作为 ADP 受体拮抗剂的 6-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 【技术领域】
本发明涉及特定的 6-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶衍生物 及其在人类或其它哺乳动物的与血小板聚集相关的外周血管、 内脏、 肝脏和肾脏血管、 心血 管和脑血管的疾病或病症的治疗和 / 或预防中作为 P2Y12 受体拮抗剂的用途。背景技术
止血是指通过固体血块的快速形成来保持血管系统中血液流动性并防止血管损 伤后过量失血的天然平衡。 当血管受损后， 立即发生脉管的收缩和血小板的粘附， 然后是血 小板的聚集， 凝血连锁的激活， 最后还激活了溶血纤系统。 止血异常可导致过量出血或者血 栓， 这两者都是致命的。
在过去数年中， 基于不同的作用机制， 已经开发了一系列抗血小板药。 在抗血小板 治疗中应用最广的是阿司匹林， 它不可逆地抑制环氧合酶 -1， 从而影响凝血烷途径。 采用阿 司匹林治疗尽管效果并非最理想， 但一直作为对新疗法进行比较和判断的标准疗法。
其它的药物如磷酸二酯酶抑制剂潘生丁和西洛他唑以及维生素 K 拮抗剂 ( 华法 林 ) 已经上市， 但未显示该类药物所有期待的特性。市场上已有三种用于阻断血小板聚集 的可通过静脉应用的、 有效的 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 ( 阿昔单抗、 依替巴肽和替罗非班 )。 此外， 一些口服活性 GPIIb/IIIa 拮抗剂 ( 例如， 西拉非班、 珍米洛非班或奥波非班 ) 至今未 在临床开发中取得成功。
腺苷 5′ - 二磷酸 (ADP) 是血小板激活和聚集中的关键中介物， 其通过两种血小板 ADP 受体 P2Y1 和 P2Y12 进行介入。
血小板 ADP 受体的拮抗剂已经被鉴别并显示了对血小板聚集和抗凝血活性的抑 制。目前已知的最有效的拮抗剂是噻吩并吡啶、 噻氯匹啶、 氯吡格雷和 CS-747， 它们已在临 床上被用作抗凝血剂。可以看到这些药物通过它们的活性代谢产物不可逆地阻断了 ADP 受 体亚型 P2Y12。
一些 P2Y12 拮抗剂如 AR-C69931MX( 坎格雷洛 ) 或 AZD6140 已经进入了 III 期临床 研究。这些抑制剂是选择性的血小板 ADP 受体拮抗剂， 其抑制 ADP- 依赖性血小板聚集， 并 在体内有效。
哌 嗪 邻 羰 基 甲 基 氨 基 羰 基 - 萘 基 或 - 喹 啉 基 衍 生 物 已 在 WO02/098856 和 WO 2004/052366 中被描述为 ADP 受体拮抗剂。
WO 2006/114774 描述了作为 P2Y12 受体拮抗剂的 2- 苯基 -4-( 羰基甲基氨基羰 基 )- 嘧啶衍生物。然而， 与本发明的化合物不同， WO 2006/114774 中披露的化合物在嘧啶 核上并没有任何 3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基取代基。 发明内容
本 发 明 出 人 意 料 地 发 现 下 文 所 述 的 式 I 的 6-(3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0]己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶衍生物也显示了 P2Y12 受体拮抗剂性质。下文给出了本发明的各 种实施方式。
1) 本发明首先涉及式 I 的化合物
其中
R1 代表苯基， 其未被取代或被单、 双或三取代 ( 优选未被取代或被单或双取代， 更 优选未被取代或被单取代 )， 其中该取代基独立地选自卤素、 (C1-C4) 烷基和 (C1-C3) 氟代烷 基；
Z 代表氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 羟基 -(C1-C3) 烷基、 羧基 -(C1-C3) 烷基、 6 氰基 -(C1-C3) 烷基、 P(O)(R )2-(C1-C3) 烷基、 1H- 四唑 -5- 基 -(C1-C3) 烷基或苄基 ； 2 3
R 代表氰基、 -COOH、 -CONH2、 -COOR 、 羟基 -(C1-C3) 烷基、 (C1-C2) 烷氧基 -(C1-C2) 5 烷基、 羧基 -(C1-C3) 烷基、 1H- 四唑 -5- 基或 -NHR ；
条件是， 如果 R2 代表 -COOR3， Z 代表羧基 -(C1-C3) 烷基或 P(O)(R6)2-(C1-C3) 烷基 ； Ra 代表氢或甲基 ； R3 代表 (C1-C4) 烷基 ； R4 代表 (C1-C6) 烷氧基或苄氧基 ； R5 代表氢或叔丁氧基羰基 ； R6 代表羟基、 (C1-C4) 烷氧基、 R7-OCH2O- 或 R8-(C1-C4) 烷基 -NH- ； R7 代表 (C1-C4) 烷基羰基或 (C1-C4) 烷氧基羰基 ； 且 8 R 代表 (C1-C4) 烷氧基羰基 ； 及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。 式 I 的化合物可包含一个或多个立构或不对称中心， 例如一个或多个不对称碳原子。因此式 I 的化合物可作为立体异构体的混合物存在， 或者优选地作为纯立体异构体存 在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
式 I 的化合物是 P2Y12 受体拮抗剂。相应地， 它们可用于治疗 ( 包括联合治疗 )， 其中它们被广泛地用作血小板激活、 聚集和脱粒的抑制剂， 用作血小板解聚的促进剂或作 为抗血栓剂。
以下段落提供了本发明的化合物的各种化学部分的定义。 该种定义意在统一应用 于整个说明书和权利要求书， 除非另行明确设定了更宽或更窄的定义。
术语 “卤素” 指氟、 氯、 溴或碘， 优选指氟或氯， 更优选指氟。
单独或结合使用的术语 “烷基” 指含有一至四个碳原子的直连或带支链烷基基团。 术语 “(Cx-Cy) 烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的烷基基团。 例如， (C1-C4) 烷基基团包含一至四个碳原子。烷基基团的代表性范例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。
当 (C1-C4) 烷基是 R1 的取代基时， 该术语优选指甲基和乙基， 最优选指甲基。
当 “Z” 代表 (C1-C4) 烷基时， 该术语优选指甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异 丁基和叔丁基， 更优选指甲基、 乙基和异丙基， 最优选指异丙基。 3
当 “R ” 代表 (C1-C4) 烷基时， 该术语优选指甲基和乙基， 最优选指乙基。
术语 “氟代烷基” 指包含一至三个碳原子且一个或多个 ( 优选所有的 ) 氢原子被氟 替代的前文定义的烷基基团。术语 “(Cx-Cy) 氟代烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指包含 x 至 y 个碳原子的前述氟代烷基基团。例如 (C1-C3) 氟代烷基基团包含一至三个碳原子且一至七 个氢原子被氟替代。氟代烷基基团的代表性的范例包括三氟甲基和 2， 2， 2- 三氟乙基。优 选 (C1) 氟代烷基基团， 例如三氟甲基， 最优选三氟甲基。
术语 “羟基 -(Cx-Cy) 烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子且一个氢 原子被羟基替代的如前文定义的烷基基团。例如羟基 -(C1-C3) 烷基指包含 1-3 个碳原子 且一个氢原子被羟基替代的前述烷基基团。羟基 -(Cx-Cy) 烷基基团的代表性范例包括羟 基 - 甲基、 1- 羟基 - 乙基、 2- 羟基 - 乙基、 1- 羟基 - 丙基、 2- 羟基 - 丙基、 3- 羟基 - 丙基和 1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基。
