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1、(10)申请公布号 CN 102146073 A (43)申请公布日 2011.08.10 CN 102146073 A *CN102146073A* (21)申请号 201110044191.8 (22)申请日 2011.02.23 C07D 401/04(2006.01) C07C 309/04(2006.01) C07C 303/32(2006.01) (71)申请人 江苏先声药物研究有限公司 地址 210042 江苏省南京市玄武区玄武大道 669 号 -18 (72)发明人 赵聪 黄常康 杨少宁 陈云 丁磊 陈国华 (54) 发明名称 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型新的制备 方法 (57。
2、) 摘要 本发明提供了一种伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型新的制备方法, 即将伊玛替尼悬浮于有机溶 剂与水的混合溶剂中, 然后加入甲烷磺酸, 得到上 述伊玛替尼甲烷磺酸盐的 晶型。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 4 页 CN 102146075 A1/2 页 2 1. 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型新的制备方法, 其特征在于 : 将伊玛替尼悬浮于 有机溶剂与水的混合溶剂中, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 得到伊玛替尼甲烷磺酸 盐的 晶型。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征包括以下步骤 : 。
3、将伊玛替尼悬浮于有机溶 剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 20 80, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继 续保持 20 80反应, 加入 晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种, 降温析晶。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征包括以下步骤 : 将伊玛替尼悬浮于有机溶 剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 30 80, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继 续保持 30 80反应 0.1h 2h, 加入 0.1% 2% 晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶 种, 降温至 -10 20保温搅拌 1h 24h 析晶, 过滤, 干燥, 得到伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型 ; 所述干燥为普通加热干燥或 。
4、20 60真空干燥 ; 其中伊玛替尼与甲烷磺酸的投料 摩尔比例为 1:0.9 1:1.1。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征包括以下步骤 : 将伊玛替尼悬浮于有机溶 剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 40 80, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继 续保持 40 80反应 0.1h 2h, 加入 0.1% 2% 晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶 种, 缓慢降温至 -10 20, 然后以 0rpm 300rpm 的转速保温搅拌 4h 16h 析晶, 过 滤, 干燥, 得到伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型 ; 所述干燥为普通加热干燥或 20 60真空 干燥 ; 其中伊玛替尼与甲烷磺酸的投。
5、料摩尔比例为 1:0.95 1:1.05。 5. 根据权利要求 4 所述的制备方法, 其特征在于所述干燥为 30 50真空干燥。 6. 根据权利要求 15 中任一项所述的制备方法, 其特征在于所述的有机溶剂与水的 混合溶剂中水的体积比例为 1%10%, 有机溶剂选自下列之一 : a) 两种或两种以上的脂肪醇混合溶剂 ; b) 甲醇或乙醇与酯的混合溶剂, 所述酯可以为单一酯溶剂, 也可以为混合比例任意的 两种或两种以上的酯的混合溶剂 ; c) 甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 所述酮可以为单一酮溶剂, 也可以为混合比例任意的 两种或两种以上的酮的混合溶剂。 7. 根据权利要求 15 中任一项所述的制备。
