吡啶基嘧啶类化合物及其合成方法与应用技术领域
本发明属有机合成和药物合成技术领域，涉及吡啶基嘧啶类化合物及其合成
方法与应用。
背景技术
蚜虫是农作物上的一类重要害虫,由于化学农药的不合理使用,蚜虫对其产
生了较强的抗药性。而植物源农药以其对害虫的作用机制独特、不容易产生抗药
性以及对天敌及人、畜低毒,无残留污染等优点,被称为“绿色农药”.如除虫
菊酯是从除虫菊(Tanacetumcinerariaefolium)花提取的油树脂，除虫菊酯在阳光
中的紫外线照射下非常不稳定，从而限制了其在田间应用，经过化学修饰而成的
拟除虫菊酯则能够在日光下保持稳定，从而扩大了使用范围。拟除虫菊酯类农药
的化学结构与作用机制已与原来的除虫菊酯有很大差异。拟除虫菊酯是通过对天
然产物进行修饰、开发新型农药的成功范例，是应用最广泛的植物源农药，在植
物源农药中的应用比例约占80％。
嘧啶类化合物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素B1等。嘧
啶类化合物在农业上可作为杀虫剂、杀菌剂、除草剂等，由于其高效、低毒、广
谱和作用方式独特，它是农药创制研究中一个十分活跃的领域。在医药领域，嘧
啶类化合物主要集中在抗肿瘤和病毒两个方面，包括十分重要的抗乙肝病毒品种
和抗HIV品种，在治疗其它疾病方面，嘧啶类化合物也有不俗表现。美国Dow
公司于20世纪八十年代中后期开发的化合物喹螨醚对害螨类均表现较高活性，
对棉红蜘蛛卵和能动型螨24小时LC50为2.8mg/L和2.3mg/L，兼有快速击倒作
用和长期持效作用，对柑桔树，苹果树红蜘蛛有较好的防治效果，持效期长，对
天敌安全；2011年，Dow公司开发的嘧啶化合物，对甜菜夜蛾、烟芽夜蛾、果
蝇和埃及伊蚊具有有效地防治作用。
吡啶本身在医药上可生产头孢立新，强的松，醋酸地塞米松，磺胺类硫酸哌
酸，氢化可的松，碘苷，黄体酮，氟哌酸，维生素A、D2、D3，头孢4号等40
余种常用医药的合成原料。吡啶还可合成溴代十五烷基吡啶，用于生产青霉素
去乳剂和发酵沉淀剂等。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供吡啶基嘧啶类
化合物，使其能够满足杀虫活性需求。本发明的另一目的在于提供上述化合物的
合成方法。本发明还有一目的是提供上述化合物的应用。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
吡啶基嘧啶类化合物，包括5,6,7,8-四氢-4-(3′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲
基喹唑啉-2-胺(化合物I)和5,6,7,8-四氢-4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基
喹唑啉-2-胺(化合物II)，结构式分别为：
所述的吡啶基嘧啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)诺蒎酮与3-吡啶甲醛或4-吡啶甲醛进行羟醛缩合，得到3-(3′-吡啶)亚甲
基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮；
2)3-(3′-吡啶)亚甲基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮与盐酸胍在控温条件
和碱催化条件下得到吡啶基嘧啶类化合物5,6,7,8-四氢-4-(3′-吡啶基)-7,7-二甲基-
6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺和5,6,7,8-四氢-4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基
喹唑啉-2-胺。
所述的5,6,7,8-四氢-4-(3′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺和5,
6,7,8-四氢-4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺的合成方法，具体
包括以下步骤：
1)将诺蒎酮0.1mol、3-吡啶甲醛或4-吡啶甲醛0.1～0.2mol、1.0～3.0g叔
丁醇钾和30～50mL乙醇依次加入配有搅拌器、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶
中，在氮气保护下在0～100℃范围内进行反应；
2)反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中
性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥去水份；过滤去除
干燥剂后浓缩回收溶剂，得到3-(3′-吡啶)亚甲基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎
酮粗产物；
3)3-(3′-吡啶)亚甲基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮粗产物在甲醇溶剂中
进行重结晶，得到精制3-(3′-吡啶)亚甲基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮；
4)将0.01mol的3-(3′-吡啶)亚甲基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮、0.