当 “Z” 代表羟基 -(C1-C3) 烷基时， 该术语优选指 1- 羟基 - 乙基。 2
当 “R ” 代表羟基 -(C1-C3) 烷基时， 该术语优选指羟基 - 甲基。
术语 “羧基 -(Cx-Cy) 烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子且一个氢 原子被 -COOH 替代的如前文定义的烷基基团。例如羧基 -(C1-C3) 烷基指包含 1-3 个碳原子 且一个氢原子被 -COOH 替代的前述烷基基团。羧基 -(Cx-Cy) 烷基基团的代表性范例包括羧 基 - 甲基、 1- 羧基 - 乙基、 2- 羧基 - 乙基、 1- 羧基 - 丙基、 2- 羧基 - 丙基、 3- 羧基 - 丙基和 1- 羧基 -1- 甲基 - 乙基。
当 “Z” 代表羧基 -(C1-C3) 烷基时， 该术语优选指羧基 - 甲基和 2- 羧基 - 乙基， 最 优选指 2- 羧基 - 乙基。
当 “R2” 代表羧基 -(C1-C3) 烷基时， 该术语优选指羧基 - 甲基和 2- 羧基 - 乙基， 最 优选指羧基 - 甲基。
术语 “氰基 -(Cx-Cy) 烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子且一个氢 原子被氰基替代的如前文定义的烷基基团。例如氰基 -(C1-C3) 烷基指包含 1-3 个碳原子且一个氢原子被氰基替代的前述烷基基团。氰基 -(Cx-Cy) 烷基基团的代表性范例包括氰 基 - 甲基、 1- 氰基 - 乙基、 2- 氰基 - 乙基、 1- 氰基 - 丙基、 2- 氰基 - 丙基、 3- 氰基 - 丙基和 1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基。优选氰基 - 甲基和 2- 氰基 - 乙基， 最优选氰基 - 甲基。 6
术语 “P(O)(R )2-(Cx-Cy) 烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子且一 6 个氢原子被 (R )2(O)P- 基团替代的前述烷基基团， 其中该 (R6)2(O)P- 基团通过磷原子连 接至该烷基基团。例如 P(O)(R6)2-(C1-C3) 烷基基团指包含 1-3 个碳原子且一个氢原子被 (R6)2(O)P- 基团替代的前述烷基基团。P(O)(R6)2-(Cx-Cy) 烷基基团的代表性的范例包括 P(O)(R6)2- 甲基、 1-[P(O)(R6)2]- 乙基、 2-[P(O)(R6)2]- 乙基、 1-[P(O)(R6)2]- 丙基、 2-[P(O) 6 6 6 6 (R )2]- 丙基、 3-[P(O)(R )2]- 丙基和 1-[P(O)(R )2]-1- 甲基 - 乙基。优选 P(O)(R )2- 甲基 6 和 2-[P(O)(R )2]- 乙基， 最优选 P(O)(R6)2- 甲基。
术语 “1H- 四唑 -5- 基 -(Cx-Cy) 烷基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原 子且一个氢原子被 1H- 四唑 -5- 基替代的前述烷基基团。例如 1H- 四唑 -5- 基 -(C1-C3) 烷基基团指包含 1-3 个碳原子且一个氢原子被 1H- 四唑 -5- 基替代的前述烷基基团。 1H- 四唑 -5- 基 -(Cx-Cy) 烷基基团的代表性范例包括 1H- 四唑 -5- 基 - 甲基、 1-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 乙 基、 2-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 乙 基、 1-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙 基、 2-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙基、 3-(1H- 四唑 -5- 基 )- 丙基和 1- 甲基 -1-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基。优 选 1H- 四唑 -5- 基 - 甲基和 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基， 最优选 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙 基。 术语 “R8-(Cx-Cy) 烷基 -NH-” (x 和 y 各自为整数 ) 指一个氢原子被含有 x 至 y 个 碳原子的前述烷基基团替代的氨基基团， 其中该烷基基团被 R8 取代。例如 R8-(C1-C4) 烷 基 -NH- 基团指一个氢原子被含有 1-4 个碳原子的前述烷基基团替代的氨基基团， 其中该烷 8 8 基基团被 R 取代。优选地， 该取代基 R 和该氨基基团的氮原子连接至该烷基基团的相同碳 8 原子。R -(Cx-Cy) 烷基 -NH- 基团的范例包括， 但不限于， 1- 烷氧基羰基 - 乙基氨基， 特别是 1- 乙氧基羰基 - 乙基氨基。
术语 “(Cx-Cy) 烷基羰基” (x 和 y 各自为整数 ) 指式 (Cx-Cy) 烷基 -C(O)- 的基团， 其中 (Cx-Cy) 烷基基团是包含 x 至 y 个碳原子的烷基基团。例如 (C1-C4) 烷基羰基基团指式 (C1-C4) 烷基 -C(O)- 的基团， 其中 (C1-C4) 烷基基团是包含 1-4 个碳原子的前述烷基基团。 (Cx-Cy) 烷基羰基基团的代表性范例包括甲基羰基 ( 乙酰基 ) 和乙基羰基。优选乙酰基。
单独或结合使用的术语 “烷氧基” 指含有一至六个碳原子的直链或带支链烷氧基 基团。术语 “(Cx-Cy) 烷氧基” (x 和 y 各自为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的 烷氧基基团。例如， (C1-C6) 烷氧基基团包含一至六个碳原子。烷氧基的代表性范例包括甲 氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 新 戊氧基、 异戊氧基、 正己氧基和异己氧基。 4
当 “R ” 代表 (C1-C6) 烷氧基时， 该术语优选指乙氧基、 正丙氧基、 正丁氧基、 正戊氧 基和正己氧基， 最优选指正丁氧基。 6
当 “R ” 代表 (C1-C4) 烷氧基时， 该术语优选指甲氧基、 乙氧基和正丙氧基， 最优选 指乙氧基。
术语 “(Cx’-Cy’) 烷氧基 -(Cx-Cy) 烷基” (x、 x’ 、 y 和 y’ 各自为整数 ) 指包含 x 至 y 个碳原子且一个氢原子被包含 x’ 至 y’ 个碳原子的前述 (Cx’-Cy’) 烷氧基所替代的前述烷
基基团。例如 “(C1-C2) 烷氧基 -(C1-C2) 烷基” 基团指包含 1-2 个碳原子且一个氢原子被包 含 1-2 个碳原子的前述烷氧基基团替代的前述烷基基团。(Cx’ -Cy’ ) 烷氧基 -(Cx-Cy) 烷基基 团的代表性的范例包括甲氧基 - 甲基、 乙氧基 - 甲基、 1- 甲氧基 - 乙基、 2- 甲氧基 - 乙基、 1- 乙氧基 - 乙基和 2- 乙氧基 - 乙基。优选甲氧基 - 甲基。
术语 “(Cx-Cy) 烷氧基羰基” (x 和 y 各自为整数 ) 指式 (Cx-Cy) 烷氧基 -C(O)- 的基 团， 其中 (Cx-Cy) 烷氧基基团是包含 x 至 y 个碳原子的前述烷氧基基团。例如 “(C1-C4) 烷氧 基羰基” 基团指式 (C1-C4) 烷氧基 -C(O)- 的基团， 其中 (C1-C4) 烷氧基基团是包含 1-4 个碳 原子的前述烷氧基基团。(Cx-Cy) 烷氧基羰基基团的代表性范例包括甲氧基羰基、 乙氧基羰 基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 正丁氧基羰基、 异丁氧基羰基、 仲丁氧基羰基和叔丁氧基 羰基。
