一种5-酰基-3,4-二氢吡喃的水相合成方法技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种5-酰基-3,4-二氢吡喃的水相合成方法。
背景技术
二氢吡喃是一类重要的六元含氧杂环化合物，具有独特的生物及药物活性，如Zanamivir
是一种抗流感病毒的药物，Benesudon可以作为抗生素使用，因此引起了众多有机化学家及
药物学家的关注，也是过去几十年被研究最多的杂环化合物之一。目前，已有许多关于二氢
吡喃的合成报道，从合成方法学角度来看，主要可以分为：端炔氢烷氧基化环化合成；反电
子需求oxo-Diels-Alder反应合成；Michael加成/环化串联反应合成；
Knoevenagel/oxo-Diels-Alder串联反应合成。尽管这些方法各有特点且在不同程度上取得了非
常可喜的结果，然而不可否认的是它们中还或多或少的存在着：反应步骤多、反应条件要求
苛刻、产率低、环境污染严重等不足之处。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提供一种工艺简单、收率高、环境友好的5-酰基-3,4-
二氢吡喃的水相合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种5-酰基-3,4-二氢吡喃的制备方
法，将β-羰基酰胺类化合物、1,3-二卤代烷烃类化合物、碱、催化剂、助剂、水混合进行反应，
所述β-羰基酰胺类化合物与1,3-二卤代烷烃类化合物的摩尔比为1:1.0～1.4，所述β-羰基酰胺
类化合物与碱的摩尔比为1:2.0～3.0，所述β-羰基酰胺类化合物与催化剂的摩尔比为的
1:0.01～0.1，所述反应温度为0-40℃，所述反应时间为4.0-12.0小时。反应结束后，反应液经
冷却，过滤，干燥，重结晶提纯后即得5-酰基-3,4-二氢吡喃。
反应方程式可表示如下：
所述的β-羰基酰胺类化合物结构为：R1-COCH2CONH-R2，
其中所述R1基团可以为：Ph-、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、
-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、PhCH2-、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、
-OCH(CH3)2、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)4CH3、-OCH2C(CH3)3、CH2＝CHCH2O-、
PhCH2O-、4-CH3PhCH2O-、4-(CH3O)PhCH2O-、4-ClPhCH2O-、4-BrPhCH2O-、3-CH3PhCH2O-、
3-(CH3O)PhCH2O-、3-ClPhCH2O-、3-BrPhCH2O-、2-CH3PhCH2O-、2-(CH3O)PhCH2O-、
2-ClPhCH2O-或2-BrPhCH2O-；
所述R2基团可以为：-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、
-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、Ph-、biPhenyl、4-CH3Ph-、4-(CH3CH2)Ph-、4-[CH3(CH2)2]Ph-、
4-[(CH3)2CH]Ph-、4-(PhCH2O)Ph-、4-CH3OPh-、4-(CH3CH2O)Ph-、4-(CH3(CH2)2O)Ph-、
4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-NO2Ph-、4-CNPh-、4-[(CH3)2N]Ph-、
4-(CH3O2C)Ph-、4-(CH3CH2O2C)Ph-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、
3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(PhCH2O)Ph-、3-CH3OPh-、3-(CH3CH2O)Ph-、3-(CH3(CH2)2O)Ph-、
3-[(CH3)2CHO]Ph-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-NO2Ph-、3-CNPh-、3-[(CH3)2N]Ph-、
3-(CH3O2C)Ph-、3-(CH3CH2O2C)Ph-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、
2-[(CH3)2CH]Ph-、2-(PhCH2O)Ph-、2-CH3OPh-、2-(CH3CH2O)Ph-、2-(CH3(CH2)2O)Ph-、
2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-NO2Ph-、2-CNPh-、2-[(CH3)2N]Ph-、
2-(CH3O2C)Ph-、2-(CH3CH2O2C)Ph-、2,4-(CH3)2Ph-、3,4-(CH3)2Ph-、3,5-(CH3)2Ph-、
3,4,5-(CH3)3Ph-、2,4-(CH3O)2Ph-、3,4-(CH3O)2Ph-、3,5-(CH3O)2Ph-、3,4,5-(CH3O)3Ph-、
2-CH3-4-ClPh-、2-CH3O-4-ClPh-、2-CH3-4-BrPh-、2-CH3O-4-BrPh-、2-furyl、2-thienyl、2-pyridyl、
3-pyridyl或4-pyridyl；
所述的1,3-二卤代烷烃类化合物结构为：XCH2CHR3CH2X，
其中X可以为：Cl、Br、I；
R3可以为：-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、
-(CH2)4CH3、-CH2C(CH3)3、PhCH2-、Ph-、biPhenyl、4-CH3Ph-、4-(CH3CH2)Ph-、4-[CH3(CH2)2]Ph-、