6、方法, 其特征在于伊所述的有机溶剂与水 的混合溶剂中水的体积比例为 1%10%, 有机溶剂选自下列之一 : a) 两种或三种或四种的 C1-6脂肪醇混合溶剂 ; b) 甲醇或乙醇与酯的混合溶剂, 所述酯为 R1C(O)OR2, 其中 R1为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, R2为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, 可以为单一酯溶剂, 也可以为混合比例任意的两种或三种酯的 混合溶剂 ; c) 甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 所述酮为 R3C(O)R4, 其中 R3为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, R4为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, 可以为单一酮溶剂, 也可以为混合比例任意的两种或三种酮的。
7、 混合溶剂。 8. 根据权利要求 15 中任一项所述的制备方法, 其特征在于所述的有机溶剂与水的 混合溶剂中水的体积比例为 1%10%, 有机溶剂选自下列之一 : a) 两种 C1-6脂肪醇混合溶剂 ; b)甲醇或乙醇与酯的混合溶剂, 甲醇或乙醇与酯的体积比为 1:0.51:2, 所述酯为 权 利 要 求 书 CN 102146073 A CN 102146075 A2/2 页 3 R1C(O)OR2, 其中 R1为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, R2为为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, 为单一酯溶剂 ; c)甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 甲醇或乙醇与酮的体积比为 1:0.51:2, 所述。
8、酮为 R3C(O)R4, 其中 R3为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, R4为 C1-4烷基或 C1-4环烷基, 为单一酮溶剂。 9. 根据权利要求 15 中任一项所述的制备方法, 其特征在于所述的有机溶剂与水的 混合溶剂中水的体积比例为 1%10%, 有机溶剂选自下列之一 : a) 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、 异丁醇、 正戊醇中的两种 ; b) 甲醇或乙醇与酯的混合溶剂, 其中甲醇或乙醇与酯的体积比为 1:0.51:1.5, 所述酯 选自甲酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯中的一 种 ; c) 甲醇或乙醇与酮的混合。
9、溶剂, 甲醇或乙醇与酮的体积比为 1:0.51:1.5, 所述酮选自 丙酮、 丁酮、 甲基异丙基酮、 甲基丁基酮、 甲基异丁基酮中的一种。 10. 根据权利要求 15 中任一项所述的制备方法, 其特征在于伊玛替尼与甲烷磺酸的 投料摩尔比例为 1:1, 所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为 2%6%, 有机溶剂 选自下列之一 : a) 甲醇与异丙醇的混合溶剂或者乙醇与异丙醇的混合溶剂 ; b) 乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂, 其中乙醇与乙酸乙酯的体积比为 1: 1 ; c) 乙醇与甲基异丁基酮的混合溶剂, 乙醇与甲基异丁基酮的体积比为 1: 1。 权 利 要 求 书 CN 102146073。
10、 A CN 102146075 A1/4 页 4 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型新的制备方法 技术领域 0001 本发明设计涉及多晶型药物制备技术领域, 更具体的为涉及一种伊玛替尼甲烷磺 酸盐 晶型的制备方法 0002 发明背景 0003 伊 玛 替 尼 甲 烷 磺 酸 盐, 又 叫 4-(4- 甲 基 -1- 哌 嗪 基 ) 甲 基 -N-4- 甲 基 -3-4-(3- 吡啶基 )-2- 嘧啶基 氨基 - 苯基 苯甲酰胺甲烷磺酸盐, 其结构式如式 I 所示 : 0004 0005 式 I 0006 伊玛替尼甲烷磺酸盐是由瑞士诺华公司开发的一种蛋白质 - 酪氨酸激酶抑制剂, 其在各类型癌症的治疗。
11、中特别有效, 目前广泛用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 急变期、 加速期或 - 干扰素治疗失败后的慢性期患者 ; 不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间 质肿瘤 (GIST) 患者, 通常以口服形式给药, 市场需求较大。 0007 到目前为止, 根据文献报道, 伊玛替尼甲烷磺酸盐共有 、 、 、 、 2、 H1、 I、 II、 F、 G、 K、 H、 I、 K、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X、 XI、 XIII、 XIV、 XV、 XVI、 无定形, 共 27 种晶 型。其中 晶型是上市晶型受诺华公司专利保护, 其余晶型专利较新或为溶剂合物, 而 晶型作为较早发现的。