当 “R7” 代表 (C1-C4) 烷氧基羰基时， 该术语优选指甲氧基羰基和乙氧基羰基， 最优 选指乙氧基羰基。
当 “R8” 代表 (C1-C4) 烷氧基羰基时， 该术语优选指甲氧基羰基和乙氧基羰基， 最优 选指乙氧基羰基。
术语 “(Cx’-Cy’) 烷氧基羰基 -(Cx-Cy) 烷基” (x、 x’ 、 y 和 y’ 各自为整数 ) 指包含 x 至 y 个碳原子且一个氢原子被包含 x’ 至 y’ 个碳原子的前述 (Cx’ -Cy’ ) 烷氧基羰基 - 基团所 替代的前述烷基基团。例如 “(C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基” 基团指包含 1-3 个碳原子 且一个氢原子被包含 1-4 个碳原子的前述烷氧基羰基基团替代的前述烷基基团。(Cx’ -Cy’ ) 烷氧基羰基 -(Cx-Cy) 烷基的代表性范例包括 (Cx’ -Cy’ ) 烷氧基羰基 - 甲基、 2-(Cx’ -Cy’ ) 烷氧 基羰基 - 乙基和 3-(Cx’-Cy’) 烷氧基羰基 - 丙基， 其中该 (Cx’-Cy’) 烷氧基羰基基团代表例 如甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 正丁氧基羰基、 异丁氧基羰基、 仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
此外， 以下的段落提供了各种其它术语的定义。该种定义意在统一应用于整个说 明书和权利要求书， 除非另行明确设定了更宽或更窄的定义。
术语 “药学可接受的盐” 指无毒性、 无机或有机酸和 / 或碱加成盐。参见″ Salt selection for basic drugs″， Int.J.Pharm.(1986)， 33， 201-217。
此处所用的术语 “室温” 指 25℃的温度。
除非在用于温度时， 在数值 “X” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 X 减 10X％至 X 加 10X％的区间， 并优选指从 X 减 5X％至 X 加 5X％的区间。在涉及温度的特别情况下， 在温 度 “Y” 前的术语 “约” (“about” )( 或者替代地 “大约” (“around” )) 在本申请中表示从 Y 减 10℃至 Y 加 10℃的区间， 并优选指从 Y 减 5℃到 Y 加 5℃的区间。
2) 本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 的式 I 的化合物， 其中 1
R 代表苯基， 其未被取代或被卤素 ( 特别是氟 )、 (C1-C2) 烷基 ( 特别是甲基 ) 或 (C1) 氟代烷基 ( 特别是三氟甲基 ) 单取代
Z 代表氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 羟基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是 1- 羟基 - 乙 基 )、 羧基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是 2- 羧基 - 乙基 )、 氰基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是氰基 - 甲 6 6 基 )、 P(O)(R )2-(C1-C2) 烷基 ( 特别是 P(O)(R )2- 甲基 )、 1H- 四唑 -5- 基 -(C1-C2) 烷基 ( 特 别是 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基 ) 或苄基 ；
R2 代表氰基、 -COOH、 -CONH2、 -COOR3、 羟基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是羟基 - 甲基 )、 甲氧基 - 甲基、 羧基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是羧基 - 甲基或 2- 羧基 - 乙基 )、 1H- 四唑 -5- 基 5 或 -NHR ；
条件是， 如果 R2 代表 -COOR3， Z 代表羧基 -(C1-C2) 烷基或 P(O)(R6)2-(C1-C2) 烷基 ；
Ra 代表氢或甲基 ；
R3 代表 (C1-C2) 烷基 ( 特别是乙基 ) ；
R4 代表 (C1-C6) 烷氧基或苄氧基 ；
R5 代表氢或叔丁氧基羰基 ；
R6 代表羟基、 R7-OCH2O- 或 R8-(C1-C4) 烷基 -NH-( 特别是羟基或 R7-OCH2O-) ；
R7 代表 (C1-C2) 烷基羰基 ( 特别是乙酰基 ) 或 (C1-C2) 烷氧基羰基 ( 特别是乙氧基 羰基 ) ；
R8 代表 (C1-C2) 烷氧基羰基 ( 特别是乙氧基羰基 ) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
3) 本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 或 2) 的式 I 的化合物， 其中 1
R 代表苯基， 其未被取代或被氟、 甲基或三氟甲基所单取代 ；
Z 代表氢、 (C1-C4) 烷基 ( 特别是异丙基 )、 环丙基、 1- 羟基 - 乙基、 2- 羧基 - 乙基、 氰基 - 甲基或 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基 ； R2 代表氰基、 -COOH、 -CONH2、 羟基 - 甲基、 甲氧基 - 甲基、 羧基 - 甲基、 2- 羧基 - 乙 5 基、 1H- 四唑 -5- 基或 -NHR ；
Ra 代表氢 ；
R4 代表 (C1-C6) 烷氧基 ； 且 5
R 代表氢或叔丁氧基羰基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
4) 本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 或 2) 的式 I 的化合物， 其中 1
R 代表苯基， 其未被取代或被卤素、 (C1-C2) 烷基或三氟甲基所单取代 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
5) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 4) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
R1 代表苯基， 其未被取代或被氟、 甲基或三氟甲基所单取代 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
6) 本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4) 或 5) 的式 I 的化合 物， 其中
Z 代表氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 羟基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是 1- 羟基 - 乙 基 )、 羧基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是 2- 羧基 - 乙基 )、 氰基 -(C1-C2) 烷基 ( 特别是氰基 - 甲 6 6 基 )、 P(O)(R )2-(C1-C2) 烷基 ( 特别是 P(O)(R )2- 甲基 )、 1H- 四唑 -5- 基 -(C1-C2) 烷基 ( 特 别是 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基 ) 或苄基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
7) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2) 或 4)-6) 任意一个的式 I 的 化合物， 其中
Z 代表氢、 (C1-C4) 烷基 ( 特别是异丙基 )、 环丙基、 1- 羟基 - 乙基、 2- 羧基 - 乙基、 氰
基 - 甲基、 P(O)(R6)2- 甲基 ( 特别是膦酰基 - 甲基或 [ 双 - 乙酰氧基甲氧基 - 磷酰基 ]- 甲 基 ) 或 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
8) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 7) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
Z 代表异丙基、 环丙基、 1- 羟基 - 乙基、 2- 羧基 - 乙基或 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙 基；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
9) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 8) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
Z 代表异丙基、 环丙基、 1- 羟基 - 乙基或 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
10) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 9) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
Z 代表异丙基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
11) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 9) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
Z 代表 2-(1H- 四唑 -5- 基 )- 乙基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
12) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 8) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
Z 代表 2- 羧基 - 乙基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
13) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2) 或 4)-6) 任意一个的式 I 的化合物， 其中
Z 代表 P(O)(R6)2-(C1-C2) 烷基 ( 特别是 P(O)(R6)2- 甲基 ) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
14) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2) 或 4)-7) 任意一个的式 I 的化合物， 其中
Z 代表 P(O)(R6)2- 甲基 ( 特别是膦酰基 - 甲基或 [ 双 - 乙酰氧基甲氧基 - 磷酰 基 ]- 甲基 ) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
15) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 14) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
R2 代表氰基、 -COOH、 -CONH2、 羟基 - 甲基、 甲氧基 - 甲基、 羧基 - 甲基、 2- 羧基 - 乙 5 基、 1H- 四唑 -5- 基或 -NHR ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
16) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 15) 任意一个的式 I 的化合物， 其中
R2 代表氰基、 -COOH、 -CONH2、 羧基 - 甲基、 1H- 四唑 -5- 基或 -NHR5 ； 及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。 17) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 15) 任意一个的式 I 的化合 R2 代表羟基 - 甲基或甲氧基 - 甲基 ； 及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。 18) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 17) 任意一个的式 I 的化合物， 其中
物， 其中 Ra 代表氢 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
19) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2) 或 4)-17) 任意一个的式 I 的化合物， 其中 a
R 代表甲基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
20) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 19) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
R4 代表 (C1-C6) 烷氧基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
21) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 20) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
R4 代表乙氧基、 正丙氧基、 正丁氧基、 正戊氧基或正己氧基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
22) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 21) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
R4 代表正丁氧基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
23) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 22) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中
