2-甲基丙基氨甲酰基)苄基)-6H-异色烯并
[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
实施例VIII-3如下制备：按照与实施例III-3中所述类似的操作，使用实施例
VIII-2替代实施例III-2以与1-氨基-2-甲基丙-2-醇偶联。LC-MS(ESI)m/z:460.1[M+H]+；1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(t,J＝5.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.24
(t,J＝5.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),
7.83(s,2H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.46-7.39(m,1H),5.35(dd,J＝
8.7,4.5Hz,1H),4.58-4.53(m,2H),3.24(d,J＝6.1Hz,2H),1.85-1.69(m,2H),1.09(s,6H),
0.98(t,J＝7.3Hz,3H)；分析型HPLCRTE:1.08min,F:1.42min。
表VIII中所列的化合物如下制备：按照与实施例VII-1-3中所述类似的操作，使用
中间体6、7、8、9和10。
表VIII
实施例IX-1：(R)-N-(1-苯基乙基)-6H-异色烯并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
实施例IX-1如下制备：按照与I-1中所述类似的操作，用中间体3替代中间体1。LC-
MS(ESI)m/z:332.10[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.89(s,1H),
8.55(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.43-7.38(m,
2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),5.46(s,2H),5.18(五重峰,J＝7.2Hz,1H),
1.49(d,J＝7.2Hz,3H)；分析型HPLCRTE:1.53min,F:1.58min。
实施例IX-2：(S)-N-(2-氨基-1-苯基乙基)-6H-异色烯并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺
实施例IX-2如下制备：按照与实施例VI-2中所述类似的操作，在VI-2d中用中间体
3替中间体2。LC-MS(ESI)m/z:347.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.47(s,
1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.53-7.43(m,4H),
7.42-7.38(m,1H),5.51(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),5.45(s,2H),3.51-3.45(m,2H)；分析型
HPLCRTA:7.06min,F:7.41min。
表IX中所列的化合物通过按照与实施例IX-1和IX-2中所述类似的操作来制备。
表IX
实施例X-1：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰
胺
实施例X-1a：4-氯吡啶-3-甲酸甲酯
在室温向4-氯吡啶-3-甲酸(1.12g,7.11mmol)在DCM(10mL)中的混悬液中滴加草
酰氯(2M在DCM中的溶液,8.89mL,17.77mmol)，接着滴加DMF(0.250mL)。在室温搅拌45min
后，将反应混合物冷却至0℃并用甲醇淬灭。将粗油状物用EtOAc研磨，并经由过滤收集固
体，将其进一步用己烷洗涤并干燥，得到X-a，其为白色固体(1.2g,98％)。LC-MS(ESI)m/z:
171.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.72(d,J＝
5.5Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例X-1b：3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲
腈
将4-溴-3-甲氧基苯甲腈(1g,4.72mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二
(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.796g,7.07mmol)、K3PO4(1.157g,11.79mmol)和PdCl2(dppf)
CH2Cl2加合物(0.207g,0.283mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物脱气，然后在90℃加热3h。将
反应混合物冷却至室温并经垫过滤。除去溶剂。经过正相色谱，得到X-1b，其为
棕色油状物(1.7g,5.76mmol,100％)。硼酸的LC-MS(ESI)m/z:178.0[M+H]+。
实施例X-1c：4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
在室温向X-1a(1.12g,6.53mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中加入
X-1b(1.733g,7.83mmol)、K3PO4(3.05g,14.36mmol)和XPhos-G2-PreCat(0.206g,
0.261mmol)。将反应混合物在140℃微波加热10min。除去溶剂。进行正相色谱，得到X-1c，其
为灰白色固体(0.84g,48.0％)LC-MS(ESI)m/z:269.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14
(s,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,
1H),7.16(d,J＝1.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H)。
实施例X-1d：5-氧代-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲腈
在0℃向X-1c(123mg,0.458mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加BBr3(1M在庚烷中的
溶液,2.751mL,2.75mmol)。将溶液温热至室温并搅拌过夜。除去溶剂。通过反相色谱纯化，
得到X-1d。LC-MS(ESI)m/z:223.0[M+H]+。
实施例X-1e：5-氧代-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酸
将X-1d(14mg,0.042mmol)在HCl(aq.7N,0.297ml,2.082mmol)中的混悬液在100℃
在密封的小瓶中加热8h。除去溶剂，得到X-1e，其为固体(10.4mg,90％)。LC-MS(ESI)m/z:
242.0[M+H]+。
实施例X-1：
在室温向X-1e(10mg,0.036mmol)在DCM(1mL)中的混悬液中加入(R)-1-(4-氟苯
基)乙胺,HCl盐(6.96mg,0.040mmol)、DIEA(0.044mL,0.252mmol)和T3P(0.060mL,
0.101mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌1.5h，然后放置整个周末。通过反相色谱纯
化，得到实施例X-1，其为白色固体(7.2mg,51％)。LC-MS(ESI)m/z:363.0[M+H]+；1HNMR
(500MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.11-9.02(m,2H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(d,J＝
5.0Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.45(t,J＝6.3Hz,2H),7.16(t,J＝8.3Hz,2H),5.20(t,J＝
7.0Hz,1H),1.51(d,J＝6.9Hz,3H)；分析型HPLCRTE:1.50min,F:1.59min。
实施例X-2：(R)-5-氧代-N-(1-苯基乙基)-5H-色烯并[3,4-c]吡啶-8-甲酰胺
实施例X-2通过按照与实施例X-1中所述类似的操作来制备。LC-MS(ESI)m/z:
345.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.99(d,J＝5.5Hz,1H),8.44(d,J＝
8.1Hz,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.99-7.84(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.35(t,J＝
7.7Hz,2H),7.30-7.21(m,1H),5.37-5.21(m,1H),1.61(d,J＝7.0Hz,3H)；分析型HPLCRT
A:5.67min,F:5.48min。
实施例X-3：(R)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二
氮杂萘-8-甲酰胺
实施例X-3a：4-(2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-3-甲酸
在室温向4-氯吡啶-3-甲酸(110mg,0.698mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加(2-
氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸,HCl盐(194mg,0.838mmol)、K3PO4(1.745mL,1.745mmol)和
Pd(Ph3P)4(40.3mg,0.035mmol)。将反应混合物在150℃微波加热15min。除去溶剂。通过反相
色谱纯化，得到X-3a，其为白色固体(85mg,24％)。LC-MS(ESI)m/z:273.0[M+H]+。
实施例X-3b：5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸甲酯
在室温向X-3a(20mg,0.040mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入DIEA(0.035mL,
0.200mmol)和HATU(15.20mg,0.040mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌1.5h。将粗产
物通过反相色谱纯化，得到X-3b，其为浅黄色固体(9mg,61％)。LC-MS(ESI)m/z:255.0[M+H
]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.59(s,1H),8.95(d,J＝5.9Hz,1H),8.58(d,J＝5.9Hz,1H),
8.54(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),3.99(s,3H)。
实施例X-3c：5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸
在室温向X-3b(9mg,0.024mmol)在THF(1.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入LiOH
(5.85mg,0.244mmol)。将反应混合物在氩气下搅拌2h。除去溶剂，得到X-3c，其为浅黄色固
体(5.87mg,100％)。LC-MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