4-[(CH3)2CH]Ph-、4-(PhCH2O)Ph-、4-CH3OPh-、4-(CH3CH2O)Ph-、4-(CH3(CH2)2O)Ph-、
4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-NO2Ph-、4-CNPh-、4-[(CH3)2N]Ph-、
4-(CH3O2C)Ph-、4-(CH3CH2O2C)Ph-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、
3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(PhCH2O)Ph-、3-CH3OPh-、3-(CH3CH2O)Ph-、2-(CH3O2C)Ph-、
2-(CH3CH2O2C)Ph-或2,4-(CH3)2Ph-。
所述碱可以为Na、K和Cs的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐和醋酸盐，优选为K2CO3。
所述催化剂可以为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵或十八
冠六，优选为四丁基氯化铵。
所述助剂为醋酸铵。
进一步，所述β-羰基酰胺类化合物与1,3-二卤代烷烃类化合物的摩尔比为1:1.2。
进一步，所述β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比优选为1:2.4。
进一步，所述β-羰基酰胺类化合物与催化剂的摩尔比为的1:0.1。
进一步，所述助剂与β-羰基酰胺类化合物的摩尔比为的1.1:1。
以下从理论上对本发明进行说明：
β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比对反应有重要影响，β-羰基酰胺类化合物与碱的摩尔
比太大时，反应速度慢，β-羰基酰胺类化合物转化率低；太小时，反应速度快，同时1,3-二
卤代烷烃类化合物水解反应增多，导致β-羰基酰胺类化合物转化率降低。因此，本发明中β-
羰基酰胺类化合物与碱的摩尔比为1:2.0～3.0，优选为1:2.2～2.4。
碱的种类对反应有重要影响，碱性太强时，会导致1,3-二卤代烷烃类化合物发生水解反
应，降低β-羰基酰胺类化合物转化率低；碱性太弱时，难以夺取β-羰基酰胺类化合物中亚甲
基上的氢，导致反应速度降低。因此，本发明中所采用的碱为Na、K和Cs的氢氧化物、碳
酸盐、磷酸盐和醋酸盐，优选为K2CO3。
催化剂对反应十分重要。由于β-羰基酰胺类化合物和1,3-二卤代烷烃类化合物在水相中
都不溶解，很难直接反应，所以当没有催化剂时，反应很难直接进行；当催化剂量太小时，
反应速度慢，产率低；当催化剂超过一定用量时，反应速度和产率也基本保持不变。
助剂对反应也有着十分重要的影响。醋酸铵作为一种有机盐，溶解在水相中后，可以对
反应体系起到一定的缓冲作用，当反应体系中不加入醋酸铵或加入量太少时，1,3-二卤代烷烃
类化合物在水相中易水解，降低反应收率；当助剂用量超过一定量时，反应收率也不再增加。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、反应条件温和，工艺简单，经一步反应即制得5-酰基-3,4-二氢吡喃；
2、反应在水相中进行，避免了有机溶剂的使用，成本低，环境友好，三废少；
3、反应收率高，产品收率在85％以上，最高可达96％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入NaOH2.3mmol、四丁基溴化铵0.05mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴丙
烷1.15mmol和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在10℃下继续搅拌8.0小时后，停止反应，
经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率89％。
实施例2：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H4CH31.0mmol加入在50毫升
圆底烧瓶中，再依次加入KOH2.3mmol、四丁基氯化铵0.05mmol、醋酸铵1.3mmol、1,3-二氯
丙烷1.2mmol和35mL去离子水，搅拌均匀。反应液在20℃下继续搅拌8.0小时后，停止反应，
经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-(4-甲基苯胺)-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率86％。
实施例3：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3CH2-COCH2CONH-C6H4Cl1.0mmol加入在50毫
升圆底烧瓶中，再依次加入K2CO32.4mmol、四丁基氯化铵0.10mmol、醋酸铵1.1mmol、1,3-
二碘丙烷1.2mmol和35mL去离子水，搅拌均匀。反应液在20℃下继续搅拌10.0小时后，停
止反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-(4-氯苯胺)-5-丙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率96％。
实施例4：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.3mmol、四丁基溴化铵0.03mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴丙
烷1.15mmol和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在25℃下继续搅拌8.0小时后，停止反应，