R5 代表氢 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
24) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4)-7) 或 13)-23) 任意一 个的式 I 的化合物， 其中 6
R 代表羟基、 R7-OCH2O- 或 R8-(C1-C4) 烷基 -NH-( 特别是羟基或 R7-OCH2O-) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
25) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4)-7) 或 13)-24) 任意一 个的式 I 的化合物， 其中 6
R 代表羟基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
26) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4)-7) 或 13)-24) 任意一 个的式 I 的化合物， 其中 6 7
R 代表 R -OCH2O- 或 R8-(C1-C4) 烷基 -NH-( 特别是 R7-OCH2O-) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
27) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4)-7)、 13)-24) 或 26) 任 意一个的式 I 的化合物， 其中 7
R 代表 (C1-C2) 烷基羰基 ( 特别是乙酰基 ) 或 (C1-C2) 烷氧基羰基 ( 特别是乙氧基 羰基 ) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
28) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4)-7)、 13)-24) 或 26) 任 意一个的式 I 的化合物， 其中 7
R 代表乙酰基 ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
29) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)、 2)、 4)-7)、 13)-24) 或 26) 任 意一个的式 I 的化合物， 其中 R8 代表 (C1-C2) 烷氧基羰基 ( 特别是乙氧基羰基 ) ；
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
30) 本发明的优选实施方式涉及根据实施方式 1)-29) 任意一个的式 I 的化合物， 其中， 当 “Z” 不是氢时， 该氨基酸部分的立构中心具有下文式 IST 所示的构型
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。 31) 本发明的优选实施方式涉及根据实施方式 1)-30) 任意一个的式 I 的化合物，其中该 3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基部分的构型如下文式 ABH1 所示
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
32) 本发明的另一优选实施方式涉及根据实施方式 1)-30) 任意一个的式 I 的化合 物， 其中该 3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基部分的构型如下文式 ABH2 所示
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
33) 本发明的优选实施方式涉及根据实施方式 1)-32) 任意一个的式 I 的化合物， a 其中当 R 代表甲基时， 该哌嗪部分内的立构中心为 (R)- 构型
及该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 )。
34) 实施方式 1) 中定义的式 (I) 的优选化合物选自如下组合 ：
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 羧基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 羧基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 羧基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 羧基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0]
己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯 基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯 基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-4- 羧基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 羟基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-4- 羧基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 甲氧基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 乙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-(4- 丙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-(4- 戊氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 己氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氨 甲 酰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氰基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯 基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-[(S)-3- 甲 基 -2-({2- 苯 基 -6-[(1α， 5α， 6α)-6-(1H- 四 唑 -5- 基 )-3- 氮 杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]- 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )- 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨 甲 酰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氰基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯 基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-[(S)-3- 甲 基 -2-({2- 苯 基 -6-[(1α， 5α， 6β)-6-(1H- 四 唑 -5- 基 )-3- 氮 杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]- 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )- 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯 基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 羧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 羧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6β)-6-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6α)-6-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ；