实施例X-3：
向X-3c(6mg,0.025mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺
(18.88mg,0.125mmol)、DIEA(0.044mL,0.250mmol)和HATU(18.99mg,0.050mmol)。将反应混
合物在氩气下在室温搅拌1h。通过反相色谱纯化，得到X-3，其为白色固体(2.5mg,26％)。
LC-MS(ESI)m/z:374.20[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.03(d,J＝8.0Hz,
1H),8.57(d,J＝8.3Hz,1H),8.54(br.s.,1H),7.83(s,1H),7.80(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),
7.28-7.23(m,1H),7.01-6.95(m,2H),6.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),5.16(五重峰,J＝
7.3Hz,1H),3.75(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)；分析型HPLCRTE:1.12min,F:1.29min。
实施例X-4：(R)-6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5-氧代-
5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酰胺
实施例X-4a：6-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂
萘-8-甲酸甲酯
向中间体4a(54mg,0.208mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中加入N1,N1-二甲基乙-1,
2-二胺(0.046mL,0.417mmol)和乙酸(0.036mL,0.625mmol)。将反应混合物在氩气下在室温
搅拌1h。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg,0.417mmol)。在室温搅拌1.5h后，将其在50℃
加热4h，然后冷却至室温。向反应混合物中加入碳酸钾(17.27mg,0.125mmol)并将混合物在
室温搅拌1.5h。LCMS显示反应完成。除去溶剂。将残余物溶于DMF/MeOH/水中并通过反相色
谱纯化，得到X-4a，其为TFA盐(42.8mg,37.1％)。LCMS(ESI)m/z:326.1[M+H]+。
实施例X-4b：6-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂
萘-8-甲酸
向X-4a(42.8mg,0.132mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入NaOH(1N水溶液)
(0.527mL,0.527mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌2h。向反应混合物中加入HCl
((3.7N)(0.214mL,0.790mmol)以调节pH为约8。通过反相色谱纯化，得到X-4b，其为TFA盐
(41mg,57.7％产率)。LC-MS(ESI)m/z:312.1[M+H]+
实施例X-4：
在室温向X-4b(17mg,0.032mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加(R)-1-(3-甲氧基苯
基)乙胺盐酸盐(17.74mg,0.095mmol)、DIEA(0.055mL,0.315mmol)和HATU(21.57mg,
0.057mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌过夜。通过反相色谱纯化，得到X-4，其为
TFA盐(3.0mg,4.22μmol,13.39％产率)。LC-MS(ESI)m/z:445.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.29(br.s.,1H),9.07(d,J＝7.9Hz,1H),9.00(d,J＝5.7Hz,1H),
8.74(d,J＝8.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.02-7.93(m,2H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),
7.01(d,J＝4.2Hz,2H),6.88-6.79(m,1H),5.21(t,J＝7.3Hz,1H),4.82(t,J＝5.8Hz,2H),
3.76(s,3H),3.52(d,J＝5.3Hz,2H),2.97(d,J＝4.2Hz,6H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H)；分析型
HPLCRTA:7.13min,B:7.88min。
实施例X-5：(R)-6-乙基-5-氧代-N-(1-苯基乙基)-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂
萘-8-甲酰胺
实施例X-5a：4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-3-甲酸
在室温向4-氯吡啶-3-甲酸(580mg,3.68mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶
液中加入(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(802mg,4.05mmol)、K3PO4(1954mg,9.20mmol)和
PdCl2(dppf)(135mg,0.184mmol)。将反应混合物在氩气下在90℃搅拌2h。将反应混合物用
EtOAc稀释，用H2O洗涤。除去溶剂。通过反相色谱纯化，得到X-5a，其为白色固体(150mg,
15％)。LC-MS(ESI)m/z:276.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(br.s.,1H),9.07(d,
J＝0.7Hz,1H),8.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝10.6,
1.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),3.90(s,3H)。
实施例X-5b：4-(3-(乙基氨甲酰基)吡啶-4-基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室温向X-5a(20mg,0.073mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入乙胺,HCl
(11.85mg,0.145mmol)、HATU(41.4mg,0.109mmol)和DIEA(0.1mL)。将反应混合物在氩气下
在室温搅拌1小时。通过反相色谱纯化，得到X-5b，其为白色固体(29mg,96％)。LC-MS(ESI)
m/z:303.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.83(d,J＝5.5Hz,1H),7.98(dd,J
＝7.9,1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝10.5,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.50(t,J＝
7.6Hz,1H),6.75(br.s.,1H),3.97(s,3H),3.44-3.32(m,2H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例X-5c：6-乙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸甲酯
在0℃向X-5b(29mg,0.070mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入NaH(13.93mg,
0.348mmol)。将反应混合物在氩气下在0℃搅拌1小时。通过加入柠檬酸溶液淬灭反应混合
物。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得
到X-5c，其为白色固体(17mg,86％)。LC-MS(ESI)m/z:283.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ
9.76(s,1H),8.94(d,J＝5.5Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝1.1Hz,1H),8.06
(d,J＝5.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),4.51(q,J＝7.3Hz,2H),4.02(s,3H),1.46
(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例X-5d,实施例X-5：
在室温向X-5c(17mg,0.060mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入LiOH
(7.21mg,0.301mmol)。将反应混合物在氩气下搅拌1小时。除去溶剂，得到白色固体。在室温
向该固体中加入(R)-1-苯基乙胺(21.68mg,0.179mmol)、DIEA(0.052mL,0.298mmol)和HATU
(34.0mg,0.089mmol)。将反应混合物在氩气下搅拌2h。通过反相色谱纯化，得到X-5，其为白
色固体(17.4mg,78％)。LC-MS(ESI)m/z:372.20[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52
(br.s.,1H),9.15(d,J＝7.4Hz,1H),8.97(br.s.,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(br.s.,
1H),8.04(br.s.,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝6.9Hz,2H),7.37(br.s.,2H),
7.30-7.24(m,J＝6.6Hz,1H),5.32-5.21(m,J＝6.5,6.5Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),
1.56(d,J＝6.1Hz,3H),1.33(br.s.,3H)；分析型HPLCRTE:1.31min,F:1.50min。
表XI中所列的化合物如下制备：按照与针对实施例I-1和实施例VIII-3所述的那
些类似的操作，使用所述的或从商业来源购买的适当中间体。除了实施例中所述的外，可使
用其它偶联试剂，诸如HATU、T3P、BOP、PyBop和EDC/HOBt。
表XI
实施例XI-37：N-(8-{[(1R)-1-苯基乙基]氨甲酰基}-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-
2-基)氨基甲酸甲酯
将实施例XI-28(9.3mg,0.020mmol)混悬在2mLCH2Cl2中并在冰浴中冷却。向该混
合物中加入氯甲酸甲酯(7.82μl,0.101mmol)和DIEA(0.035mL,0.202mmol)。将混合物在0℃
搅拌10分钟。除去溶剂。将残余物溶于DMF中，过滤，并通过反相HPLC纯化(2.1mg,25％)。LC-
MS(ESI)m/z:404.1[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.09(d,J＝7.9Hz,1H),
8.96(d,J＝5.2Hz,1H),8.66(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),
