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1、(10)申请公布号 CN 102260209 A (43)申请公布日 2011.11.30 CN 102260209 A *CN102260209A* (21)申请号 201110141245.2 (22)申请日 2011.05.27 C07D 213/75(2006.01) C07C 57/145(2006.01) C07C 51/41(2006.01) (71)申请人 严伟才 地址 215128 江苏省苏州市东吴北路 31 号 吴中科技园 A 楼 109 (72)发明人 严伟才 (54) 发明名称 一种马来酸氟吡汀的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种马来酸氟吡汀的制备方 法， 该方。
2、法包括 ： 将反应物 A 与催化剂及溶剂混合 进行氢转移还原反应得到第一生成物 B ； 向所述 第一生成物 B 中滴加碱试剂以及氯甲酸乙酯， 反 应得到第二生成物C ； 向所述第二生成物C中加入 马来酸溶液， 反应得到马来酸氟吡汀产品 D， 本发 明的目的是提供一种与已知方法不同的制备马来 酸氟吡汀的方法， 该方法可实现在常压下完成反 应， 反应条件简单， 成本低且产品纯度高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102260213 A1/1 页 2 1. 一种马来酸氟吡汀的制备方法， 其特征在于， 包括。
3、 ： 步骤 I、 将反应物 A 与催化剂及溶剂混合进行氢转移还原反应得到第一生成物 B ： 步骤 II、 向所述第一生成物 B 中滴加碱试剂以及氯甲酸乙酯， 反应得到第二生成物 C ： 步骤 III、 向所述第二生成物 C 中加入马来酸溶液， 反应得到马来酸氟吡汀产品 D ： 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 I 中的所述催化剂为 Pd/C 与甲酸铵， 或雷尼镍与甲酸铵， 或还原铁粉与盐酸。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂为 C1-C5的醇和四氢呋喃。 4. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂优选为乙醇。。
4、 5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤I中所需的反应温 度为 60 -90 ； 反应时间为 2-5h。 权 利 要 求 书 CN 102260209 A CN 102260213 A1/3 页 3 一种马来酸氟吡汀的制备方法 技术领域 0001 本发明具体涉及一种马来酸氟吡汀的制备方法。 背景技术 0002 马来酸氟吡汀的化学名是 2- 氨基 -6-(4- 氟苯基 ) 甲基 ) 氨基 )-3- 吡啶基 ) 氨基甲酸乙酯马来酸盐， 其结构式如下 ： 0003 0004 马来酸氟吡汀是德国 AWD 公司研制的一种新型非阿片类中枢性镇痛药， 口服容易 吸收， 对多种原。
5、因引起的疼痛均有镇痛作用， 具有止痛， 肌肉松弛和神经保护三重功效。与 阿片受体无亲和力， 也不抑制前列腺素的合成， 不被纳洛酮拮抗， 镇痛效价与喷他佐辛相 等， 约为吗啡的 50， 无呼吸和心血管系统抑制作用， 也不产生便秘和尿潴留。长期服用不 产生耐受性和依赖性。 0005 文献对其合成方法进行了报道， 但是所有的报道对硝基的还原都是使用的高压加 氢的方式完成， 本发明完全避免了高压加氢的方式， 在常压下完成反应。 发明内容 0006 为解决上述技术问题， 本发明提出了一种新的马来酸氟吡汀的制备方法， 该方法 可在常压下完成， 反应条件简单， 成本低且产品纯度高。 0007 为达到上述目的。