(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2-(4- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2- 对甲苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 丁 氧 基 羰 基 -3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 苄 氧 基 羰 基 -3- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙 基 氨 甲 酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 氧 - 乙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1- 甲基 -2- 氧 - 乙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 丙 基 氨 甲 酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 丁 基 氨 甲 酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 戊 基 氨 甲 酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基 - 丁基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 环 丙 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 环 丙 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(1S， 2R)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 羟基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1- 苄基 -2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1- 苄基 -2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙基氨 甲酰基 ]-2-(2- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 氰基 - 乙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ；
(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-3-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1-( 二乙氧基 - 磷 酰基甲基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸乙酯 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 -1- 膦酰基甲 基 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ；
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-1-( 双 - 乙酰氧基甲氧基 - 磷酰基甲基 )-2-(4- 丁 氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ；
N， N′ - 双 -((S)-1- 乙氧基羰基乙基 )-(R)-2-[(4-[(1α， 5α， 6α)-6- 乙氧基羰 基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -6- 羰基 )- 氨基 ]-3- 氧 -3-(4- 丁 氧基 - 羰基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 - 磷酸二酰胺 ； 以及
(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-1-( 双 - 乙 氧 基 羰 氧 基 甲 氧 基 - 磷 酰 基 甲 基 )-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮 杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ；
或该种化合物的盐 ( 特别是药学可接受的盐 ) ；
其中众所周知任意上述列举的化合物的任意立构中心在未明示时可以是绝对 (R)- 或 (S)- 构型。
35) 本发明进一步的目标是作为药剂的根据上文实施方式 1)-34) 任意一个定义 的式 I 的化合物， 或其药学可接受的盐。
式 I 的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂， 例如， 作为可进行肠内或肠胃外 施用的药物组合物的形式。
36) 本发明因此还涉及包含至少一种上文实施方式 1)-34) 任意一个所述的化合 物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、 稀释剂或赋形剂的药物组合物。 特别地， 本发明涉及包含一种式 I 的化合物和一种或多种药学可接受的载体、 稀释剂或赋形剂的药物 组合物。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式 ( 例如参见 Remington， The Science and Practice of Pharmacy， 21st Edition(2005)， Part 5， “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams&Wilkins]) 进行生产， 其包括将所 述的式 I 的化合物及其药学可接受的盐， 可选地联合其它有治疗价值的物质， 连同适用的、 无毒的、 惰性的、 治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成 盖仑制剂形式。
37) 根据上文实施方式 1)-34) 中一个定义的式 I 的化合物及其药学可接受的盐可 用于制备药剂， 并适于 ：
