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1、10申请公布号CN104098556A43申请公布日20141015CN104098556A21申请号201310121442722申请日20130409C07D413/10200601C07D413/14200601C07D409/1220060171申请人浙江九洲药物科技有限公司地址310051浙江省杭州市滨江区江陵路88号4号楼五楼72发明人张现毅李原强54发明名称一种新的利伐沙班的合成工艺57摘要本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。具体为一种新的利伐沙班的合成工艺，该工艺为具有下列式（I）结构的化合物脱除R基团，得到具有下列式（II）结构的化合物或其酸盐形式，所述。
2、的式（II）化合物或其酸盐形式与下列的式（III）化合物在碱的作用下得到利伐沙班。其中R为C1C20脂肪烃基或者芳香烃基。51INTCL权利要求书2页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页10申请公布号CN104098556ACN104098556A1/2页21一种具有下列式（I）结构的化合物其中R为C1C20脂肪烃基或者芳香烃基。2根据权利要求1所述的化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、4硝基苯基、3硝基苯基、2硝基苯基、4氯苯基、3氯苯基、2氯苯基、4溴苯基、3溴苯基、2溴苯基、4甲基苯基、2甲基苯基或3甲基。
3、苯基。3一种权利要求1所述的式（I）化合物的制备方法由下列的式（V）化合物与下列的式（VI）化合物在强碱作用得到所述的式（I）化合物，其中R的定义与权利要求1或2的定义相同，R4为芳烃基，所述芳烃基为4硝基苯基，3硝基苯基，2硝基苯基，2，4二硝基苯基，4氯苯基，3氯苯基，2氯苯基，4溴苯基，3溴苯基，2溴苯基，2，4二氯苯基，2，4二溴苯基，3，5二氯苯基，2，4二溴苯基，4甲基苯基，2甲基苯基，3甲基苯基，3，5二甲基苯基，2，4二甲基苯基。4根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的强碱为叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾或C1C10烃基锂。5一种权利要求1所述的式（I）化合物的制备方法，由下列。
4、的式（VII）化合物与下列的式（VI）化合物，在溴化锂和三正丁基氧化膦作用，得到所述的式（I）化合物，其中R的定义与权利要求1或2的定义相同。6一种权利要求1所述的式（I）化合物的制备方法，由下列的式（V）化合物与下列的式（VIII）化合物在强碱存在下进行反应得到所述的式（I）化合物，其中R的定义与权利要求1或2的定义相同，R4的定义与权利要求3相同。7一种权利要求1所述化合物的应用方法，所述的式（I）化合物在脱保护基试剂作用下得到具有下列式（II）结构的化合物或其酸盐形式权利要求书CN104098556A2/2页3所述的脱保护基试剂为酸，碱，钯碳或铂碳。8根据权利要求7所述的应用方法，进一步。
5、地，所述的式（II）化合物或其酸盐形式与下列的式（III）化合物或与式（IV）化合物的活性酯形式在碱的作用下得到利伐沙班，9根据权利要求8所述的应用方法，其中所述活性酯形式为具有列结构的化合物。10根据权利要求8所述的应用方法，其中所述的式（III）化合物由下列的式（IV）化合物与1羟基苯并三唑在缩合剂的作用下制备得到，权利要求书CN104098556A1/9页4一种新的利伐沙班的合成工艺技术领域0001本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及氮氧杂环化学技术领域。背景技术0002利伐沙班（RIVAROXABAN），化学名为5氯N（5S）2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基）2噻吩甲酰。
6、胺，是全球第一个可以直接口服的XA因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。00030004关于利伐沙班的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中，每条路线在各有独到之处的同时也都存有一些缺点，目前国内外常见的合成路线主要有以下几种。0005路线一德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中公布路线如下00060007其中NMP为N甲基吡咯烷酮，EDCI为1乙基33二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐，HOBT为1羟基苯并三唑。0008此路线中由式（A）化合物需要经过两步反应才能够合成式（D）化合物，且式（14）化合物，不好分离利用，致使收率低，且合成过。
