鲁索替尼中间体(R)-3-（4-溴-1H-吡唑-1-基）-3-环戊基丙腈的合成方法技术领域
本发明涉及鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈
的合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈是合成鲁索替尼(ruxolitinib)
重要中间体。2011年，FDA批准鲁索替尼用于患有中或高风险骨髓纤维化
患者的治疗，2014年，FDA批准鲁索替尼用于治疗真性红细胞增多症。目
前国外报道该药也可用于治疗斑秃，在这方面的研究工作在进一步开展中，
因此，该药的研究具有重要意义。
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备方法，文献报道(Organic
Syntheses,Coll.Vol.5,p.989(1973)；Vol.44,p.86(1964).)以3-环戊基丙烯醛
为原料在手性脯氨醇硅醚催化下，与4-溴-1H-吡唑经不对称michael加成反应
得到(R)-3-环戊基-4-溴-1H-吡唑基丙醛，所得手性醛与羟氨反应，再用碘氧
化得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线中采用手性催化剂
制备条件苛刻，操作不便；路线也用了价昂的碘，制备成本相对较高，而且
得到的手性产物的对映选择性不高，只有78％左右，不能用于工业化生产中。
文献(US2010\0190981A1)报道了鲁索替尼的方法，先制备混旋的鲁索
替尼，然后通过制备色谱分离得到鲁索替尼，该方法不能用于工业化生产；文
献(US2010\0190981A1)也报道了不对称氢化的方法制备(R)-3-(4-溴-1H-
吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈，路线如下：
该路线长，不对称催化剂制备困难，条件要求苛刻，催化剂成本高。所
以，人们一直在寻找简单、安全、成本低的生产方法，从而降低生产成本，
造福人类。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的(R)-3-(4-溴-1H-
吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)
-3-环戊基丙腈的合成方法，是以3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯为原料，在
手性方酰胺催化剂存在下与4-溴-1H-吡唑经Michael加成、水解、脱羧得
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈。本发明的方法可用下述反应式
表示：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤
实现：
1)手性方酰胺催化剂(Ⅲ)催化下，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-
氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)在第一溶剂中进行不对称Michael加成反应得到
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)，反应式为：
结构式(Ⅰ)和(Ⅳ)中的R是C1-C3的烷基；
在－70-50℃温度下反应6-10h，反应完毕蒸干溶剂得(R)-3-(4-溴-1H-
吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯残留物，其可直接用于下步反应；
其中，4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)的摩
尔比为1-3：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯
(Ⅰ)的摩尔比为0.05-1：1，第一溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)
的摩尔比为1-5：1；
2)碱催化下，步骤1)中的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊
基丙酸烷基酯(Ⅳ)残留物在第二溶剂中发生水解反应，于25℃-100℃温度
下反应至TLC跟踪水解反应完成，将反应液用酸调PH至2-4，升温至
80-120℃，持续反应至TLC跟踪脱羧完全，得到含(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-
基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的溶液，反应式为：
反应完成后，溶液经萃取、干燥、浓缩得粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-
基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，粗品(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)
在重结晶溶剂中经重结晶得到高光学含量的(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-
环戊基丙腈(Ⅴ)；
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸烷基酯(Ⅳ)
与碱的摩尔比是1：1.05-1.5，酸与碱的摩尔比是1-2.5：1；重结晶溶剂与(R)-3-
(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的摩尔比是1-10：1。
具体的，所述手性方酰胺催化剂(Ⅲ)为化合物Ⅲa、Ⅲb或Ⅲc中的任
一种，化合物Ⅲa、Ⅲb及Ⅲc的结构式如下：
其中，最优的手性方酰胺催化剂为化合物Ⅲc。
具体的，步骤1)中所述第一溶剂是极性溶剂或非极性溶剂，所述极性
溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮和二氧六环中的任一种或多种的混合，非极
性溶剂为苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的任一种或多
种的混合，步骤2)中所述第二溶剂是乙腈、THF、DMF、丙酮、甲醇、乙
醇、二氧六环和水中的任一种或任两种的混合。所述第一溶剂最佳为苯或甲
苯，所述第二溶剂最佳为水。
步骤1)的反应最佳反应温度为-20-20℃，最佳反应时间是7-9小时。
步骤1)中4-溴-1H-吡唑(Ⅱ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)
的最佳摩尔比为1-1.5：1，手性方酰胺催化剂(Ⅲ)与3-环戊基-2-氰基丙烯酸
烷基酯(Ⅰ)的最佳摩尔比为0.1—0.5：1，溶剂与3-环戊基-2-氰基丙烯酸
烷基酯的最佳摩尔比为3-5：1。
步骤2)中最佳水解反应温度为50-80℃，最佳反应时间为8-10小时。
步骤2)中最佳脱羧反应温度为90-110℃，最佳反应时间为4-6小时。
步骤2)中所述的酸为有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、冰乙酸、
对甲苯磺酸和甲磺酸中的任一种或多种的混合，所述无机酸为盐酸、硫酸和
磷酸中的任一种或多种的混合，所述酸最佳为无机酸中的盐酸或硫酸。
步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、
氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的任一种或多种的混合，最佳碱为氢氧化
钠。
步骤2)中所述的重结晶溶剂为正己烷、石油醚、环己烷、乙醚、乙酸