02mol盐酸胍、60～90mL叔丁醇和3.0g叔丁醇钾依次加入配有搅拌器和回流
冷凝器的单口烧瓶中，回流反应2～6h，用GC跟踪检测，直到3-(3′-吡啶)亚甲
基诺蒎酮或3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮转化率达到95％后停止反应；
5)反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至
中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥去水份；过滤去
除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到吡啶基嘧啶粗产物。吡啶基嘧啶粗产物在甲醇溶
剂中进行重结晶，得到精制吡啶基嘧啶类化合物。
所述的吡啶基嘧啶类化合物在制备杀虫剂或抑菌剂中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明利用天然可再生资源β-蒎烯衍生物诺
蒎酮为原料，制备出新型的吡啶基嘧啶类化合物，该类化合物在杀虫农药或杀菌
剂中的具有广泛的用途，拓展松节油的应用领域，提高松节油的利用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明。
实施例15,6,7,8-四氢-4-(3′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺
(化合物I)的制备
将诺蒎酮0.01mol、3-吡啶甲醛0.1～0.2mol、1.0～3.0g和30～50mL乙醇依次
加入配有温度计和回流冷凝器的100mL三口烧瓶中，用带有磁力搅拌的油浴锅
搅拌加热至回流反应2-6h左右，至诺蒎酮转化率达95％以上(GC跟踪检测)。
反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然
后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥除水；过滤去除干燥剂后
浓缩回收溶剂，得到3-(3′-吡啶)亚甲基诺蒎酮；依次将0.01mol3-(3′-吡啶)亚甲基
诺蒎酮、0.02mol盐酸胍、2.0～4.0g叔丁醇钾和120mL叔丁醇加入配有温度计和
回流冷凝器的250mL三口烧瓶中，搅拌回流加热2-6h，至3-(3′-吡啶)亚甲基诺
蒎酮转化率95％以上(GC跟踪)。反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3次，合并
萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫
酸钠干燥去水份；过滤去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到5,6,7,8-四氢-4-(3′-吡啶
基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺，纯度98.5％(GC)，m.p.188.0～189.0℃。
该化合物的结构表征具体数据如下：1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：
0.70(s，3H)，1.25(d，J＝4.8Hz，1H)，1.36(s，3H)，2.29～2.31(m，1
H)，2.61～2.67(m，2H)，2.72(d，J＝8.1Hz，1H)，2.84(d，J＝8.1Hz，1
H)，6.40(s，2H)，7.48～7.50(m，1H)，8.05～8.07(m，1H)；8.62～8.63
(m，1H)，8.84(s，1H)；13CNMR(DMSO，75MHz)δ(ppm)：20.05，2
5.50，28.46，29.21，38.14，38.85，39.13，39.40，39.68，39.96，49.41，112.24，
123.11，134.14，135.76，148.96，149.38，159.76，161.40，175.69；IR(KBr)：
3306，3157(νN-H，NH2)，2941(νasC-H，CH2)，1659(νC＝N)，1571，1543
(νC＝C，芳环C＝C环伸缩振动)，1479(νasC-H，CH2)，1368(νasC-H，CH3)，
1337(杂环骨架振动)，1228(νC-C，C-C骨架伸缩振动)，1022(νC-N)，799
(τC-H，芳环C-H面外弯曲振动)；MS(70eV)m/z(％)：266(M+，40)，2
51(34)，223(100)。
实施例25,6,7,8-四氢-4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺
(化合物II)的制备
将诺蒎酮0.01mol(1.38g)、4-吡啶甲醛0.1～0.2mol、1.0～3.0g和30～50mL
乙醇依次加入配有温度计和回流冷凝器的100mL三口烧瓶中，用带有磁力搅拌
的油浴锅搅拌加热至回流反应2-6h左右，至诺蒎酮转化率达95％以上(GC跟
踪检测)。反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤
至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥除水；过滤去
除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到3-(4′-吡啶)亚甲基诺蒎酮；依次将0.01mol3-(4′-
吡啶)亚甲基诺蒎酮、0.02mol盐酸胍、2.0～4.0g叔丁醇钾和120mL叔丁醇加入配
有温度计和回流冷凝器的250mL三口烧瓶中，搅拌回流加热2-6h，至3-(4′-吡啶)
亚甲基诺蒎酮转化率95％以上(GC跟踪)。反应物用0.5～1.0L乙酸乙酯萃取3
次，合并萃取液，用蒸馏水洗涤至中性，然后再用饱和食盐水洗涤1次，有机相
用无水硫酸钠干燥去水份；过滤去除干燥剂后浓缩回收溶剂，得到5,6,7,8-四氢-
4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-桥亚甲基喹唑啉-2-胺，纯度98.8％(GC)，m.p.194.