12、晶型之一, 目前已无专利保护, 且具有和 晶型相似理化性质, 所 以被研究较多。最早在 W09903854 中, 将伊玛替尼悬浮于乙醇中, 滴加甲烷磺酸, 高温回流 冷却析晶制得, 但该方法收率低, 溶剂残留超出国家标准 ; CN101573350A 提到多种特殊的 伊玛替尼甲烷磺酸盐制备方法, 这些方法成盐过程中产品析出快, 无法过滤提纯, 可控性不 好, 并发现有混晶现象。WO2005095379 是将伊玛替尼悬浮于乙醇与 C1 C6 醇类溶剂的混 合溶剂, 高温滴加甲烷磺酸, 然后滴加酯类不良溶剂, 冷却析晶, 该方法溶剂用量过大, 成盐 过程产品析出快, 无法过滤提纯。专利 WO200。
13、6024863 是将伊玛替尼悬浮于 C3 C5 的单一 醇类溶剂, 滴加甲烷磺酸, 高温回流冷却析晶, 该方法也是存在溶剂残留无法合格的问题。 WO2006048890 是将已经制备好的伊玛替尼甲烷磺酸盐溶解于 C1 C4 醇与水的混合溶剂, 通过旋转蒸发仪减压浓缩蒸干, 该方法有混晶现象, 且不便于工业化。 以上五篇专利申请介 绍的方法, 主要存在有混晶现象, 重复性不好, 溶剂残留不合格, 反应体积过大, 反应过程不 可控等问题, 所以导致其在工业化过程中受到一定限制。 发明内容 0008 本发明在 WO2005095379 和 WO2006048890 的基础上进行改进, 通过把伊玛替尼。
14、甲 说 明 书 CN 102146073 A CN 102146075 A2/4 页 5 烷磺酸盐的良性溶剂和不良溶剂以一定比例配制成混合溶剂, 再通过加入一定的比例的水 有效的调节了反应总体积和产品在母液中的溶解度, 然后加入甲烷磺酸一步成盐, 再加入 少量 晶种诱导析晶制得伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型。该方法很好的解决了醇类溶剂超 标的问题, 且整个成盐过程可控性、 重现性好, 操作性强, 具有很好的工业应用价值。 0009 本发明涉及的反应如式 II 所示 : 0010 0011 式 II 0012 将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中, 然后加入甲烷磺酸, 得到上述伊 玛替尼甲烷磺酸盐。
15、的 晶型。 0013 进一步地, 采取的具体方案如下 : 0014 将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 20 80, 然后 加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继续保持2080反应, 加入晶型伊玛替尼甲烷磺酸 盐作引发晶种, 降温析晶。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为 1 10, 有机溶剂选自下列之一 : a) 两种或两种以上的脂肪醇混合溶剂 ; b) 甲醇或乙醇与酯的混合 溶剂, 所述酯可以为单一酯溶剂, 也可以为混合比例任意的两种或两种以上的酯的混合溶 剂 ; c) 甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 所述酮可以为单一酮溶剂, 也可以为混合比例任意的 两种或两种以上的酮。
16、的混合溶剂。 0015 优选地将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 30 80, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继续保持 30 80反应, 加入 0.1 2 晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种, 降温至 -10 20保温搅拌析晶, 过滤, 干燥, 得 到伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型。所述干燥为普通加热干燥或 20 60真空干燥。所述 的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例为 1 10, 有机溶剂选自下列之一 : a) 两 种或三种或四种的 C1-6脂肪醇混合溶剂 ; b) 甲醇或乙醇与酯的混合溶剂, 所述酯为 R1C(O) OR2, 其中 R1为 C1-4烷基, R2为 C1。
17、-4烷基, 所述酯可以为单一酯溶剂, 也可以为混合比例任意 的两种或三种酯的混合溶剂 ; c)甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 所述酮为R3C(O)R4, 其中R3为 C1-4烷基, R4为C1-4烷基, 所述酮可以为单一酮溶剂, 也可以为混合比例任意的两种或三种酮 的混合溶剂。 0016 更优选地将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 40 80, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继续保持 40 80反应 0.1h 2h, 加入 0.1 2 晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种, 缓慢降温至 -10 20, 然后以 0rpm300rpm的转速保温搅拌1h24h析晶, 过滤, 干燥,。