乙酯、氯仿和二氯甲烷中的任一种，最佳重结晶溶剂为正己烷。
采用本发明的方法可以分步从化合物3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯
(Ⅰ)合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，也可以采用连
续的一锅法直接合成化合物(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)，
方法简单、产率高、成本低，是一种从3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯(Ⅰ)
合成(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(Ⅴ)的有效简易方法，具
有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但
本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
本发明中所使用的方法，如无特殊规定，均为常规方法，本发明所使用
的试剂，如无特殊规定，均为市售产品。
实施例1：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.01mol)，手
性方酰胺催化剂化合物Ⅲa0.45g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.59g(0.0108
mol)，15mL干燥甲苯，﹣20℃下反应10小时左右，TLC跟踪反应，反应毕，
减压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向步骤1)的残留物中加入质量分数为25％的氢氧化钠溶液2.1g(0.013
molNaOH)，升温至65℃回流8小时左右至TLC跟踪反应至水解完全，用
质量分数为35％的盐酸调pH至3左右，升温至100℃回流，至TLC跟踪反
应脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)
萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲
苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.35g，对映体超
量91％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.14g，产率为
80％，对映体超量98％ee。
目标产物的氢谱、碳谱及高压液相色谱的检测数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52-7.51(m,2H),4.12(ddd,J＝9.8,8.5,4Hz,1H),3.02(dd,J＝17.3,
8.5Hz,1H),2.86(dd,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.48(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.78-1.45(m,5H),1.19(m,2H)；
13CNMR(100.61MHz,CDCl3)δ(ppm):140.8,129.3,116.8,93.4,64.5,30.2,30.0,25.5,24.9,23.5；
HPLC(ChiracelAD-H,λ＝210nm,n-Heptane:EtOH＝90:10,1.0ml/min):TR＝26.8min(majorpeak)and
22.3min；91％ee(98％eeafterrecrystalization)
实施例2：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸甲酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸甲酯1.79g(0.01mol)，手
性方酰胺催化剂化合物Ⅲa0.45g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.61g(0.011
mol)，15mL干燥甲苯，﹣50℃下反应10左右，TLC跟踪反应，反应毕，减
压浓缩移除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向步骤1)残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液2.4g(0.015mol
NaOH)，升温至65℃回流8小时左右，TLC跟踪反应至水解完全，用质量
分数35％的盐酸调pH至2，升温至100℃回流，TLC跟踪反应至脱羧完全，
冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合
并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈2.25g,对映体超量95％ee。粗产
品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.18g，产率为81.5％，对映体
超量99％ee。
实施例3：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.01mol)，手性
方酰胺催化剂化合物Ⅲa0.45g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.64g(0.011
mol)，15mL干燥甲苯，0℃下反应，TLC跟踪反应至反应毕，减压浓缩移除
溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液1.8g(0.011molNaOH)，
升温至65℃回流8小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数35％
的盐酸调pH至2，升温100℃回流，TLC跟踪至脱羧完全，冷却至室温，
加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有
机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-
吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.35g，对映体超量90.5％ee。粗产品用10mL
正己烷重结晶得到白色针状结晶2.20g，产率为82％，对映体超量96.8％ee。
实施例4：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸乙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸乙酯1.93g(0.01mol)，手性
方酰胺催化剂化合物Ⅲb0.475g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.76g(0.012mol)，
15mL干燥甲苯，20℃下反应，TLC跟踪至反应毕，减压浓缩移除溶剂，残
留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液2g(0.0125molNaOH)，
升温至65℃回流10小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数
35％的盐酸调pH至4，升温至100℃回流，TLC跟踪反应至脱羧完全，冷却
至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有
机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-