7.45(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),7.19-7.10(m,2H),6.08-5.94(m,1H),5.30-5.14(m,2H),5.06
(d,J＝15.3Hz,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例XI-38：N-(8-{[(1R)-1-苯基乙基]氨甲酰基}-6H-异色烯并[3,4-c]吡啶-
2-基)氨基甲酸丙-2-基酯
实施例XI-38按照与针对实施例XI-37所述类似的操作制备。LC-MS(ESI)m/z:
432.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.96(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(s,1H),
8.06(s,1H),8.01-7.95(m,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.45-7.39(m,2H),
7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.17(m,1H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.94(dt,J＝12.3,
6.3Hz,1H),2.90(s,1H),2.74(s,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)
中间体18：5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸甲酯
中间体18A：4-氯吡啶-3-甲酸甲酯
向4-氯吡啶-3-甲酸(1.1g,7.1mmol)在DCM(10mL)中的混悬液中滴加草酰氯(2M在
DCM中的溶液)(8.9mL,18mmol)，接着滴加DMF(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌45min，冷
却至0℃，并用甲醇淬灭。除去溶剂。将残余物混悬在EtOAc中。将白色析出物过滤，用己烷和
EtOAc洗涤，并干燥，得到中间体18A(1.2g,98％)，其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:172.0
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.72(d,J＝5.5Hz,
1H),3.91(s,3H)。
中间体18：
向中间体18A(780mg,3.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(2-氨基-4-(甲氧基
羰基)苯基)硼酸(750mg,3.9mmol)、乙酸钠(1300mg,16mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物
(250mg,0.31mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，然后在微波反应器中在150℃加热10min。将
反应混合物冷却至室温并加入水(70mL)。过滤所形成的固体，用水(3x)、乙醚(5x)洗涤，并
干燥，得到中间体18(540mg,55％)，其为黄褐色固体。LC-MS(ESI)m/z:255.1[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(br.s.,1H),9.46(s,1H),8.96(d,J＝5.3Hz,1H),8.59(d,J＝
8.1Hz,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),3.91(s,3H)。
中间体19：5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸
向中间体18(40mg,0.13mmol)在EtOH(1.5mL)中的混悬液中加入NaOH(1N,
0.38mL,0.38mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌1.5h。向混合物中加入HCl(3.7N,
0.07mL,0.25mmol)以调节pH至约8。通过反相色谱纯化，得到中间体19(30mg,67％)，其为棕
色固体。LC-MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
中间体20：6-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸
中间体20A：6-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸
甲酯
向18(70mg,0.28mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(120mg,0.83mmol)在THF(2.5mL)中
的溶液中加入叔丁醇钾(1M,0.29mL,0.29mmol)和异丙醇镁(94mg,0.55mmol)。将反应混合
物在室温在密封管中搅拌1h，然后在70℃加热6h。除去溶剂。将残余物通过反相色谱纯化，
得到中间体20A(35mg,30％)，其为淡黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M+H]+；1HNMR
(400MHz,CD3OD)δ9.61(s,1H),8.94(d,J＝5.9Hz,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(d,J＝
5.9Hz,1H),8.41(d,J＝1.1Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),4.69(t,J＝5.6Hz,2H),
4.01(s,3H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(s,3H)。
中间体20：
向20A(35mg,0.080mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入NaOH(1N,0.49mL,
0.49mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌1.5h。加入HCl水溶液(3.7N)(0.09mL,
0.33mmol)以调节pH至约8。通过反相色谱纯化，得到中间体20(31mg,90％)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)m/z:299.1[M+H]+。
中间体21：6-烯丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸
中间体21A：6-烯丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸甲酯
在0℃将NaH(60％混悬液,320mg,7.9mmol)分批加入至中间体18(500mg,1.6mmol)
在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10min。然后滴加烯丙基溴(1.4mL,
16mmol)。移开冰浴，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物在室温搅拌1h。将其用冰浴
冷却，用EtOAc稀释，并用水慢慢淬灭。分出有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓
缩。通过正相色谱纯化，得到中间体21A(120mg,25％)，其为橙色固体。LC-MS(ESI)m/z:
295.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.97(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝
8.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(d,J＝5.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),
6.03(ddt,J＝17.2,10.5,5.1Hz,1H),5.31(dd,J＝10.5,0.8Hz,1H),5.23(dd,J＝17.3,
0.8Hz,1H),5.13-5.00(m,2H),4.00(s,3H)。
中间体21：6-烯丙基-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酸
向中间体21A(150mg,0.50mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入NaOH(1N,1.0mL,
1.0mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌1.5h。加入HCl水溶液(3.7N)(0.14mL,
0.51mmol)以调节pH至约8。通过反相色谱纯化，得到中间体21(120mg,85％)，其为黄色固
体。LC-MS(ESI)m/z:281.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.98(d,J＝
5.5Hz,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,
1H),6.14-5.97(m,1H),5.20(d,J＝10.6Hz,1H),5.09-4.97(m,3H)。
实施例XII-1：(R)-6-烯丙基-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c]
[2,7]二氮杂萘-8-甲酰胺
向中间体21(110mg,0.39mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入(R)-1-(4-氟苯基)乙
胺(110mg,0.78mmol)、HATU(250mg,0.67mmol)和DIEA(0.34mL,1.9mmol)。将反应混合物在
氩气下在室温搅拌2h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，并通
过正相色谱纯化，得到实施例XII-1(210mg,91％)，其为泡沫状物。LC-MS(ESI)m/z:402.2[M
+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.96(d,J＝5.2Hz,
1H),8.66(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.95-7.81(m,2H),7.45(dd,J＝8.2,
5.8Hz,2H),7.19-7.10(m,2H),6.08-5.94(m,1H),5.30-5.14(m,2H),5.06(d,J＝15.3Hz,
3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例XII-2：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-
5,6-二氢苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酰胺
中间体XII-2A：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-氧代-6-(2-氧代乙基)-5,6-二氢
苯并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酰胺
向实施例XII-1(50mg,0.13mmol)在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入高
碘酸钠(80mg,0.37mmol)和四氧化锇(4％在水中的溶液,0.016mL,2.5μmol)。将反应混合物
在氩气下在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并
