一种洛美他派晶型Ⅰ及其制备方法和用途技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗纯合子型家族性高胆固醇血症药物领
域，更具体地说是涉及一种洛美他派晶型Ⅰ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制备
治疗纯合子型家族性高胆固醇血症药物的用途。
背景技术
纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)是一种罕见的常染色体显性遗传病，发病主
要机制是由于基因突变导致低密度脂蛋白受体异常，机体不能清除血液中低密度脂蛋白，
导致低密度脂蛋白胆固醇水平显著(LDL-C)升高，从而诱发严重的心血管疾病，患者若不接
受治疗，一般较早发病及死亡。一线降脂药他汀类药物用于治疗HoFH时在达到最大药物治
疗剂量时，疗效无进展、副作用大。洛美他派是一种微粒体甘油三脂转移蛋白酶抑制剂，对
HoFH治疗疗效较好，不良反应相对较少。作用机制为在内质网的腔内，该药直接与甘油三脂
转移蛋白酶结合并抑制其活性，阻止小肠上皮细胞和肝细胞内载脂蛋白B的组装和分泌，抑
制乳糜微粒和极低密脂蛋白的合成，从而使血浆低密脂蛋白胆固醇水平降低，由此减少体
内的总胆固醇值和低密度脂蛋白胆固醇值，降低心血管疾病风险。2012年12月，洛美他派以
甲磺酸盐形式被美国FDA批准用于治疗由于常染色体基因缺陷而导致的罕见病纯合子型家
族性高胆固醇血症。
洛美他派基本信息如下：
英文名：lomitapide；CAS：202914-84-9；
中文化学名：
N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-2-甲酰氨基]哌
啶-1-基]丁基]-9H-芴-9-甲酰胺；
分子式：C39H37F6N3O2；相对分子质量：693.72；结构式如下：
化合物的多晶现象是指在不同环境条件下其具有形成两种或多种不同晶体结构
的能力。化合物晶型可能会影响其形态外观或理化性质不同，如熔点、溶解度的不同，进而
影响化合物的药物性质如溶出度、生物利用度等也不相同。以往许多研究已经明确化合物
晶型对与成药性密切相关性质如溶解性、稳定性、流动性、生物等效性有影响。在制剂研究
中，不同晶型作为药物成分的释放特性可能不同，药物制剂剂型的设定也与晶型因素相关，
因此很有必要进行化合物晶型的研究和控制。晶型的测定及鉴别主要通过不同的晶型具有
不同的理化性质及光谱特征进行区分，常用的方法有X-射线粉末衍射法、红外吸收光谱法、
熔点法及热分析法等。关于洛美他派盐酸盐的制备方法研究在文献CN1176640A、
WO9626205、US5712279等有详细描述，而洛美他派游离碱晶型研究未见相关文献描述。在化
合物专利WO9626205中提到合成的洛美他派游离碱经柱层析纯化得到透明油状物，这种外
观形态严重影响其成药性。因此，开展相关晶型研究工作从而获得纯度较高及晶型稳定的
化合物形态将利于深入研究洛美他派药学价值。
发明内容
本发明的一个目的是提供洛美他派晶型Ⅰ。
本发明的另一个目的是提供洛美他派晶型Ⅰ的制备方法。
本发明的再一个目的是提供洛美他派晶型Ⅰ作为有效成分，以及含有一种或多种
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗纯合子型家族性高胆固
醇血症药物方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
洛美他派的合成方法在文献WetterauJRII,SharpDY,GreggRE,et
al.Inhibitorsofmicrosomaltriglyceridetransferproteinandmethod:
WO9626205A[P].1996-08-29中有两种合成路线，均以9-芴甲酸为起始原料经亲核取代反
应、N-酰基化反应制备关键中间体9-(4-溴丁基)-N-(2,2,2-三氟甲基)-9H-芴-9-甲酸(4)，
在合成路线一中，关键中间体(4)依次进行亲核取代反应、脱Boc反应和N-酰基化反应制得
洛美他派；合成路线二以4'-(三氟甲基)-[1,1'联苯]-2-羧酸为起始原料与4-氨基-1-苄基
哌啶经亲核取代反应制得N-(1-苄基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
(7)，(7)经氢氧化钯催化脱苄基后与中间体(4)经亲核取代反应制得洛美他派。
本发明按照路线一方法制备洛美他派，得到透明油状物，经核磁共振氢谱(1H-
NMR)、质谱(ESI-MS，M/z)确证其结构，详见说明书附图1、2。
将上述油状洛美他派在有机溶剂的混合液中重结晶得到洛美他派晶型Ⅰ，混合液
由非极性溶剂如正己烷、环己烷等与极性非质子溶剂酮类如丙酮、丁酮等以一定的体积比
(1～11.5:1)组成，优选5～9:1；混合液的使用量为洛美他派的5-15倍(体积-质量比，ml/
g)，优选10-15倍。