经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率95％。
实施例5：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C5H4N1.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.2mmol、四甲基溴化铵0.03mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴丙
烷1.1mmol和40mL去离子水，搅拌均匀。反应液在10℃下继续搅拌12.0小时后，停止反应，
经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-(4-胺基吡啶)-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率88％。
实施例6：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3CH2-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆
底烧瓶中，再依次加入Cs2CO32.2mmol、十八冠六0.05mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴-2-
甲基丙烷1.15mmol和35mL去离子水，搅拌均匀。反应液在40℃下继续搅拌5.0小时后，停
止反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-丙酰基-3-甲基-3,4-二氢吡喃，产品收率87％。
实施例7：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物C6H5-COCH2CONH-CH31.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.4mmol、四丁基溴化铵0.07mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴-2-
甲基丙烷1.2mmol和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在30℃下继续搅拌8.0小时后，停止
反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-甲胺-5-苯甲酰基-3-甲基-3,4-二氢吡喃，产品收率87％。
实施例8：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-CH2C6H51.0mmol加入在50毫升圆
底烧瓶中，再依次加入K2CO32.4mmol、四丁基溴化铵0.03mmol、醋酸铵1.1mmol、1,3-二溴
-2-乙基丙烷1.1mmol和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在10℃下继续搅拌12.0小时后，
停止反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苄胺-5-乙酰基-3-乙基-3,4-二氢吡喃，产品收率
89％。
实施例9：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C4H3O1.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.2mmol、四丁基溴化铵0.03mmol、醋酸铵1.4mmol、1,3-二溴-2-
甲基丙烷1.1mmol和40mL去离子水，搅拌均匀。反应液在30℃下继续搅拌6.0小时后，停止
反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-(2-胺基呋喃)-5-乙酰基-3-甲基-3,4-二氢吡喃，产品收
率93％。
实施例10：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入Na2CO32.4mmol、四甲基氯化铵0.05mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴丙
烷1.2mmol和30mL去离子水，搅拌均匀。反应液在25℃下继续搅拌12.0小时后，停止反应，
经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率85％。
对比例1：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.3mmol、醋酸铵1.2mmol、1,3-二溴丙烷1.15mmol和30mL去离
子水，搅拌均匀。反应液在25℃下继续搅拌8.0小时后，停止反应，经过滤，干燥，提纯后即
得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率5％。
对比例2：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.3mmol、四丁基溴化铵0.03mmol、1,3-二溴丙烷1.15mmol和30mL
去离子水，搅拌均匀。反应液在25℃下继续搅拌8.0小时后，停止反应，经过滤，干燥，重结
晶提纯后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率67％。
对比例3：
将下式中所示的β-羰基酰胺类化合物CH3-COCH2CONH-C6H51.0mmol加入在50毫升圆底
烧瓶中，再依次加入K2CO32.3mmol、N,N-二甲基甲酰胺和1,3-二溴丙烷1.15mmol，搅拌均匀。
反应液在25℃下继续搅拌8.0小时后，停止反应，经过滤，干燥，重结晶提纯后即得6-苯胺-5-
乙酰基-3,4-二氢吡喃，产品收率85％。