浓缩。通过正相色谱纯化，得到中间体XII-2A(23mg,46％)，其为固体的膜。LC-MS(ESI)m/z:
404.1[M+H]+。
实施例XII-2：
向中间体XII-2A(23mg,0.06mmol)在DCE(3mL)中的混悬液中加入吡咯烷(20mg,
0.28mmol)和AcOH(0.07mL,1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌20min，然后按份加入三乙
酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌30min。除去溶剂。将
残余物溶于MeOH中，并通过反相色谱纯化，得到实施例XII-2(5.1mg,19％)，其为固体。LC-
MS(ESI)m/z:459.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.50(br.s.,1H),9.13(d,J＝7.3Hz,
1H),8.96(d,J＝4.6Hz,1H),8.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.6Hz,1H),7.96-7.90(m,
1H),7.47(br.s.,2H),7.27-7.12(m,3H),6.64(br.s.,1H),5.39-5.27(m,2H),5.25-5.17
(m,1H),3.06(m,2H),.2.04-1.77(m,10H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例XII-3：(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(2-羟基乙基)-5-氧代-5,6-二氢苯
并[c][2,7]二氮杂萘-8-甲酰胺
向中间体XII-2A(10mg,0.03mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入NaBH4(9.4mg,
0.25mmol)。将反应混合物在氩气下在室温搅拌50min。通过反相色谱纯化，得到实施例XII-
3。LC-MS(ESI)m/z:406.1[M+H]]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(br.s.,1H),9.13(d,J＝
7.6Hz,1H),8.90(br.s.,1H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.10(s,1H),
7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(t,J＝6.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),5.19(t,J＝7.0Hz,
1H),4.47(br.s.,2H),3.70-3.60(m,3H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H)。
表XII中所列的混合物如下制备：按照与针对实施例XII-1所述的那些类似的操
作，使用所述的或从商业来源购买的适当中间体。其它偶联试剂，诸如HATU、T3P、BOP、PyBop
和EDC/HOBt，可替代实施例中所述的偶联试剂。
表XII
实施例XIII-1：N-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢苯并[c][1,7]二氮
杂萘-8-甲酰胺
实施例XIII-1A：2-羟基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸
将吡啶(140ml,1700mmol)加至4-羟基间苯二甲酸二甲酯(10g,48mmol)中并将混
合物回流17h。然后真空浓缩混合物，并将残余物用1.5NHCl/H2O(1:1)(120mL)酸化。经由
过滤收集所得析出物，用水(3x20mL)洗涤，并真空干燥，得到棕色固体，将其与甲苯共沸，
得到实施例XIII-1A，其为棕色固体(9.0g.92％)。LC-MS(ESI)m/z:194.9[M-H]-。
实施例XIII-1B：4-羟基间苯二甲酸3-叔丁酯·1-甲酯
向实施例XIII-1A(5.0g,26mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入1,1-二叔丁氧基
三甲基胺(25mL,100mmol)。将反应混合物回流1.5h。将反应混合物冷却至室温，用甲苯
(30mL)稀释，用10％柠檬酸溶液(2x50mL)洗涤并经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到黄色液
体，将其通过正相色谱纯化，得到实施例XIII-1B，其为白色固体(3.2g,48％)。LC-MS(ESI)
m/z:251.0[M-H]-。
实施例XIII-1C：4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)间苯二甲酸3-叔丁酯·1-甲酯
向实施例XIII-1B(3.2g,13mmol)和吡啶(5.2mL,64mmol)在DCM(70mL)中的溶液中
加入Tf2O(4.3mL,25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物用水(50mL)淬灭，
用DCM(3x50mL)萃取。将合并的DCM层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通
过正相色谱纯化，得到实施例XIII-1C，其为无色粘性液体(3.5g,70％)。LC-MS(ESI)m/z:
402.0[M+H+NH2]+。
实施例XIII-1D：4-(3-氟吡啶-4-基)间苯二甲酸3-叔丁酯·1-甲酯
将实施例XIII-1C(3.5g,9.1mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊-2-基)吡啶(2.0g,9.1mmol)和K2CO3(3.8g,27mmol)在二噁烷(60mL)和水(10mL)中的溶
液用氮气吹扫10分钟，然后加入PdCl2(dppf)(0.40g,0.55mmol)。将反应混合物在80℃加热
2h，然后将其冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水溶液(2x30mL)洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化，得到实施例XIII-1D，其为棕色
固体(2.7g,89％)。LC-MS(ESI)m/z:332.1[M+H]+。
实施例XIII-1E：2-(3-氟吡啶-4-基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酸
向实施例XIII-1D(2.7g,8.2mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(6mL,
78mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。除去溶剂，得到棕色固体。将其用石油醚(2x
25mL)、乙醚(2x15mL)洗涤并真空干燥，得到实施例XIII-1E，其为灰白色固体(2.2g,
68％)。LC-MS(ESI)m/z:276.0[M+H]+。
实施例XIII-1F：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-(甲基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
在0℃向实施例XIII-1E(800mg,2.9mmol)和甲胺HCl盐(290mg,4.4mmol)在DMF
(5mL)中的溶液中加入TEA(2.0mL,15mmol)和HATU(1100mg,2.9mmol)。将反应混合物温热至
室温并搅拌过夜。除去溶剂，得到棕色固体，将其在水(15mL)与乙酸乙酯(25mL)之间分配。
将有机溶液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过
滤并浓缩。通过正相色谱纯化，得到灰白色固体。将固体溶于DCM(4mL)中并通过加入石油醚
再次析出，然后过滤，得到实施例XIII-1F，其为白色固体(400mg,46％)。LC-MS(ESI)m/z:
289.1[M+H]+。
实施例XIII-1G：5-甲基-6-氧代-5,6-二氢苯并[c][1,7]二氮杂萘-8-甲酸甲酯，
和
实施例XIII-1H：5-甲基-6-氧代-5,6-二氢苯并[c][1,7]二氮杂萘-8-甲酸
向4-(3-氟吡啶-4-基)-3-(甲基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(440mg,1.5mmol)在DMF
(10mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1200mg,3.8mmol)。将反应混合物在85℃回流过夜。除去溶
剂，得到黄色残余物，将其溶于乙酸乙酯(40mL)和水(15mL)中。将两层分开。将水层用NaCl
进行饱和并用乙酸乙酯(4x20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水溶液(1x5mL)洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到实施例XIII-1G，其为灰白色固体(100mg,24％)。LC-MS(ESI)
m/z:269.0[M+H]+。将水层酸化至pH5，析出固体，将其过滤并真空干燥，得到实施例XIII-
1H，其为灰白色固体(240mg,58％)。LC-MS(ESI)m/z:253.0[M+H]+。
实施例XIII-1：
向实施例XIII-1H(120mg,0.47mmol)和(3-甲氧基苯基)甲胺(65mg,0.47mmol)在
DMF(4mL)中的混悬液中加入TEA(0.33mL,2.4mmol)和HATU(270mg,0.71mmol)。将反应混合
物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(40mL)洗涤，收集析出的固体并通过正相色谱进一
步纯化，得到实施例XIII-1，其为白色固体(25mg,13％)。LC-MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.46(t,J＝5.96Hz,1H)8.93-9.02(m,2H)8.77(d,J＝8.47Hz,
1H)8.55-8.60(m,1H)8.47(d,J＝5.21Hz,1H)8.39(dd,J＝8.44,1.98Hz,1H)7.24-7.30(m,
1H)6.92-6.97(m,2H)6.82-6.87(m,1H)4.52(d,J＝5.90Hz,2H)3.83(s,3H)3.75(s,3H)；分
析型HPLCRTA:6.34min,B:6.39min。
表XIII中所列的化合物按照与针对实施例XIII-1所述类似的步骤来制备。
表XIII
中间体22：9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
中间体22A：3-氨基-4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
将3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(4g,17.39mmol)、(3-氟吡啶-4-基)硼酸(5.5g,
39.0mmol)、二噁烷(10mL)、水(2mL)和碳酸钾(8.41g,60.9mmol)置于干燥的双颈圆底烧瓶
(RB)(25mL)中并用氮气排气10分钟。在50℃向该混合物中加入PdCl2(dppf)(1.27g,
1.74mmol)。将混合物用氮气冲洗并在80℃加热8h。将反应混合物冷却至室温，然后用DCM稀
释。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。将粗化合物通过硅胶色谱(梯度洗脱,30-65％乙酸
乙酯/石油醚)纯化，得到2.9g(68％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z:241.0[M+H]+；1HNMR