本专利申请制备的洛美他派晶型Ⅰ具有以下特征：采用D/Max-2500型X-射线衍射
仪，在CuKa、40KV、100mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间
距(d)和相对强度(％)，2θ误差为±0.2。
洛美他派晶型Ⅰ经溴化钾压片，测定红外光谱谱图特征吸收峰如下：
3287cm-1、3067cm-1、2930cm-1、2861cm-1、2812cm-1、2774cm-1、1932cm-1、1654cm-1、
1631cm-1、1544cm-1、1449cm-1、1326cm-1、1157cm-1、1126cm-1、1069cm-1、845cm-1、746cm-1、
669cm-1、555cm-1。
洛美他派晶型Ⅰ的制备方法是将洛美他派溶解在有机溶剂的混合液(由非极性溶
剂与酮类溶剂组成)中重结晶得到。具体操作方法为：混合液体积用量与洛美他派质量比约
5～15(体积-质量比，ml/g)，其中非极性溶剂的体积量占混合液总体积的50％～92％。将油
状洛美他派游离碱溶解在温度为30～70℃的混合液中，然后将体系自然冷却降至室温，放
置10-24h，析出白色结晶固体，抽滤，得到洛美他派晶型Ⅰ，测定熔点为：173～175℃，经X射
线粉末衍射法及红外吸收光谱法测定其特征(详见说明书附图3、4)，HPLC测定纯度在99％
以上。通过本专利申请技术方案获得的洛美他派晶型Ⅰ具有较好的纯度及固体粉末形态，与
文献合成方法得到的油状形态比较其稳定性显著提高，有利于洛美他派游离碱成药性的研
究开发。
一种药物组合物，含有洛美他派晶型Ⅰ作为活性成分及药学上可接受的药用辅料。
本发明洛美他派晶型Ⅰ的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本
发明洛美他派晶型Ⅰ化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与
制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、
胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、
增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、
滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、纤维
素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂
型包括溶剂、悬浮液，例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(洛美他派晶型Ⅰ)的量可以根据患者
的病情、医生诊断情况特定的加以应用，所用化合物的量或浓度在较宽的一个范围内调节，
通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～99％(重量)。
附图说明
图1为洛美他派的核磁共振氢谱(1H-NMR)谱图；
图2为洛美他派的质谱(ESI-MS，M/z)谱图；
图3为洛美他派晶型Ⅰ的X-粉末衍射图；
图4为洛美他派晶型Ⅰ的红外吸收光谱图。
具体实施方式
以下内容是结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅用来解释本发明，而
不是以任何方式限制本发明的范围，文中涉及的专业与科学用语的含义是本领域技术熟练
人员所熟知的。
参考实施例1
参照文献CN1176640A中实施例10A描述的方法制备洛美他派游离碱。
实施例1
量取1g洛美他派游离碱加入50ml圆底烧瓶中，于室温下加入10ml丙酮及环己烷的
混合液(体积比1:5)，加热至40℃，搅拌至混合液溶清，自然冷却至室温，放置24h。析出白色
结晶粉末，过滤，室温下真空干燥24h，得到洛美他派晶型Ⅰ。
实施例2
量取3g洛美他派游离碱加入100ml圆底烧瓶中，于室温下加入30ml丙酮及正己烷
的混合液(体积比1:7)，加热至50℃，搅拌至混合液溶清，自然冷却至室温，放置24h。析出白
色结晶粉末，过滤，室温下真空干燥24h，得到洛美他派晶型Ⅰ。
实施例3
量取3g洛美他派游离碱加入250ml圆底烧瓶中，于室温下加入45ml丁酮及环己烷
的混合液(体积比1:9)，加热至60℃，搅拌至混合液溶清，自然冷却至室温，放置24h。析出白
色结晶粉末，过滤，室温下真空干燥24h，得到洛美他派晶型Ⅰ。
实施例4
片剂的制备(每片含10mg活性成分)
制备工艺：将活性成分洛美他派晶型Ⅰ和辅料预先粉碎过筛100目，称取处方量的
主药加辅料(乳糖、微晶纤维素和一半的羧甲基淀粉钠)置于混合机中充分混合，过60目筛
三次，加入羟丙甲纤维素水溶液混合，制得硬度适宜的软材，将软材过20目筛，得粒度适宜
湿颗粒，于50-60℃干燥后，将剩余羧甲基淀粉钠加入到上述的颗粒中充分混合后，整粒、测
定中间体含量，压片。