治疗或预防疾病， 包括稳定性心绞痛、 不稳定性心绞痛、 心肌梗死、 栓塞 ( 包括动 脉粥样硬化的并发症， 特别是栓塞性中风 )、 动脉血栓症 ( 包括动脉粥样硬化的原发性动脉 血栓并发症， 特别是血栓型中风 )、 静脉血栓形成 ( 特别是深静脉血栓 )、 血栓损伤或炎症继 发性血栓 ( 包括血管炎、 动脉炎和血管球性肾炎 )、 静脉闭塞型疾病、 瞬时缺血性发作、 外周 血管疾病、 伴有或未伴有血栓溶解的心肌梗死、 骨髓细胞癌、 血小板增多症、 镰状细胞疾病、 炎性肠病、 血栓型血小板减少性紫癜、 溶血性尿毒综合症 ；
预防败血症的血栓型并发症、 成年呼吸窘迫综合症、 抗磷脂综合症、 肝磷酯诱导 的血小板减少症和先兆子痫 / 惊厥 ；
预防某些手术 ( 特别是冠状动脉再血管化如血管成形术 (PTCA)、 其它人造血管 手术、 动脉内膜剥除术或支管放置 ) 或意外创伤后的心血管并发症 ；
预防器官移植排斥反应 ；
预防血管痉挛引起血管收缩并导致组织局部缺血或组织坏死情况下的并发症。
38) 因此， 本发明的特定目标是上文实施方式 1)-34) 之一定义的式 I 的化合物或 其药学可接受的盐在制备用于上文实施方式 37) 的应用或者用于制备用于总体治疗血管 闭塞疾病的药剂中的用途。
39) 更具体而言， 本发明涉及上文实施方式 1)-34) 之一定义的式 I 的化合物或其 药学可接受的盐在制备用于治疗和 / 或预防闭塞性血管疾病的药剂中的用途以及式 I 的化 合物在制备用于治疗和 / 或预防人类或其它哺乳动物的包括血栓症在内的与血小板聚集 相关的外周血管、 内脏、 肝脏和肾脏血管、 心血管和脑血管的疾病或病症的药剂中的用途。
40) 在上文实施方式 38) 的式 I 的化合物或其药学可接受的盐在制备药剂的上述 用途中， 优选制备用于治疗或预防心肌梗死、 动脉血栓症 ( 特别是血栓型中风 )、 瞬时缺血 发作、 外周血管疾病以及稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的药剂中的用途。
41) 本发明进一步涉及根据上文实施方式 1)-34) 之一的式 I 的化合物或其药学可 接受的盐在体外保存血液制品 ( 例如， 保存血小板浓缩液 )、 离体血液或血液制品处理机器 ( 例如肾透析仪或血浆置换仪 ) 的闭塞的预防中的用途。
42) 本发明还涉及用于治疗上文实施方式 37) 中提及的疾病的治疗方法， 所述方 法包括向有需要的患者施用根据实施方式 1)-34) 之一的式 I 的化合物或其药学可接受的 盐。
本发明还包括同位素标记、 尤其是 2H( 氘 ) 标记的式 I 的化合物， 其与式 I 的化合物相同， 区别在于其中一个或多个原子被替换为具有相同原子序数但具有不同于自然界中 通常发现的原子质量的原子质量的原子。 同位素标记， 尤其是 2H( 氘 ) 标记的式 I 的化合物 及其盐在本发明的范围内。用更重的同位素 2H( 氘 ) 取代氢可得到更好的代谢稳定性， 导 致例如体内半衰期的增加或所需剂量的减少， 或者可导致细胞色素 P450 酶抑制的减少， 导 致例如更好的安全分布。在本发明的一个实施方式中， 式 I 的化合物未被同位素标记， 或仅 以一个或多个氘原子标记。在一个子实施方式中， 式 I 的化合物完全未被同位素标记。同 位素标记的式 I 的化合物可与按照下文所述方法类似的方法进行制备， 但采用合适试剂或 起始原料的适当同位素变体。
在本文中提及式 I 的化合物时， 适当情况下还表示了该种化合物的盐 ( 特别是药 学可接受的盐 )。对于式 I 的化合物的优先选择当然通过适当变动可适用于式 I 的化合物 的盐和药学可接受的盐。这同样适用于作为药剂的这些化合物、 包含作为活性成分的这些 化合物的药物组合物、 这些化合物在制备用于治疗根据本发明的疾病的药剂中的用途或者 用于治疗根据本发明的疾病的化合物。
根据本发明， 式 I 的化合物可通过下文的方法制备。
式 I 化合物的制备
缩写 ：
以下缩写应用于整个说明书和实施例中 ：
AcOH 乙酸
ADP 腺苷二磷酸
aq. 水性的
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
n-BuLi 正丁基锂
Burgess 试剂 ( 甲氧基羰基氨磺酰基 ) 三乙基氢氧化铵
Cbz 苄氧基羰基
CC 柱层析
CV 柱体积
DCC N， N’ - 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIBAL 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4- 二甲基氨基吡啶
DMF N， N- 二甲基甲酰胺
DMP Dess-Martin 高碘烷
DMPU N， N’ - 二甲基丙撑脲
dpm 每分钟衰变
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EA 乙酸乙酯EDCI N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺氢氧化物 EDTA 乙二胺四乙酸 Et 乙基 EtOH 乙醇 Et2O 二乙醚 HATU 2-(7- 氮杂 -1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟磷酸 Hept 庚烷 HOBT 1- 羟基苯并三唑 HV 高真空 LC-MS 液相色谱 - 质谱 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeI 碘化甲基 MeOH 甲醇 NaHMDS 双 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠NMM N- 甲基吗啉
NMP N- 甲基吡咯烷酮
org. 有机的
Pd/C 披钯碳
Ph 苯基
PyBOP 苯并三唑 -1- 基 - 氧 - 三吡咯烷基磷 - 六氟磷酸
RT 室温
SDS 十二烷基硫酸钠
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲硅基
tBu 叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tR 保留时间
Tris 三 ( 羟基甲基 ) 氨基甲烷
通用制备途径 ：
本发明另一方面是制备式 (I) 的化合物的方法。本发明的式 (I) 的化合物可根据 下文的线路图所概述的反应的顺序进行制备， 其中 Z、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6、 R7、 R8 和 Ra 如式 (I) 所定义。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。
总体而言， 所有的化学转化均可参照文献或下文的步骤或实验部分描述的公知的 标准方法进行。
式 I 的各种化合物可通过下文路线图 1 中概述的通用路线制备得到。Z’ ＝ (C1-C4) 烷氧基羰基 ---- → Z ＝羧基 -(C1-C3) 烷基
(C1-C3) 烷基 (R2P ＝ R2)
Z’ ＝氰基 -(C1-C3) 烷基 (R2P ＝ R2)--- → Z ＝ 1H- 四唑 -5- 基
-(C1-C3) 烷基
R2P ＝ -COOR3(Z’ ＝ Z)--- → R2 ＝ -COOH
R2P ＝ (C1-C4) 烷氧基羰基 --- → R2 ＝羧基 -(C1-C3) 烷基
(C1-C3) 烷基 (Z’ ＝ Z) 2P
R ＝ -NH-PG1(Z’ ＝ Z)--- → R2 ＝ -NH2
R2P ＝ -CONH2(Z’ ＝ Z)--- → R2 ＝氰基 or 1H- 四唑 -5- 基
R2P ＝ PG2-O-(C1-C3) 烷基 (Z’ ＝ Z)--- → R2 ＝羟基 -(C1-C3) 烷基
路线图 1 ：
式 I 的酸 ( 其中 Z 为羧基 -(C1-C3) 烷基 ) 可通过为碱性条件 ( 采用在水和合适有 机溶剂如 THF、 MeOH 或 EtOH 等的混合物中的 NaOH 或 LiOH 等标准试剂 ) 或为酸性条件 ( 采 用在合适的有机溶剂如 DCM 中的 TFA 等标准试剂 ) 的标准条件下水解相应的式 II 的化合 物 ( 其中 Z′为 (C1-C4) 烷氧基 - 羰基 -(C1-C3) 烷基 ) 获得 ( 路线图 1)。