(400MHz,氯仿-d)δppm8.60(d,J＝1.57Hz,1H)8.52(dd,J＝4.86,1.10Hz,1H)7.48-7.52
(m,2H)7.35-7.39(m,1H)7.19(d,J＝7.78Hz,1H)3.93(s,3H)3.79-3.84(m,2H)。
中间体22：
在氮气气氛下在150℃向吡啶盐酸盐(1.5g,12.98mmol)中加入中间体22A(1g,
4.06mmol)。将混合物加热至170℃并保持2h，然后冷却至室温。将反应混合物用NaOH水溶液
淬灭并搅拌3h。将反应混合物用乙酸中和并减压浓缩。将粗物料用水处理并经由过滤收集
固体且干燥，得到中间体22(450mg,52％)。该物质无需进一步纯化即可使用。LC-MS(ESI)m/
z:241.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.79(bs,1H)8.97(s,1H)8.37(d,J＝
5.27Hz,1H)8.11-8.29(m,3H)7.83(d,J＝8.28Hz,1H)。
中间体23：苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲酸,HCl盐
中间体23A：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液
中加入K2CO3(1.80g,13.0mmol)和3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)
吡啶(1.16g,5.19mmol)。将反应混合物通过用N2鼓泡5分钟进行脱气。将PdCl2(dppf)
(0.317g,0.433mmol)加至反应混合物中，将其再次进行脱气。然后将混合物加热至90℃并
保持6h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机萃取物用
水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱(梯度洗脱,0-60％
EtOAc/Hex)纯化，得到中间体23A(0.65g,61％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z:
248.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.36(s,1H),8.64(d,J＝1.88Hz,1H),8.50
(dd,J＝4.86,1.10Hz,1H),7.60(d,J＝1.51Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.42(d,J＝7.97Hz,
1H),3.88(s,3H)；19FNMR:(400MHz,DMSO-d6):-128.57。
中间体23B：苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯
向中间体23A(0.450g,1.820mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.755g,
5.46mmol)。将混合物在100℃搅拌2小时。蒸发DMF并将混合物用水(50mL)稀释。将获得的固
体过滤并用50ml水和乙醚(10ml)洗涤，得到中间体23B(210mg,51％)，其为灰白色固体。LC-
MS(ESI)m/z:228.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.19(s,1H),8.67(d,J＝5.08Hz,
1H),8.44(d,J＝8.09Hz,1H),8.34(s,1H),8.30(d,J＝5.02Hz,1H),8.10(dd,J＝8.16,
1.25Hz,1H),3.94(s,3H)。
中间体23：
向中间体23B(0.090g,0.40mmol)在MeOH(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化
钠(0.024g,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。将粗物料用乙醚
(10mL)洗涤，然后将残余物用4MHCl在二噁烷中的溶液处理30min。蒸发溶剂，得到中间体
23(0.10g,100％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)m/z:214.0[M+H]+。
中间体24：9-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-甲酸
中间体24A：4-溴-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1.5g,6.52mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入
NaH(0.203g,8.48mmol)。将混合物搅拌10min，然后加入碘甲烷(1.11g,7.82mmol)。将反应
混合物搅拌5小时，然后加入氯化铵饱和溶液淬灭。将混合物用DCM萃取。将有机相经Na2SO4
干燥并浓缩。将粗化合物通过快速色谱(5至80％梯度的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到0.75g
(47％)中间体24A。LC-MS(ESI)m/z:244.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.48(d,J＝
8.16Hz,1H)7.26-7.27(m,1H)7.24(d,J＝2.01Hz,1H)7.22(d,J＝2.01Hz,1H)3.90(s,3H)
2.95(d,J＝5.21Hz,3H)。
中间体24B：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯
在室温向中间体24A(700mg,2.87mmol)在二噁烷(20mL)和水(3mL)中的经脱气溶
液中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(1.02g,
4.59mmol)、碳酸钾(1.39g,10.0mmol)和PdCl2(dppf)(210mg,0.287mmol)。将反应混合物在
氩气下在90℃搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，然后用DCM稀释。将有机相用水洗涤，经硫
酸钠干燥并浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱(30-60％乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化，得到中
间体24B(400mg,51％)。LC-MS(ESI)m/z:246.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.59
(d,J＝1.51Hz,2H)8.50(dd,J＝4.83,1.00Hz,2H)7.46(dd,J＝7.81,1.60Hz,2H)7.39(d,J
＝1.51Hz,2H)7.33(s,1H)7.14(d,J＝7.78Hz,1H)3.94(s,3H)3.66-3.73(m,1H)2.89(d,J＝
5.15Hz,3H)。
中间体24：
在150℃向吡啶盐酸盐(250mg,2.16mmol)中加入中间体24B(250mg,0.961mmol)。
将混合物在175℃加热2h，然后冷却至室温。向粗反应混合物中加入50％NaOH溶液并将混合
物搅拌2h。浓缩反应混合物，然后加入乙酸中和。将混合物真空浓缩，然后用水处理，经由过
滤收集固体并干燥，得到中间体24(90mg,41％)。LC-MS(ESI)m/z:227.0[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm9.13(s,1H)8.44(d,J＝5.27Hz,1H)8.38(d,J＝8.09Hz,1H)8.28
(s,1H)8.21(dd,J＝5.21,1.00Hz,1H)7.88(dd,J＝8.16,1.32Hz,1H)4.05(s,3H)。
中间体25：9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向中间体22(3.1g,10.81mmol)在甲醇(75mL)中的混悬液中加入硫酸(4.0ml,
75mmol)。将混合物在68℃加热3h，然后浓缩。将粗物质用10％NaHCO3溶液碱化并用EtOAc
(3x)萃取。将合并的有机馏分再用10％NaHCO3洗涤，随后用盐水溶液洗涤。将有机层用
Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体25(0.721g,3.19mmol,29.5％产率)，其为淡黄色固体。
LC-MS(ESI)m/z:227.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.01(s,1H),8.48-
8.31(m,2H),8.25-8.13(m,2H),7.84(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),3.92(s,3H)。
中间体26：9-(2-氨基-2-氧代乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸化合物与9-
(羧基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸(1:1)
中间体26A：9-(氰基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在0℃向中间体25(0.225g,0.995mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入氢化钠
(0.119g,2.98mmol)。将混合物在室温搅拌15min。将2-溴乙腈(0.139mL,1.989mmol)加至反
应混合物中并在室温搅拌2h。将水加至反应混合物中，然后将其用EtOAc(2x60mL)萃取。将
合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(0-4％梯度MeOH/CHCl3)
纯化，得到中间体26A(0.29g)，其为暗黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:266.0[M+H]+；1HNMR
(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.59-8.43(m,3H),8.34-8.25(m,1H),7.98-7.92(m,1H),
6.04-6.00(m,2H),3.96(s,3H)。
中间体26：
向中间体26A(0.35g,1.32mmol)在MeOH(4mL)、水(4mL)和THF(2mL)的混合物中的
溶液中加入氢氧化锂水合物(0.166g,3.96mmol)并在室温搅拌1.5h。将反应混合物减压浓
缩。通过在0℃慢慢加入1.5NHCl将粗产物酸化。经由过滤收集所得析出物并将残余物用乙
醚洗涤，得到产物中间体26的混合物(0.102g)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z:270.1和271.0
[M+H]+。
中间体27：9-(环丙基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸锂
向中间体25(0.050g,0.22mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(0.061g,
0.44mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.060g,0.442mmol)。将混合物在80℃加热3h。将水加至反应
混合物中，将其用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通