6、， 本发明的技术方案如下 ： 0008 一种马来酸氟吡汀的制备方法， 其包括 ： 0009 步骤 I、 将反应物 A 与催化剂及溶剂混合进行氢转移还原反应得到第一生成物 B ： 0010 0011 步骤 II、 向所述第一生成物 B 中滴加碱试剂以及氯甲酸乙酯， 反应得到第二生成 物 C ： 0012 说 明 书 CN 102260209 A CN 102260213 A2/3 页 4 0013 步骤 III、 向所述第二生成物 C 中加入马来酸溶液， 反应得到马来酸氟吡汀产品 D ： 0014 0015 优选的， 所述步骤I中的所述催化剂为Pd/C与甲酸铵， 或雷尼镍与甲酸铵， 或还原 铁粉。
7、与盐酸。 0016 优选的， 所述溶剂为 C1-C5的醇和四氢呋喃。 0017 优选的， 所述溶剂为乙醇。 0018 优选的， 所述步骤 I 中所需的反应温度为 60 -90 ； 反应时间为 2-5h。 0019 通过上述技术方案， 本发明所公开的一种制备马来酸氟吡汀的方法， 是对硝基的 还原是采用催化转移氢化反应的方式进行， 避免了高温加氢的反应方式， 反应条件简单， 且 反应原料容易获得， 成本低， 且产品收率高。 具体实施方式 0020 通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。 0021 实施例一 0022 反应物 A 取 150g， 乙醇 1.5L， 10的 Pd/C7.5g 以及 72。
8、g 甲酸铵放入 3L 三口瓶中， 在 70的温度环境下进行还原反应， 反应时间为 5h， 可得到第一生成物 B， 并冷却至室温 ； 在氮气保护下滴加氯甲酸乙酯 72g， 滴加三乙胺 75g， 加完后搅拌 1.5h 进行反应， 得到第 二生成物 C ； 将反应液过滤， 滤液转移至 5L 三口瓶中， 三口瓶中事先配好有 108g 马来酸和 1.5L水， 在20-25的温度环境下搅拌4h， 过滤得到马来酸氟吡汀产品 ； 将所得到的马来 酸氟吡汀产品用乙醇结晶， 得到马来酸氟吡汀纯品 142g， 收率为 59.3。 0023 实施例二 0024 反应物A取150g， 乙醇1.5L， 雷尼镍15g以及7。
9、2g甲酸铵放入3L三口瓶中， 在70 的温度环境下进行还原反应， 反应时间为 5h， 可得到第一生成物 B， 并冷却至室温 ； 在氮气 保护下滴加氯甲酸乙酯 72g， 滴加三乙胺 75g， 加完后搅拌 1.5h 进行反应， 得到第二生成物 C ； 将反应液过滤， 滤液转移至5L三口瓶中， 三口瓶中事先配好有108g马来酸和1.5L水， 在 20 -25的温度环境下搅拌 4h， 过滤得到马来酸氟吡汀产品 ； 将所得到的马来酸氟吡汀 说 明 书 CN 102260209 A CN 102260213 A3/3 页 5 产品用乙醇结晶， 得到马来酸氟吡汀纯品 140g， 收率为 58.5。 0025。
10、 实施例三 0026 反应物 A 取 150g， 乙醇 1.5L， 雷尼镍 15g 以及水合肼 28.6g 放入 3L 三口瓶中， 在 70的温度环境下进行还原反应， 反应时间为 2h， 可得到第一生成物 B， 并冷却至室温 ； 在 氮气保护下滴加氯甲酸乙酯 72g， 滴加三乙胺 75g， 加完后搅拌 1.5h 进行反应， 得到第二生 成物 C ； 将反应液过滤， 滤液转移至 5L 三口瓶中， 三口瓶中事先配好有 108g 马来酸和 1.5L 水， 在 20 -25的温度环境下搅拌 4h， 过滤得到马来酸氟吡汀产品 ； 将所得到的马来酸氟 吡汀产品用乙醇结晶， 得到马来酸氟吡汀纯品 140g， 收率为 58.5。 0027 本发明公开了一种制备马来酸氟吡汀的方法， 该方法中对硝基的还原是采用催化 转移氢化反应的方式进行， 避免了高温加氢的反应方式， 反应条件简单， 且反应原料容易获 得， 成本低， 且产品收率高。 0028 以上实施例的说明只是有助于帮助理解本发明的方法及其核心思想。 对于本领域 的普通技术人员来讲， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修 饰， 这些改进和修饰也应落入本发明权利要求的保护范围内。 说 明 书 CN 102260209 A 。