7、程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。0009路线二德国CHRISTIAN公司申请在美国申请的专利US2007149522中报道的合成说明书CN104098556A2/9页5路线如下00100011此路线在由式（21）化合物合成式（22）化合物时，需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，由式（22）化合物合成式（23化合物时需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂，由式（23）化合物合成利伐沙班过程中也要用到有毒物质1甲基2吡咯烷和羰基二咪唑做为反应试剂，这些有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度，这就意味着生产成本的增加。0012路线三德国拜耳公司。
8、在中国获得的授权专利CN101821260中公布的路线如下00130014其中IPA为间苯二酸，DMF为二甲基甲酰胺，CDI为N,N羰基二咪唑，DCM为二氯甲烷。0015此路线中底物4（4吗啉3酮基）苯胺在间苯二甲酸作用下与2（氯甲基）环氧乙烷在回流条件下反应生成式31化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4（4吗啉3酮基）苯胺容易成盐，使底物4（4吗啉3酮基）苯胺反应不完全，由式（31）化合物生成式（14）化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150，反应温度高。由式（14）化合物合成式（E）化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。0016鉴于利伐沙班良好的。
9、药物前景，因此需要开发一种反应安全性高，易于工业化的说明书CN104098556A3/9页6工艺路线。发明内容0017本发明的目的是克服上述现有技术中所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种新的利伐沙班的合成工艺。0018为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为提供了一种具有下式（I）结构的化合物，00190020其中R为C1C20脂肪烃基或者芳香烃基；0021优选的，所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、4硝基苯基、3硝基苯基、2硝基苯基、4氯苯基、3氯苯基、2氯苯基、4溴苯基、3溴苯基、2溴苯基、4甲基苯基、2甲基苯基或3甲基苯基。0。
10、022其中所述式（I）化合物可以由下述方法制备得到0023方法一0024下列的式（V）化合物与下列的式（VI）化合物在强碱作用得到所述的式（I）化合物，00250026其中R的定义与上述定义相同；0027R4为芳烃基；0028所述芳烃基为4硝基苯基，3硝基苯基，2硝基苯基，2，4二硝基苯基，4氯苯基，3氯苯基，2氯苯基，4溴苯基，3溴苯基，2溴苯基，2，4二氯苯基，2，4二溴苯基，3，5二氯苯基，2，4二溴苯基，4甲基苯基，2甲基苯基，3甲基苯基，3，5二甲基苯基，2，4二甲基苯基。0029所述强碱优选为有机金属碱，所述有机金属碱具体可以为叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾，C1C10烃基锂。003。
11、0所述式（V）化合物与所述强碱的摩尔用量比为11201，优选101151。0031所述式（V）化合物与所述式（VI）化合物的摩尔用量比为11120，优选11115。0032所述反应所用溶剂优选为非质子溶剂，所述非质子溶剂具体为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基亚砜、N甲基吡咯烷酮、卤代烃、1,4二氧六环、乙醚、说明书CN104098556A4/9页7异丙醚、四氢呋喃或2甲基四氢呋喃。0033所述反应的反应温度为0150，优选5090。反应时间为15小时。0034方法二0035下列的式（VII）化合物与下列的式（VI）化合物在溴化锂和三正丁基氧化膦作用，得到所述的式（I）化合物。
12、，00360037其中R的定义与上述定义相同。0038其中所述的式（VII）化合物与所述的式（VI）化合物的摩尔用量比为11101，优选101151。0039所述反应所用溶剂优选为非质子溶剂，所述非质子溶剂具体为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基亚砜、N甲基吡咯烷酮、二氧六环、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、甲苯、乙苯、异丙苯或二甲苯。0040所述反应的反应温度为10150，优选50100。反应时间为120小时。0041方法三0042下列的式（V）化合物与下列的式（VIII）化合物在强碱存在下进行反应得到所述的式（I）化合物，00430044其中R的定义与上述定义相同。0045所述。