过快速色谱(0-4％MeOH/CHCl3梯度)纯化，得到9-(环丙基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-
7-甲酸。LC-MS(ESI)m/z:281.1[M+H]+。将该物质溶于THF(4mL)和水(2mL)中，然后加入氢氧
化锂水合物(0.040g,0.95mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩至干。
然后将粗品用乙醚洗涤若干次，得到中间体27(0.085)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z:267[M+
H]+。
中间体28：9-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
中间体28A：3-(乙基氨基)-4-(3-氟吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
向中间体22A(800mg,3.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(674mg,
4.87mmol)。将混合物在50℃搅拌10min，然后冷却至室温。向该混合物中加入硫酸二乙酯
(751mg,4.87mmol)，然后将混合物在120℃加热5h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，
用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱(30-80％梯度的乙酸乙酯/石油
醚)纯化，得到中间体28A(300mg,34％)。MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm8.65(d,J＝1.63Hz,1H)8.50(dd,J＝4.86,1.04Hz,1H)7.45(dd,J＝6.37,4.86Hz,
1H)7.22-7.27(m,2H)7.15(d,J＝7.72Hz,1H)5.13(t,J＝5.6Hz,1H)3.86(s,3H)3.13(dd,J
＝6.93,5.80Hz,2H)1.10(t,J＝7.09Hz,3H)。
中间体28：
在150℃向熔融的吡啶盐酸盐(379mg,3.28mmol)中加入中间体28A(300mg,
1.09mmol)。将混合物在175℃加热2h。向粗反应混合物中加入50％NaOH溶液，达到pH11。将
反应混合物搅拌3h，然后浓缩。将反应混合物用乙酸中和。蒸发过量的乙酸，将混合物用水
处理，然后收集固体，得到中间体28(250mg,95％)。LC-MS(ESI)m/z:241.1[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm9.14(s,1H)8.43(d,J＝5.27Hz,1H)8.36(d,J＝8.16Hz,1H)8.27
(s,1H)8.21(dd,J＝5.21,0.88Hz,1H)7.87(dd,J＝8.19,1.22Hz,1H)4.63(q,J＝7.13Hz,
2H)1.38(t,J＝7.12Hz,3H)。
中间体29：4-氟-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-甲酸
中间体29A：4-(3-氟吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(0.8g,3.1mmol)和K2CO3(1.276g,9.23mmol)在二噁烷
(10mL)和水(2mL)中的溶液用氮气鼓泡10min。向该溶液中加入3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.686g,3.08mmol)和PdCl2(dppf)(0.135g,
0.185mmol)。将混合物在80℃加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用盐水(2x)洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(梯度洗脱；0-100％EtOAc/Hex)纯
化，得到中间体29A(0.58g,68％产率)。LC-MS(ESI)m/z:277.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm8.71(s,1H)8.60-8.64(m,2H)8.41(d,J＝7.97Hz,1H)7.85(d,J＝7.91Hz,1H)7.67
(t,J＝5.65Hz,1H)3.96(s,3H)。
中间体29B：4-氟-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向中间体29A(580mg,2.1mmol)在1,2-二氯苯(6mL)中的溶液中加入三苯基膦
(1.38g,5.25mmol)。将混合物在170℃加热4h。向经冷却的反应混合物中加入石油醚
(50mL)。过滤析出物并用石油醚(2x)洗涤。将粗产物通过快速色谱(0-100％EtOAc/Hex)纯
化。将固体通过在DCM(5mL)和石油醚(30mL)中混悬进一步纯化。经由过滤收集析出物，得到
中间体29B，其为浅棕色固体(105mg,19％)。LC-MS(ESI)m/z:245.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm12.26(s,1H)8.91(d,J＝2.64Hz,1H)8.37(d,J＝1.19Hz,1H)8.26-8.30(m,
2H)7.90-7.94(m,1H)3.94(s,3H)。
中间体29：
向中间体29B(105mg,0.430mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的混悬液中加入LiOH
(25.7mg,1.08mmol)。将所得透明黄色溶液搅拌过夜。浓缩反应混合物，然后将残余物溶于
THF(1.5mL)和水(0.5mL)中。向该混合物中加入LiOH(25.7mg,1.075mmol)。将混合物搅拌过
夜，然后浓缩。将残余物溶于水中，然后用1.5NHCl酸化至pH3。经由过滤收集析出的固体，
用水和己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体29，其为棕色固体(75mg)。LC-MS(ESI)m/z:231.0
[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.23(s,1H)8.89(d,J＝2.64Hz,1H)8.37(d,J＝
1.44Hz,1H)8.24-8.27(m,2H)7.89-7.92(m,1H)。
中间体30：1-氟-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
中间体30A：4-(2-氟吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,3.85mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.858g,3.85mmol)和K2CO3(1.59g,11.5mmol)在二噁烷(20mL)
和水(4mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。向该混合物中加入2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.858g,3.85mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.188g,
0.231mmol)。将混合物在80℃加热4h，然后用EtOAc稀释。将有机相用盐水(2x)洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(0-100％梯度的EtOAc/Hex.)纯化，得到中
间体30A，其为黄色固体(0.8g,73％)。LC-MS(ESI)m/z:277.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-
d6)δppm8.60(d,J＝1.63Hz,1H)8.34-8.38(m,2H)7.80(d,J＝7.97Hz,1H)7.38-7.46(m,
2H)3.96(s,3H)。
中间体30B：1-氟-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
中间体30C：3-氟-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
在0℃向中间体30A(800mg,2.90mmol)在1,2-二氯苯(8mL)中的溶液中加入三苯基
膦(1.9g,7.24mmol)。将混合物在170℃加热过夜，然后浓缩。将粗产物通过快速色谱(0-
100％EtOAc/Hex.)纯化，得到中间体30B(240mg)，其为黄色固体，以及中间体30C，将其通过
快速色谱(0-100％EtOAc/Hex.)再纯化，得到55mg。
中间体30B：LC-MS(ESI)m/z:245.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.43
(s,1H)8.41(d,J＝8.34Hz,1H)8.23(dd,J＝1.44,0.69Hz,1H)8.18(dd,J＝5.36,3.17Hz,
1H)7.96(dd,J＝5.36,1.85Hz,1H)7.89(dd,J＝8.31,1.47Hz,1H)3.94(s,3H)。
中间体30C：LC-MS(ESI)m/z:245.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.88
(s,1H)8.60(dd,J＝1.51,0.94Hz,1H)8.40(d,J＝8.28Hz,1H)8.21(dd,J＝1.38,0.69Hz,
1H)7.99(d,J＝2.20Hz,1H)7.83(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H)3.92-3.95(m,3H)。
中间体30：
向中间体30B(230mg,0.942mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的混悬液中加入LiOH
(67.7mg,2.83mmol)。将黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩得到黄色残余物，将
其溶于水(8mL)中并用1.5NHCl酸化至pH3。将析出的固体过滤并用水、己烷洗涤，并干燥，
得到中间体30(190mg,64％)，其为棕色固体。LC-MS(ESI)m/z:231.0[M+H]+；1HNMR(300MHz,
DMSO-d6)δppm13.11(s,1H)12.39(s,1H)8.38(d,J＝8.17Hz,1H)8.14-8.22(m,2H)7.94(d,
J＝5.15Hz,1H)7.87(d,J＝8.26Hz,1H)。
中间体31：3-氟-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
向中间体30C(55mg,0.23mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的混悬液中加入LiOH
(16.2mg,0.676mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩得到黄色残余
物，将其溶于水(8mL)中并用1.5NHCl酸化至pH3。将析出的固体过滤并用水和己烷洗涤，
并干燥，得到中间体31(42mg,57％)，其为棕色固体。LC-MS(ESI)m/z:231.0[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm11.86(s,1H)8.58(s,1H)8.37(d,J＝8.28Hz,1H)8.19(d,J＝
0.63Hz,1H)7.97(d,J＝2.13Hz,1H)7.82(dd,J＝8.28,1.38Hz,1H)。
中间体32：9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸
中间体32A：9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向中间体22(0.20g,0.88mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入K2CO3(0.611g,
4.42mmol)，接着加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.436mL,4.42mmol)。将混合物在100℃加热过
夜。将水加至反应混合物中，然后将其用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过
滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(0-4％MeOH/CHCl3)纯化，得到中间体32A(0.14g,22％产
率)，其为黄色半固体。LC-MS(ESI)m/z:309.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,
1H),8.56-8.41(m,3H),8.30-8.24(m,1H),7.99-7.93(m,1H),5.72(q,J＝9.4Hz,2H),3.95
(s,3H)。
向中间体32A(0.14g,0.45mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂
水合物(0.076g,1.817mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩至干。然后
将粗产物用乙醚洗涤若干次，得到中间体32(0.161g,82％产率)，其为黄色固体。MS(ES):m/
z＝295.0[M+H]+。
中间体33：4-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-甲酸钠
中间体33A：4-(3-甲基吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将(4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硼酸(0.445g,1.98mmol)、4-溴-3-甲基吡啶氢
溴酸盐(0.50g,1.98mmol)和K2CO3(0.820g,5.93mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液
用氮气鼓泡10分钟。向该混合物中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.097g,0.12mmol)。将
混合物在80℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水溶液(2x)洗涤，经
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(梯度洗脱；0-100％EtOAc/Hex.)纯化，得
到中间体33A，其为黄色固体(0.100g,18％)。MS(ES):m/z＝273.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,
DMSO-d6)δppm8.61-8.64(m,1H)8.57(s,1H)8.48(d,J＝4.96Hz,1H)8.35(dd,J＝7.97,
1.69Hz,1H)7.66(d,J＝7.97Hz,1H)7.23(d,J＝4.96Hz,1H)3.96(s,3H)2.05(s,3H)。
中间体33B：4-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯
向中间体33A(100mg,0.367mmol)在1,2-二氯苯(3mL)中的溶液中加入三苯基膦
(241mg,0.918mmol)。将混合物在170℃加热5h。将反应混合物冷却至室温，然后用石油醚稀
释。经由过滤收集析出物。将固体通过快速色谱(梯度洗脱；0-100％EtOAc/Hex)纯化两次，
得到中间体33B(100mg,29％)，其为黄色固体。MS(ES):m/z＝241.5[M+H]+。
中间体33：
向中间体33B(100mg,0.416mmol)在MeOH(2mL)和水(0.67mL)中的溶液中加入NaOH
(0.050g,1.25mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，然后将混合物与甲苯共沸，得到
100mg黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。MS(ES):m/z＝227.5[M+H]+；1HNMR(300MHz,
DMSO-d6)δ13.20(br.s.,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J＝8.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.41(d,J＝
0.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),2.99(s,3H)。
中间体34：1-(二氟甲基)苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲酸
中间体34A：1-(二氟甲基)苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯
在0℃向苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(90mg,0.40mmol)和二氟甲烷亚磺
酸锌(389mg,1.19mmol)在DCM(5mL)和水(2mL)中的混悬液中加入叔丁基过氧化氢
(0.192mL,1.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释。将两相分开，然后将
水相用DCM萃取。将合并的DCM相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速
色谱(梯度洗脱；0-80％EtOAc/Hex.)纯化，得到中间体34A(70mg,44％)，其为灰白色固体。
MS(ES):m/z＝278.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.74(d,J＝5.02Hz,1H)8.49-
8.55(m,2H)8.40(dd,J＝1.29,0.60Hz,1H)8.15(dd,J＝8.16,1.38Hz,1H)7.23-7.53(t,J＝
56,1H)3.95(s,3H)。
中间体34：
向中间体34A(70mg,0.25mmol)在甲醇(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入NaOH
(30.3mg,0.758mmol)。将混合物在室温搅拌4h。蒸发溶剂，然后将残余物溶于水(15mL)中并
用乙酸乙酯(x2)洗涤。将水相用1.5NHCl酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机
相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体34(50mg,59％产率)，其为黄色固体。
MS(ES):m/z＝278.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.74(d,J＝5.02Hz,1H)8.52(d,
J＝5.08Hz,1H)8.48(dd,J＝8.13,0.53Hz,1H)8.36(d,J＝0.69Hz,1H)8.13(dd,J＝8.09,
1.32Hz,1H)7.25-7.53(t,J＝56.8Hz,1H)。
中间体35：4-氟苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-7-甲酸锂
中间体35A：3-乙酰氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲
酸甲酯
向3-乙酰氧基-4-溴苯甲酸甲酯(540mg,1.98mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加
入乙酸钾(485mg,4.94mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟，然后加入二(频哪醇合)二硼
(753mg,2.97mmol)和PdCl2(dppf)(87mg,0.12mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后在
100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，经用乙酸乙酯淋洗的床过滤。浓缩
滤液。将残余物通过快速色谱(梯度洗脱；0-100％EtOAc/Hex.)纯化，得到中间体35A
(450mg,71％产率)，其为黄色胶粘性固体。MS(ES):m/z＝239[M+H]+。
中间体35B：4-(3,5-二氟吡啶-4-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将中间体35A(248mg,0.773mmol)、4-溴-3,5-二氟吡啶(100mg,0.516mmol)和K2CO3
(214mg,1.55mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟，然后加入PdCl2
(dppf)-CH2Cl2加合物(25.3mg,0.031mmol)。将混合物在80℃加热过夜4h。将混合物用乙酸
乙酯(30mL)稀释，用盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(梯
度洗脱；0-100％EtOAc/Hex.)纯化，得到中间体35B(37mg,0.092mmol,17.93％产率)，其为
黄色固体。MS(ES):m/z＝266.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.62(s,
2H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.48-7.40(m,1H),3.87(s,3H)。
中间体35：
向中间体35B(37mg,0.14mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(57.8mg,
0.419mmol)。将混合物在120℃加热4h。将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂，得到灰白色
固体。将固体溶于THF(2.5mL)和水(1mL)中，然后用LiOH(9.77mg,0.408mmol)处理。将混合
物在室温搅拌3h。浓缩混合物，然后与甲苯(2x)共蒸发，得到中间体35(45mg)，其为灰白色
固体，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI):m/z＝232.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ
ppm8.98-9.00(m,1H)8.59(m,1H)8.15(s,1H)8.03-8.07(m,1H)7.98-8.02(m,1H)。
表XIV中所列的化合物如下制备：按照与针对实施例I-1所述的那些类似的操作，
使用所述的或从商业来源购买的适当中间体。偶联试剂，诸如HATU、T3P、BOP、PyBop和EDC/
HOBt，可替代实施例中所述的偶联试剂。
表XIV
表XV中所列的化合物如下制备：按照与针对实施例I-1所述的那些类似的操作，使
用所述的或从商业来源购买的适当中间体。偶联试剂，诸如HATU、T3P、BOP、PyBop和EDC/
HOBt，可替代实施例中所述的偶联试剂。
表XV
实施例XVI-1：(R)-9-(氰基甲基)-N-(1-苯基乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲
酰胺
实施例XVI-1A：(R)-N-(1-苯基乙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺
向中间体22(0.100g,0.471mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(0.358g,
0.942mmol)。将混合物搅拌20min，然后将(R)-1-苯基乙胺(0.120mL,0.942mmol)加至反应
混合物中，接着加入DIEA(0.247mL,1.41mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水，然后将
反应混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物通过快速
色谱(梯度,0-5％MeOH/CHCl3)纯化，得到实施例XVI-1A(139mg)，其为黄色半固体。LC-MS
(ESI)m/z:316.1[M+H]+。
实施例XVI-1：
在0℃向实施例XVI-1A(0.139g,0.295mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠
(0.014g,0.35mmol)。将混合物在室温搅拌15min，然后加入2-溴乙腈(0.031mL,0.44mmol)。
将混合物在室温搅拌1h。加入水，然后将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相经Na2SO4
干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(乙腈/水/NH4OAc)纯化，得到实施例XVI-1
(2mg,2％产率)。MS(ESI)m/z:355[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.97(d,
J＝8.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.27(dd,J＝
1.0,5.0Hz,1H),7.93(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.28-
7.22(m,1H),5.95(s,2H),5.28(五重峰,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例XVI-2：N-(2-氯苄基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺
实施例XVI-2A：4-(2-甲基吡啶-4-基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基吡啶(1.0g,5.81mmol)和K2CO3(2.41g,17.4mmol)在二噁烷(20mL)
和水(4mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。向该混合物中加入(4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)
硼酸(1.308g,5.81mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.285g,0.349mmol)。将混合物在80
℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将混合物用盐水溶液(2x)洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱(梯度洗脱；0-100％EtOAc/Hex.)纯化，得
到实施例XVI-2A(520mg,30％产率)，其为黄色固体。LC-MS(ESI)m/z:273.5[M+H]+；1HNMR
(400MHz,DMSO-d6)δppm8.51-8.56(m,2H)8.32(dd,J＝8.00,1.73Hz,1H)7.75(d,J＝
8.03Hz,1H)7.31-7.34(m,1H)7.22(ddd,J＝5.11,1.73,0.56Hz,1H)3.95(s,3H)2.53(s,
3H)。
实施例XVI-2B：1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯和3-甲基-9H-吡啶并
[3,4-b]吲哚-7-甲酸甲酯(约1:1混合物)
向实施例XVI-2A(800mg,2.94mmol)在1,2-二氯苯(8mL)中的溶液中加入三苯基膦
(1.93g,7.35mmol)。将混合物在170℃加热5h，然后冷却至室温。加入石油醚并经由过滤收
集所得析出物。将固体通过快速色谱(梯度洗脱；0-100％EtOAc/Hex.)纯化，得到实施例
XVI-2B(690mg)，其为异构体的混合物。混合物混杂有三苯基膦氧化物，但无需进一步纯化
即可用于以下步骤。LC-MS(ESI)m/z:241.5[M+H]+。
实施例XVI-2C：3-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酸和1-甲基-9H-吡啶并[3,
4-b]吲哚-7-甲酸(约1:1混合物)
向实施例XVI-2B(0.69g,2.87mmol)在MeOH(6mL)和水(2mL)中的溶液中加入NaOH
(0.345g,8.62mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将混合物吸收在水(10mL)中并
经由过滤除去固体。将滤液用乙酸乙酯洗涤。将水相用1.5NHCl酸化至pH4并经由过滤收
集所得析出的固体。将固体用水和石油醚洗涤，得到实施例XVI-2C(260mg)，其为黄色固体。
LC-MS(ESI)m/z:227.5[M+H]+。
实施例XVI-2：
向实施例XVI-2C(60mg,0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(2-氯苯基)甲胺
(75mg,0.53mmol)、TEA(0.185mL,1.33mmol)和HATU(111mg,0.292mmol)。将混合物在室温搅
拌过夜。将反应混合物用冰冷的水(15mL)稀释并搅拌15分钟。经由过滤收集析出物，用水和
石油醚洗涤并干燥。该物质通过超临界流体色谱(SFC)纯化，得到实施例XVI-2。LC-MS(ESI)
m/z:350.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.79(br.s.,1H)9.21(t,J＝5.77Hz,1H)
8.28-8.33(m,1H)8.25(d,J＝5.33Hz,1H)8.14(d,J＝0.75Hz,1H)7.99(dd,J＝5.33,
0.44Hz,1H)7.80(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H)7.46-7.51(m,1H)7.39-7.44(m,1H)7.28-7.38
(m,2H)4.61(d,J＝5.77Hz,2H)2.79(s,3H)。
实施例XVI-3：(R)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-
7-甲酰胺，和
实施例XVI-4：(R)-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-
7-甲酰胺
向实施例XVI-2C(60mg,0.265mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(R)-1-(3-甲氧基
苯基)乙胺(80mg,0.530mmol)、TEA(0.185mL,1.33mmol)和HATU(111mg,0.292mmol)。将混合
物在室温搅拌过夜。将反应混合物用冰冷的水(15mL)稀释并搅拌15分钟。经由过滤收集析
出物，用水和石油醚洗涤并干燥。将该物质通过超临界流体色谱(共溶剂0.3％DEA/甲醇)纯
化，得到实施例XVI-3和实施例XVI-4。
实施例XVI-3：40mg.LC-MS(ESI)m/z:360.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
11.76(s,1H)8.94(d,J＝8.22Hz,1H)8.22-8.31(m,2H)8.08(d,J＝0.69Hz,1H)7.98(d,J＝
5.33Hz,1H)7.77(dd,J＝8.28,1.44Hz,1H)7.23-7.29(m,1H)6.98-7.04(m,2H)6.78-6.84
(m,1H)5.20(五重峰,J＝7.29Hz,1H)3.76(s,3H)2.78(s,3H)1.51(d,J＝7.09Hz,3H)。
实施例XVI-4：12mg.LC-MS(ESI)m/z:360.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
11.61(s,1H)8.92(d,J＝8.16Hz,1H)8.82(d,J＝1.07Hz,1H)8.26(d,J＝8.22Hz,1H)8.06
(d,J＝0.75Hz,1H)7.99(s,1H)7.73(dd,J＝8.25,1.47Hz,1H)7.22-7.29(m,1H)6.98-7.03
(m,2H)6.81(ddd,J＝8.20,2.46,1.00Hz,1H)5.15-5.24(五重峰,J＝7.29Hz,1H)3.75(s,
3H)2.62(s,3H)1.51(d,J＝7.03Hz,3H)。
实施例XVI-5：N-(2-氟-5-甲氧基苄基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酰
胺
向实施例XVI-2C(60mg,0.265mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(2-氟-5-甲氧基
苯基)甲胺(82mg,0.53mmol)、TEA(0.185mL,1.33mmol)和HATU(111mg,0.292mmol)。将混合
物在室温搅拌过夜。将反应混合物用冰冷的水(15mL)稀释并搅拌15分钟。经由过滤收集析
出物，用水和石油醚洗涤并干燥。将该物质通过超临界流体色谱(共溶剂0.3％DEA/甲醇)纯
化，得到37mg(38％)实施例XVI-5。LC-MS(ESI)m/z:364.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ
ppm11.78(s,1H)9.16(t,J＝5.84Hz,1H)8.29(dd,J＝8.25,0.47Hz,1H)8.24(d,J＝
5.33Hz,1H)8.11(d,J＝0.82Hz,1H)7.99(d,J＝5.33Hz,1H)7.77(dd,J＝8.28,1.51Hz,1H)
7.14(t,J＝9.32Hz,1H)6.95(dd,J＝6.12,3.17Hz,1H)6.86(dt,J＝8.82,3.66Hz,1H)4.54
(d,J＝5.77Hz,2H)3.71(s,3H)2.79(s,3H)。
实施例XVI-6：N-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-7-甲酰胺
向实施例XVI-2C(60mg,0.265mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(3-甲氧基苯基)
甲胺(72.8mg,0.530mmol)、TEA(0.185mL,1.33mmol)和HATU(111mg,0.292mmol)。将混合物
在室温搅拌过夜。将反应混合物用冰冷的水(15mL)稀释并搅拌15分钟。经由过滤收集析出
物，用水和石油醚洗涤并干燥。将该物质通过超临界流体色谱(共溶剂0.3％DEA/甲醇)纯
化，得到34mg(37％)实施例XVI-6。LC-MS(ESI)m/z:346.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ
ppm11.76(s,1H)9.18(t,J＝5.99Hz,1H)8.29(dd,J＝8.25,0.53Hz,1H)8.24(d,J＝
5.33Hz,1H)8.12(d,J＝0.75Hz,1H)7.98(dd,J＝5.33,0.50Hz,1H)7.77(dd,J＝8.28,
1.51Hz,1H)7.24-7.30(m,1H)6.92-6.97(m,2H)6.80-6.86(m,1H)4.52(d,J＝5.96Hz,2H)
3.75(s,3H)2.79(s,3H)。