2～195.0℃。
该化合物的结构表征具体数据如下：1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：
0.70(s，3H)，1.25(d，J＝4.8Hz，1H)，1.36(s，3H)，2.28～2.31(m，1
H)，2.61～2.84(m，4H)，6.45(s，2H)，7.63(d，J＝4.2Hz，2H)，8.67
(d，J＝4.2Hz，2H)；13CNMR(DMSO，75MHz)δ(ppm)：20.99，25.48，
28.33，29.19，38.15，38.85，39.12，39.40，39.71，39.96，49.44，112.11，121.
56，121.65，122.84，145.78，149.58，159.87，161.40，175.94；IR(KBr)：3
299，3117(νN-H，NH2)，2913(νasC-H，CH2)，1649(νC＝N)，1584，1547(ν
C＝C，芳环C＝C环伸缩振动)，1472(νasC-H，CH2)，1405(νsC-H，CH3)，137
5(νasC-H，CH3)，1331(杂环骨架振动)，1220(νC-C，C-C骨架伸缩振动)，
1064(νC-N)，796(τC-H，芳环C-H面外弯曲振动)；MS(70eV)m/z(％)：
266(M+，61)，251(39)，223(79)。
实施例3化合物的抗虫活性试验
1)供试虫源
供试害虫为萝卜蚜Lipaphiserysimi(Kaltenbach)和紫薇长斑蚜Tinoca
lliskahawaluokalani(Kikaldy)，萝卜蚜采自南京农业大学温室种植的甘蓝
上，紫薇长斑蚜采自南京农业大学紫薇树叶上。
2)试验方法
萝卜蚜：采用喷雾法，测定供试杀虫剂对蚜虫的毒力效果。以0.1％TritonX-
100水溶液为对照，试验时母液用0.1％TritonX-100水溶液稀释成所需要的系列
浓度梯度。喷雾采用Potter喷雾塔，将未接触过药剂的甘蓝叶片放置在喷雾塔中
并用相应浓度进行喷雾，然后将叶片上即刻接入无翅成蚜和个体较大的无翅若
蚜，每处理15头蚜虫，重复3次。等叶片晾干后放入直径5cm培养皿中并拧紧
盖口，置于温度为25±1℃，光周期为16:8h(L:D)的培养箱内。24h后检查死
亡率。检查时用毛笔轻轻拨动虫体，不能动即视为死亡。
紫薇长斑蚜：采用喷雾法，测定供试杀虫剂对蚜虫的毒力效果。以0.1％Tri
tonX-100水溶液为对照，试验时母液用0.1％TritonX-100水溶液稀释成所需要的
系列浓度梯度。喷雾采用Potter喷雾塔，将未接触过药剂的紫薇叶片放置在喷雾
塔中并用相应浓度进行喷雾，然后将叶片上即刻接入无翅成蚜和个体较大的无翅
若蚜，每处理15头蚜虫，重复3次。等叶片晾干后放入直径5cm培养皿中并拧
紧盖口，置于温度为25±1℃，光周期为16:8h(L:D)的培养箱内。24h后检查
死亡率。检查时用毛笔轻轻拨动虫体，不能动即视为死亡。
本发明对吡啶基嘧啶类化合物的抗虫活性进行了评价，试验结果见表1和表
2。
表1化合物I和II对萝卜蚜虫的抑制活性
表1中，CK为空白对照，a阳性对照为噻虫嗪。由表1可知，200mg/L的
供试浓度下化合物I和II对萝卜蚜虫的抑制活性分别为100％和95.6％，于是对
化合物I和II的抗虫效果做了进一步的实验研究，以紫薇长斑蚜为供试试虫，采
用喷雾法，测试了不同的供试浓度下的抗虫效果，其结果见表2。