18、 得到伊玛替尼甲烷磺酸盐晶 型。所述干燥为 30 50真空干燥。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例 为 1 10, 有机溶剂选自下列之一 : a) 两种 C1-6脂肪醇混合溶剂 ; b) 甲醇或乙醇与酯 的混合溶剂, 甲醇或乙醇与酯的体积比为 1 0.5 1 2, 所述酯为 R1C(O)OR2, 其中 R1为 说 明 书 CN 102146073 A CN 102146075 A3/4 页 6 C1-4烷基, R2为 C1-4烷基, 所述酯为单一酯溶剂 ; c) 甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 甲醇或乙醇 与酮的体积比为 1 0.5 1 2, 所述酮为 R3C(O)R4, 其中 R3为 C。
19、1-4烷基, R4为 C1-4烷基, 所述酮为单一酮溶剂。 0017 进一步优选地将伊玛替尼悬浮于有机溶剂与水的混合溶剂中, 使温度维持在 50 80, 然后加入甲烷磺酸或甲烷磺酸溶液, 继续保持 50 80反应 0.1h 2h, 加 入 0.1 2 晶型伊玛替尼甲烷磺酸盐作引发晶种, 缓慢降温至 -10 20, 然后以 0rpm300rpm的转速保温搅拌4h16h析晶, 过滤, 干燥, 得到伊玛替尼甲烷磺酸盐晶 型。所述干燥为 40 50真空干燥。所述的有机溶剂与水的混合溶剂中水的体积比例 为 1 10, 有机溶剂选自下列之一 : a) 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、。
20、 异 丁醇、 正戊醇中的两种 ; b) 甲醇或乙醇与酯的混合溶剂, 其中甲醇或乙醇与酯的体积比为 1 0.5 1 1.5, 所述酯选自甲酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙 酸丁酯、 乙酸异丁酯中的一种 ; c) 甲醇或乙醇与酮的混合溶剂, 甲醇或乙醇与酮的体积比 为10.511.5, 所述酮选自丙酮、 丁酮、 甲基异丙基酮、 甲基丁基酮、 甲基异丁基酮中 的一种。 0018 伊玛替尼与有机溶剂与水的混合溶剂的质量比为14150, 优选为14 1 40 ; 进一步优选为 1 4 1 35, 更优选为 1 6 1 30。 0019 伊玛替尼与甲烷磺酸的投料摩尔比例为 1。
21、 0.9 1 1, 优选地为 1 0.95 1 1.05, 更优选地为 1 0.98 1 1.02。 0020 本申请中所述的 C1-6脂肪醇包括但不限于 : 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 1-戊醇、 2-戊醇、 3-戊醇、 2-甲基-1-丁醇、 2-甲基-2-丁醇、 3-甲 基 -2- 丁醇、 3- 甲基 -1- 丁醇、 2, 2- 二甲基 -1- 丙醇、 1- 己醇、 2- 己醇、 3- 己醇。 0021 本申请中所述的式为 R1C(O)OR2的酯 (R1为 C1-4烷基或环烷基, R2为 C1-4烷基或环 烷基 ) ; 包括但不限于甲酸甲酯、。
22、 甲酸乙酯、 甲酸丙酯、 甲酸异丙酯、 甲酸丁酯、 甲酸仲丁酯、 甲酸异丁酯、 甲酸叔丁酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸仲丁 酯、 乙酸异丁酯、 乙酸叔丁酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸异丙酯、 丙酸丁酯、 丙酸 仲丁酯、 丙酸异丁酯、 丙酸叔丁酯、 丁酸甲酯、 丁酸乙酯、 丁酸丙酯、 丁酸异丙酯、 丁酸丁酯、 丁酸仲丁酯、 丁酸异丁酯、 丁酸叔丁酯、 异丁酸甲酯、 异丁酸乙酯、 异丁酸丙酯、 异丁酸异丙 酯、 异丁酸丁酯、 异丁酸仲丁酯、 异丁酸异丁酯、 异丁酸叔丁酯。 0022 本申请中所述的式为 R3C(O)R4的酮 (R3为 C1-。
23、4烷基或 C1-4环烷基, R4为 C1-4烷基 或 C1-4环烷基 ) ; 包括但不限于丙酮、 丁酮、 甲基异丙基酮、 甲基丁基酮、 甲基异丁基酮、 1, 1, 1- 三甲基丙酮、 二乙基酮、 3- 己酮、 2- 甲基 -3- 戊酮、 3- 庚酮。 0023 本发明克服了之前专利在制备伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型时存在混晶现象, 重 复性不好, 溶剂残留不合格, 反应体积过大, 反应过程不可控等问题, 从而增加了操作的可 行性 ; 此外该发明收率高, 工艺简单, 非常适合工业化生产, 因此具有很好的经济价值。 附图说明 0024 图 1 为实施例 1 制取伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的 XRPD 图。