(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.45g,对映体超量92％ee。粗
产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.17g，产率80.8％，对映体
超量98％ee。
实施例5：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸甲酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸甲酯1.79g(0.01mol)，手性
方酰胺催化剂化合物Ⅲc0.489g(0.001mol),4-溴-1H-吡唑1.49g(0.0101
mol)，15mL干燥甲苯，40℃下反应，TLC跟踪反应至反应毕，减压浓缩移
除溶剂，残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入25％的氢氧化钠溶液2g(0.0125molNaOH)，升温至65℃
回流10小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用35％的盐酸调pH至3
左右，升温100℃回流至脱羧完全，冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分
层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，
用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙
腈2.50g,对映体超量91.8％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状
结晶2.20g,产率为82.3％，对映体超量98％ee。
实施例6：
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯2.07g(0.01mol)，手性
方酰胺催化剂化合物Ⅲc0.98g(0.002mol),4-溴-1H-吡唑1.53g(0.0104mol)，
15mL干燥甲苯，50℃下反应，TLC跟踪反应至反应毕，减压浓缩移除溶剂，
残留物直接用于下步反应。
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向残留物中加入质量分数25％的氢氧化钠溶液2g(0.0125molNaOH)，
升温至65℃回流8小时左右，且TLC跟踪反应至水解完全，用质量分数35％
的盐酸调pH至3左右，升温至100℃回流，且TLC跟踪反应至脱羧完全，
冷却至室温，加入10mL甲苯，静止分层，水层用甲苯(3*10mL)萃取，合
并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品2.50g,对映体超量
92.5％ee。粗产品用10mL正己烷重结晶得到白色针状结晶2.18g，产率
81.2％，对映体超量98％ee。
实施例7
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯、手性方酰胺催化剂
化合物Ⅲc、4-溴-1H-吡唑和苯，－70℃下反应10h左右，用TLC跟踪反应
判别反应毕，减压浓缩移除溶剂苯，残留物直接用于下步反应。
其中，4-溴-1H-吡唑与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为3：1，
手性方酰胺催化剂化合物Ⅲc与3-环戊基-2-氰基丙烯酸烷基酯的摩尔比为
1：1，苯与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为5：1；
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯残留物中加入
水和碳酸钾，于25℃℃温度下反应10小时左右，至TLC跟踪水解反应完成，
用9mol/L的硫酸调节pH至2，升温至80℃并回流，TLC跟踪反应至脱羧
完全，冷却至室温，加入适量甲苯，静止分层，水层用甲苯萃取三次，合并
有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-
(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品。粗产品用环己烷重结晶得到白
色针状结晶，即为鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙
腈。
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯与碳酸
钾的摩尔比是1：1.5，硫酸与碳酸钾的摩尔比是2.5：1；环己烷与(R)-3-
(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的摩尔比是10：1。
实施例8
(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的合成方法，通过下述步骤实
现：
1)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯的制备
向25ml单口瓶中加入3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯、手性方酰胺催化剂
化合物Ⅲc、4-溴-1H-吡唑和苯，50℃下反应6小时左右，TLC跟踪反应以
判别反应毕，减压浓缩移除溶剂苯，残留物直接用于下步反应。
其中，4-溴-1H-吡唑与3-环戊基-2-氰基丙烯异丙酯的摩尔比为1：1，手
性方酰胺催化剂化合物Ⅲc与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为
0.05：1，苯与3-环戊基-2-氰基丙烯酸异丙酯的摩尔比为1：1；
2)(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的制备
向(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯残留物中加入
水和碳酸钾，于100℃温度下反应8小时左右至TLC跟踪水解反应完成，用
9mol/L的硫酸调节pH至4，升温至120℃并回流，TLC跟踪反应至脱羧完
全，冷却至室温，加入适量甲苯，静止分层，水层用甲苯萃取三次，合并有
机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压回收甲苯得到(R)-3-
(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈粗产品。粗产品用环己烷重结晶得到白
色针状结晶，即为鲁索替尼中间体(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙
腈。
其中，(R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-3-环戊基丙酸异丙酯与碳酸
钾的摩尔比是1：1.05，硫酸与碳酸钾的摩尔比是1：1；环己烷与(R)-3-(4-
溴-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的摩尔比是1：1。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的
各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同
每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体
实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技
术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些
等价形式同样落在本发明的范围内。