13、强碱优选为有机金属碱，所述有机金属碱具体可以为叔丁醇锂，叔丁醇钠，叔丁醇钾或C1C10烃基锂。0046所述的式（V）化合物与所述的式（VIII）化合物的摩尔用量比优选为11120，优选11120。0047所述的式（V）化合物与所述强碱的摩尔用量比为11201，优选20301。0048所述反应所用溶剂优选为非质子溶剂，所述非质子溶剂具体为N,N二甲基乙酰胺、N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基亚砜、N甲基吡咯烷酮、卤代烃、1,4二氧六环、乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2甲基四氢呋喃。0049所述反应的反应温度为10150，优选050。反应时间为550小时。0050进一步的，所述的式（I）化合物在脱保护基试。
14、剂的作用下得到具有下列式（II）结构的化合物或其酸盐形式说明书CN104098556A5/9页800510052所述的脱保护基试剂具体为酸，碱，钯碳或铂碳。0053所述酸优选无机酸，所述无机酸具体为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氯化氢的醇溶液、溴化氢的醋酸溶液、稀硫酸或磷酸。0054所述碱优选金属碱，所述金属碱具体为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂。0055所述反应所用溶剂优选为极性溶剂，所述极性溶剂具体为卤代烃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇。0056所述反应的反应温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如，当反应溶剂为乙醇时，反。
15、应温度为4078。0057进一步的，所述的式（II）化合物或其酸盐形式与下列的式（III）化合物或与式（IV）化合物的活性酯形式在碱的作用下得到利伐沙班，00580059所述的碱优选有机碱，所述有机碱具体为甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。0060所述式IV化合物的活性酯形式具体可以为具有下列结构的化合物00610062所述反应的反应温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如，当反应溶剂为乙腈是，反应温度这0800063所述的式（III）化合物由下列的式（IV）化合物与1羟基苯并三唑在缩合剂的作用下制备得到，00640。
16、065所述的缩合剂为1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐。0066所述的式（IV）化合物与1羟基苯并三唑的摩尔用量比为11110。说明书CN104098556A6/9页90067所述的式（IV）化合物与缩合剂的摩尔用量比为1115。0068所述反应的反应温度本领域的技术人员可以根据所使用的反应溶剂进行选择，例如，当反应溶剂为乙腈是，反应温度为080。0069本发明给出的合成利伐沙班中间体的新工艺，有益效果为式VII化合物与式I化合物直接进行反应，反应收率高；反应中间体式III化合物结构稳定，副产物少，易纯化。反应条件温和、易操作、产物后处理简单、产品收率高等特点，很适合工业化生产。因此，本发明。
17、在制备利伐沙班方面，具有很高的工业应用和经济价值。具体实施方式0070为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。0071实施例1化合物IA的制备00720073100ML单颈圆底烧瓶中依次加入化合物VIA（330G，19MMOL）、化合物VII（415G，9MMOL、N甲基吡咯烷酮20ML，启动磁力搅拌。投入无水溴化锂（05G，58MMOL）和三正丁基氧化膦（05G，23MMOL），加热升温至9095，保温反应11小时。反应毕，降温至30，加入50ML二氯甲烷和30ML水，搅拌5分钟，过滤。滤液分层，取下层有机相，丢弃上层水。
18、相。有机相用30ML3的水洗涤后，减压浓缩至干，残余物进行柱层析300400目硅胶。得白色固体式IA化合物33G，收率为938。0074实施例2化合物IB的制备00750076250ML单颈圆底烧瓶中依次加入化合物VIB（250G，1206MMOL）、化合物VII（208G，953MMOL、N,N二甲基甲酰胺200ML，启动磁力搅拌。投入15G无水溴化锂和20G三正丁基氧化膦，加热升温至8085，保温反应10小时。反应毕，降温至30，加入500ML二氯甲烷和300ML水，搅拌10分钟，过滤。滤液分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用300ML3的水洗涤后，减压浓缩至干，残余物进行柱层析20。
19、0300目硅胶。得白色固体式IB化合物369G773MMOL，收率为911，HPLC纯度993。00771HNMRDMSOD6,400MHZ335344M，2H，371DD，J52HZ,48HZ,2H，380DD，J60HZ,88HZ,1H，398DD，J52HZ,48HZ,2H，414DD，J48HZ，52HZ,1H，420S，2H，471477M，1H，504S，2H，725737M，5H，739744M，2H，754742M，1H，769DD，J56HZ,60HZ,1H0078实施例3化合物IC的制备说明书CN104098556A7/9页1000790080250ML单颈圆底烧瓶中依次加。