表2化合物I和II对紫薇长斑蚜虫的抑制活性
表2中，CK为空白对照，a阳性对照为噻虫嗪。由表2可知，化合物I和
II对紫薇长斑蚜虫具有较好的致死效果。抗虫实验表明，化合物I和化合物II
均具有较好的抗虫效果。阳性对照噻虫嗪合成需要多步，所需成本较高。本专利
以天然产物为原料，较为经济便捷地合成了具有抗虫活性的化合物，扩展了其应
用价值。
实施例4化合物的抑菌活性试验
1)供试菌种
大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.s
ubtilis)、白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、热带假丝酵母(G.
tropicalis)均由南京林业大学化学工程学院微生物实验室提供。
2)培养基的制备
细菌培养用牛肉膏蛋白胨培养基(NA培养基)的制备：称取牛肉膏5.0g，
蛋白胨10.0g，葡萄糖1.0g，NaCl5.0g，琼脂18.0g，蒸馏水1000mL，加热溶
解，用10％NaOH溶液调pH至7.0～7.2，本实验省略过滤，分装于三角瓶中，分
别塞上棉花塞，在1.05kg·cm-2、121℃下灭菌20min后备用。
真菌培养用马铃薯葡萄糖琼胶培养基(PDA培养基)的制备：称取200g洗净
并去皮的马铃薯丁置于1000mL水中，煮沸30min后，用4层纱布过滤，再加
入20.0g葡萄糖和18.0g琼脂，加热融化后再补足水至1000mL，分装于三角瓶
中，分别塞上棉花塞，在121℃下灭菌20min后备用。
3)菌悬液的制备
将测试用细菌和真菌分别接种于无菌的NA和PDA平板培养基上。细菌于
35℃下培养24h；真菌于28℃下培养72h。用接种针分别挑取少许已活化的菌体
置于装有无菌生理盐水的试管中，振荡摇匀，配成一系列106～107CFU·mL-1的菌
悬液。
4)最低抑菌浓度(MIC)测定
最低抑菌浓度(MinimumInhibitoryConcentration，MIC)采用二倍稀释法
测定。具体操作如下：
先将第2孔到第12孔加入75μL无菌水，再将待测化合物和阳性对照品酮
康唑及阿米卡星分别用DMSO配成500μg/mL的溶液150μL加入第1孔，将化
合物和阳性对照溶液分别在96孔分析板上进行二倍稀释，从第1到第12孔配成
一系列的浓度梯度(500μg/mL～0.244μg/mL)，每孔含75μL溶液，以纯的DMS
O作为参照，然后向每个孔中加入75μL预先配好的菌悬液，充分混匀。最后将
96孔分析板置于30℃培养箱中，细菌培养24h，真菌培养48h后观察，使用酶
标仪测定96孔板在600nm波长下的OD值，理论依据是在600nm波长下的OD
值与菌体浓度呈正相关的线性关系。
本发明对吡啶基嘧啶类化合物的抑菌活性进行了评价，试验结果见表3。
表3化合物I和II的最低抑菌浓度(MIC)
a阳性对照(positivecontrol)：细菌为阿米卡星，真菌为酮康唑。
从表3数据可知，化合物I和II对大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.a
ureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、白色念珠菌(C.albicans)、黑曲霉(A.niger)、
热带假丝酵母(G.tropicalis)等具有很好的抑制活性能力，在制备真菌、细菌的杀
菌剂或抑制剂中将有广泛的用途。