24、谱。 0025 图 2 为实施例 2 制取伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的 XRPD 图谱。 0026 图 3 为实施例 3 制取伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的 XRPD 图谱。 说 明 书 CN 102146073 A CN 102146075 A4/4 页 7 0027 图 4 为实施例 4 制取伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的 XRPD 图谱。 0028 具体实施方法 0029 通过下述实施例子将有助于理解本发明, 但不限制本发明的内容 0030 实施例 1 : 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的制备 0031 称取伊玛替尼 10g(2.02mmol, 1.0eq), 悬浮于 100mL 甲醇 / 异丙醇 / 。
25、水 (V : 49 49 2) 的混合溶剂, 升温至 70, 以 1mL/min 的速度滴加 1.3mL(2.0mmol, 0.99eq) 甲烷磺酸溶液, 滴加完毕反应液呈澄清状, 维持 70继续搅拌反应 0.5h, 反应趁热过滤, 滤 液再升温至 70, 加入 0.1g(1 ) 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型作引发晶种, 缓慢降温至 10, 以50rpm转速保温搅拌8h, 过滤, 滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗, 45真空干燥, 得到伊玛 替尼甲烷磺酸盐 晶型 10.5g, 收率 88。 0032 实施例 2 : 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的制备 0033 称取伊玛替尼 10g(2.02mmol, 1.。
26、0eq), 悬浮于 200mL 乙醇 / 异丙醇 / 水 (V : 48484)的混合溶剂, 升温至70, 以1mL/min的速度滴加1.3mL(2.0mmol, 0.99eq)甲 烷磺酸溶液, 滴加完毕反应液体系呈澄清状, 维持 70继续搅拌反应 0.5h, 反应趁热过滤, 滤液再升温至 70, 加入 0.1g(1 ) 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型作引发晶种, 缓慢降温至 10, 以50rpm转速保温搅拌8h, 过滤, 滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗, 45真空干燥, 得到伊玛 替尼甲烷磺酸盐 晶型 10.8g, 收率 90。 0034 实施例 3 : 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的制备 0035 称取。
27、伊玛替尼 10g(2.02mmol, 1.0eq), 悬浮于 250mL 乙醇 / 乙酸乙酯 / 水 (V : 49492)的混合溶剂, 升温至70, 以1mL/min的速度滴加1.3mL(2.0mmol, 0.99eq)甲 烷磺酸溶液, 滴加完毕反应液体系呈澄清状, 维持 70继续搅拌反应 0.5h, 反应趁热过滤, 滤液再升温至 70, 加入 0.1g(1 ) 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型作引发晶种, 缓慢降温至 0, 以50rpm转速保温搅拌12h, 过滤, 滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗, 45真空干燥, 得到伊玛 替尼甲烷磺酸盐 晶型 11.5g, 收率 96。 0036 实施例 4 : 伊。
28、玛替尼甲烷磺酸盐 晶型的制备 0037 称取伊玛替尼 10g(2.02mmol, 1.0eq), 悬浮于 250mL 乙醇 / 甲基异丁基酮 / 水 (V : 47 47 6) 的混合溶剂, 升温至 70, 以 1mL/min 的速度滴加 1.3mL(2.0mmol, 0.99eq) 甲烷磺酸溶液, 滴加完毕反应液体系呈澄清状, 维持 70继续搅拌反应 0.5h, 反应 趁热过滤, 滤液再升温至 70, 加入 0.1g(1 ) 伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型作引发晶种, 缓慢降温至 0, 以 50rpm 转速保温搅拌 12h, 过滤, 滤饼用 50mL 乙酸乙酯冲洗, 45真空干 燥, 得到伊玛替尼甲烷磺酸盐 晶型 11.3g, 收率 95。 说 明 书 CN 102146073 A CN 102146075 A1/4 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102146073 A CN 102146075 A2/4 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 102146073 A CN 102146075 A3/4 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 102146073 A CN 102146075 A4/4 页 11 图 4 说 明 书 附 图 CN 102146073 A 。