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1、10申请公布号CN104119339A43申请公布日20141029CN104119339A21申请号201310032188322申请日20130122C07D487/04200601A61K31/519200601A61P27/0220060171申请人韩冰地址130021吉林省长春市朝阳区富锦路1266号72发明人韩冰王爽王斓54发明名称一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途57摘要本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，所述用途为制备降低眼内压力的药物中的用途。上述化合物降低眼压的作用效果非常显著。51INTCL权利要求书5页说明书10页附图2页19中华人民共和国国家知。
2、识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书10页附图2页10申请公布号CN104119339ACN104119339A1/5页21一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。2权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物化合物A；权利要求书CN104119339A2/5页3化合物B；化合物C。3权利要求12中任一项权利要求所述化合物的制备。
3、方法，其特征为按照下述的路线合成权利要求书CN104119339A3/5页4权利要求书CN104119339A4/5页5其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。4权利要求13任一项所述化合物或其药用盐及其类似物在制备降低眼压的药物中的用途。权利要求书CN104119339A5/5页65权利要求4所述的用途，其特征在于所述降低眼压的作用具体为可降低由各种原因引起的眼内压升高。6包含权利要求15中任一项化合物或。
4、其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。7权利要求6的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。权利要求书CN104119339A1/10页7一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及一类降低眼内压力的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备降低眼内压力的药物中的用途。背景技术0002眼内压力IOP因各种原因升高是一种危害全世界人类健康的眼部疾病，患者的主要表现为眼内压力短期或是长。
5、期增高。由于眼压升高会导致不可逆性的视觉损失，因此这是一种非常严重的致盲眼病。0003目前科学界对于降低眼压的发病原因尚无定论，公认为由多种原因造成，目前临床上在降低眼压的药物的治疗效果并不十分理想。由于患者群体很大且危害很大，亟需一种有效的药物进行治疗。0004本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备降低眼压的药物上有意想不到的出色效果。发明内容0005本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐的制备及其在制备降低眼压的药物中的新用途。0006本发明的技术方案如下0007一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下0008。
6、0009其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。0010本发明具体制备了下述3个化合物说明书CN104119339A2/10页800110012化合物A；00130014化合物B；00150016化合物C；说明书CN104119339A3/10页90017本发明所述化合物的合成路线如下00180019说明书CN104119339A4/10页100020其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧。
7、基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异说明书CN104119339A105/10页11丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。0021本发明所述化合物或其药用盐及其类似物在制备降低眼压的药物中的用途，具体为可降低由各种原因引起的眼内压升高。0022本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、植入体、聚乙二。
8、醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。0023本发明人研究发现此类化合物可极大地缓解高眼压症状，从药效学实验的结果看，此类化合物的降压的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发将为对未来高眼压患者的恢复起到很大的作用。对于解除病患痛苦，提高患者的生命质量具有重大的意义。附图说明0024图1化合物A的核磁图谱。0025图2化合物B的核磁图谱。0026图3化合物C的核磁图谱。具体实施方式0027制备实施例0028制备实施例1化合物A即化合物A9的制备0029化合物A1在二碳酸二叔丁酯催化下生成A2，在。
9、草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反应生成A3，而后在A1和A2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成A4，A4在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成A5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成A6，在二氯甲烷中，A3、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成A7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成A8，在A4催化下，二氯甲烷中生成A9。0030说明书CN104119339A116/10页120031制备实施例2化合物B即化合物B9的制备0032化合物B1在二碳酸二叔丁酯催化下生成B2，在草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反。
10、应生成B3，而后在B1和B2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成B4，B4在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成B5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成B6，在二氯甲烷中，B3、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成B7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成B8，在B4催化下，二氯甲烷中生成B9。0033说明书CN104119339A127/10页130034制备实施例3化合物C即化合物C9的制备0035化合物C1在二碳酸二叔丁酯催化下生成C2，在草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反应生成C3，而后在C1和C2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成C4，C4在。
11、氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成C5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成C6，在二氯甲烷中，C3、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成C7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成C8，在C4催化下，二氯甲烷中生成C9。0036说明书CN104119339A138/10页140037含化合物A针剂的制备0038取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和100MG式A化合物在注射用水中混合并使之溶解；0039混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0040分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0041进行程序性冻干；0042进行热。
12、原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0043含化合物B针剂的制备0044取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和200MG式B化合物在注射用水中混合并使之溶解；0045混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0046分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0047进行程序性冻干；0048进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0049含化合物C针剂的制备0050取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和400MG说明书CN104119339A149/10页1。
13、5式C化合物在注射用水中混合并使之溶解；0051混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0052分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0053进行程序性冻干；0054进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0055效果实施例0056化合物AC对大鼠高眼压的治疗实验005711实验动物及分组0058实验采用成年雄性WISTAR大鼠，体重220G左右。造模前，将动物随机分组即空白对照组；模型组；化合物AC组，每隔5天玻璃体内注射给药一次，给药量01MG针剂/KG；阳性药组选择毛果芸香碱滴眼液，每天给药一次，一次一滴。所有给药持续15天。。
14、005912动物模型的建立0060实验前腹腔注射大鼠4水合氯醛200MGKG1，然后用1的利多卡因局部麻醉大鼠角膜。制备高眼内压模型期间，保持每隔半小时膜腔注射4水合氯醛02毫升使动物持续麻醉的状态。采用滑轮缝线系统使大鼠右眼眼内压升高，同时左侧眼球做对照。将外科缝线两端各系一相同重的砝码，缝线中间系住一个圆圈用于环绕大鼠眼角巩膜缘后2毫米，两端的砝码通过滑轮对大鼠眼睛持续稳定施压。砝码施压为20克，持续压力6小时，造成大鼠高眼压模型。给药后饲养15天测定鼠眼压并记录。13实验结果0061实验结果见表10062表1各组给药治疗下的大鼠的眼压结果MMHG，N1000630064与模型组比较P00。
15、5P0010065化合物AC对兔高眼压的治疗实验006621实验动物及分组0067健康普通级青紫兰兔，雌雄各半，体重23KG左右，裂隙灯显微镜检查无眼前节病变。未造模前，随机选取实验兔20只，分别于每日多时间点测量兔双眼眼压并记录。连续观察一周后，以确定本组实验兔正常眼压范围。造模1周后，将模型动物随机分组将动物随机分组即空白对照组；模型组；化合物AC组，每隔5天玻璃体内注射给药一次，每只兔眼内针剂给药05MG针剂；阳性药组选择选择三甲醋心安滴眼液，每天给药一次。所有给药持续15天。006822动物模型的建立说明书CN104119339A1510/10页160069每组10只兔右眼角膜缘12点。
16、位前房穿刺，抽出房水02毫升。03卡波姆和0025地塞米松02毫升经穿刺口注射至前房，左眼为对照眼，造模一周后开始给药。007023测量眼压0071动物给药后，用眼压计测量给药后第15天眼内压并记录。007224实验结果0073兔造模后眼压升高，各个药物治疗组的眼压均升高，显示造模型成功。给药后，各个药物组对眼内压升高均有抑制作用，其中化合物AC组效果最为明显，且药物AC组治疗效果均强于阳性药物组。0074表2各组给药治疗下的兔眼压结果N1000750076与模型组比较P005P0010077综合上述实验结果得出结论化合物A，B，C制备的药物均起到较好的降低眼压的作用。说明书CN104119339A161/2页17图1图2说明书附图CN104119339A172/2页18图3说明书附图CN104119339A18。