20、入化合物VIC150G，847MMOL、化合物VII132G，605MMOL、N甲基吡咯烷酮150ML，启动机械搅拌。投入09G无水溴化锂和10G三正丁基氧化膦，加热升温至9095，保温反应7小时。反应毕，降温至30，加入400ML二氯甲烷和250ML水，搅拌10分钟，过滤。滤液分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用100ML3的水洗涤后，减压浓缩至干，残余物进行柱层析200300目硅胶。得白色固体式IC化合物221G498MMOL，收率为925，HPLC纯度987。0081实施例4化合物ID的制备008200832000ML单颈圆底烧瓶中加入化合物V979G，030MMOL二氯中烷700。
21、ML，启动机械搅拌。加入90叔丁醇锂固体606G，075MMOL和化合物VIIID726G，0375MMOL，1015搅拌反应40小时。反应毕，加入100ML二氯甲烷和10柠檬酸水溶液600G，搅拌10分钟。分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用500ML的水洗涤后，减压浓缩至干。残余物中加入260ML乙酸乙酯和130ML正庚烷，1520打浆3小时。抽滤，滤饼40减压烘干。得白色固体式ID化合物976G，收率为867，HPLC纯度992。00841HNMR0085实施例5化合物ID的制备00860087100ML单颈圆底烧瓶中依次加入化合物V653G，20MMOL和二氯甲烷60ML启动磁力。
22、搅拌。1015加入99叔丁醇锂（243G，30MMOL和式VID化合物（440G，28MMOL。投料完成后，升温至2025，保温反应。TLC跟踪反应展开剂乙酸乙酯正己烷61，UV254NM下显色，直至原料化合物V转化完全，需要30小时。反应毕，将反应料液加入到30G柠檬酸水溶液质量浓度10，搅拌5分钟。分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用20G水洗涤后，10G无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物进行柱层析100200目硅胶。得白色固体式IA化合物64G，收率为850，HPLC纯度986。00881HNMR0089实施例6化合物ID的制备0090说明书CN104098556A10。
23、8/9页110091100ML单颈圆底烧瓶中依次加入化合物V653G，20MMOL和二氯甲烷60ML，启动磁力搅拌。1015加入99叔丁醇锂（243G30MMOL和式VID化合物440G，20MMOL投料完成后，升温至2025，保温反应。TLC跟踪反应展开剂乙酸乙酯正己烷61，UV254NM下显色，直至原料化合物V转化完全，需要30小时。反应毕，将反应料液加入到30G柠檬酸水溶液质量浓度10，搅拌5分钟。分层，取下层有机相，丢弃上层水相。有机相用20G水洗涤后，10G无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物进行柱层析100200目硅胶。得白色固体式IA化合物64G170MMOL，收率为8。
24、50，HPLC纯度986。0092实施例7化合物II的制备00930094250ML三颈圆底烧瓶中依次加入化合物IC（100G，253MMOL）、20氢氧化钾水溶液50G，启动机械搅拌。升温至回流。TLC跟踪反应，直至原料反应完全。反应毕，用10稀盐酸条件体系PH89。得化合物II的悬浮水溶液，直接用于下一步合成。0095实施例8化合物III的制备00960097向500ML单颈圆底烧瓶中依次加入2氯噻吩5甲酸（125G，769MMOL）、1羟基苯并三唑HOBT（104G，770MOL和200ML乙腈，启动机械搅拌。于1015加入1乙基3二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐（162G，845MMOL）。
25、。加毕，1015继续反应。TLC跟踪反应，直至原料2氯噻吩5甲酸反应完全，需60分钟。反应毕，将含有化合物III的反应混合物直接用于下一步合成。0098实施例9利伐沙班的制备00990100向含有化合物III的反应混合物实例12得到加入三乙胺（156G，1544MMOL），启动机械搅拌。于1015加入化合物II（约696MMOL）的悬浮水溶液。加料完成，升温至2025，保温反应。TLC跟踪反应，直至原料化合物II转化完全。反应毕，加入说明书CN104098556A119/9页12100ML水，搅拌30分钟。抽滤，滤饼用50ML水淋洗后，6065减压烘干。最终得利伐沙班274G，收率为903。01011HNMRDMSOD6，400MHZ360362DD，J52HZ,48HZ,2H，371DD，J52HZ,48HZ,2H，386DD，J64HZ,92HZ,1H，397DD，J52HZ,48HZ,2H，417421M，1H，420S，2H，481488M，1H，719D，J40HZ，1H，741D，J92HZ，2H，756D，J92HZ，2H，770D，J40HZ，1H，901DD，J44HZ,52HZ,1H。说明书CN104098556A12。