式 I 的四唑衍生物 ( 其中 Z 为 1H- 四唑 -5- 基 -(C1-C3) 烷基 ) 可通过采用叠氮 化钠通过公知的方法或采用叠氮基三甲基硅烷在 TBAF 存在下转化式 II 的相应氰基衍生物 ( 其中 Z′为氰基 -(C1-C3) 烷基 ) 制备得到 ( 路线图 1)。
式 I 的化合物 ( 其中 R2 为 -COOH 或羧基 -(C1-C3) 烷基 ) 可通过上述用于合成式 I 的化合物 ( 其中 Z 为羧基 -(C1-C3) 烷基 ) 的标准条件下水解相应的式 II 的酯 ( 其中 R2P 为 -COOR3 或 (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基 ) 获得 ( 路线图 1)。
式 I 的化合物 ( 其中 R2 为 -NH2) 可通过带有 PG1 的式 II 的受保护胺 ( 其中 R2P 为 -NH-PG1) 的脱保护获得 ( 路线图 1)， 其中 PG1 为能在酸性条件下除去的胺官能的合适保 护基团， 例如 Boc 基团。其它合适的胺官能保护基团以及保护和脱保护方法已为本领域技 术人员公知 ( 特别参见 “Protective groups in organic synthesis” ， Greene T.W.and Wuts P.G.M.， Wiley-Interscience， 1999)。 2
式 I 的化合物 ( 其中 R 为 1H- 四唑 -5- 基 ) 可通过由以下两个步骤组成的两步 骤顺序制备得到 ( 路线图 1) ：
- 用 Burgess 试剂将式 II 的相应酰胺衍生物 ( 其中 R2P 为 -CONH2) 转化为相应的 氰基衍生物 (R2 ＝氰基 ) ； 和
- 采用叠氮化钠， 任选地在二溴化锌存在下， 通过公知方法将该氰基衍生物转化为 相应的四唑衍生物。
式 I 的化合物 ( 其中 R2 为羟基 -(C1-C3) 烷基 ) 可通过带有 PG2 的式 II 的受保护 醇 ( 其中 R2P 为 PG2-O-(C1-C3) 烷基 ) 的脱保护获得 ( 路线图 1)， 其中 PG2 为能在酸性条件 下除去的醇官能的合适保护基团， 例如 TBDMS 等甲硅烷基保护基团。其它合适的醇官能保 护基团以及保护和脱保护方法已为本领域技术人员公知 ( 特别参见 “Protective groups in organic synthesis” ， Greene T.W.and Wuts P.G.M.， Wiley-Interscience， 1999)。 6
式 I 的化合物 ( 其中 Z 代表 P(O)(R )2-(C1-C3) 烷基 ) 可通过下文路线图 1a 中概 述的通用路线制备得到。
路线图 1a 磷酸衍生物的合成， 其中 n 代表 1、 2或3 6 7 8 且 R 代表 R -OCH2O- 或 R -(C1-C4) 烷基 -NH-式 I.1 的化合物 ( 其中 R6 代表羟基 ) 可通过用 HCl 任选地在水的存在下于合适 的有机溶剂 ( 例如 THF、 EA、 二噁烷或 Et2O) 中且优选在约 RT 的温度下或者通过用三甲基溴 硅烷或三甲基碘硅烷在合适的溶剂 ( 例如 DCM 或 MeCN) 中并优选在约 RT 的温度下处理式 II.1 的化合物制备得到 ( 路线图 1a)。
式 I.2 的化合物 ( 其中 R6 代表 R7-OCH2O-) 可通过式 I.1 的磷酸与式 R7-OCH2-X 的 合适的卤代衍生物 (X 为氯、 溴或碘 ) 在合适的碱 ( 例如， NEt3、 DIPEA) 的存在下于合适的 溶剂 ( 例如 DMF、 NMP、 或 DMPU) 中任选地在 NaI 存在下并优选在介于 45 和 90℃的温度下的 反应制备得到 ( 路线图 1a)。
式 I.2 的化合物 ( 其中 R6 代表 R8-(C1-C4) 烷基 -NH-) 可通过式 I.1 的磷酸与式 R8-(C1-C4) 烷基 -NH2 的合适的氨基酸烷基酯 ( 优选 α- 氨基酸烷基酯 ) 在合适的碱 ( 例如，NEt3) 和试剂的活化混合物 ( 例如 2， 2′ - 二吡啶基二硫化物和 PPh3 的组合 ) 的存在下于 合适的溶剂 ( 例如无水吡啶 ) 中并优选在约 60℃的温度下的反应制备得到 ( 路线图 1a)。
式 II 和式 II.1 的化合物的制备
式 II 的化合物可通过下文路线图 2 和 2a 中概述的路线制备得到。应理解， 对于 2P 残基 Z’ 和 R 的某些含义， 式 II 的化合物同样也是式 I 的化合物。
式 V 的化合物 ( 其中 Z’ 为氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 羟基 -(C1-C3) 烷 6 6 基、 氰基 -(C1-C3) 烷基、 P(O)(R )2-(C1-C3) 烷基 (R ＝乙氧基 )、 (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基或苄基 ) 可采用式 IV 的化合物通过标准肽偶联方法 ( 如 PyBOP 或 HATU) 在合适的碱 ( 例如 NEt3、 DIPEA 或 N- 甲基吗啉 ) 存在下于合适的溶剂 ( 例如， DCM、 THF 或 DMF) 中优选 在约 RT 的温度下将式 III 的哌嗪衍生物 ( 其中 Z’ 为氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 6 6 羟基 -(C1-C3) 烷基、 氰基 -(C1-C3) 烷基、 P(O)(R )2-(C1-C3) 烷基 (R ＝乙氧基 )、 (C1-C4) 烷 氧基羰基 -(C1-C3) 烷基或苄基 ) 偶联获得 ( 路线图 2)。
所得的式 V 的中间体可通过任选地在合适的碱 ( 例如 NEt3、 DIPEA 或 N- 甲基吗 啉 ) 的存在下于合适的溶剂 ( 例如， DCM、 THF、 MeCN 或 DMF) 中且优选在介于 RT 和 70℃的 2P 温度下与式 VI 的化合物 ( 其中 R 为 -CONH2、 -COOR3、 (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基、 PG2-O-(C1-C3) 烷基、 (C1-C2) 烷氧基 -(C1-C2) 烷基或 -NH-PG1) 的芳香族亲核取代反应被转化 为式 II 或式 II.1 的化合物 ( 其中 Z’ 为氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 羟基 -(C1-C3) 烷 6 6 基、 氰基 -(C1-C3) 烷基、 P(O)(R )2-(C1-C3) 烷基 (R ＝乙氧基 )， (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 2P 3 烷基或苄基且 R 为 -CONH2、 -COOR 、 (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基、 PG2-O-(C1-C3) 烷基、 (C1-C2) 烷氧基 -(C1-C2) 烷基或 -NH-PG1)。
路线图 2 替代性地， 式 II 的化合物可通过下文路线图 2a 中概述的路线制备得到。路线图 2a
根据路线图 2 制备的式 II.2 的化合物 (R4 ＝苄氧基 ) 可被氢化 ( 例如含于 EtOH、 MeOH 或 EA 的披钯碳， 在氢气下 ) 以提供式 VII 的化合物。式 VII 的化合物与式 R4COCl(R4 为 (C1-C6) 烷氧基 ) 的试剂在合适的碱 ( 例如 NEt3 或 DIPEA) 存在下于合适的溶剂 ( 例如 DCM) 中在介于 0℃和 RT 的温度下反应得到式 II 的化合物， 其中 R4 为 (C1-C6) 烷氧基。
式 IV 的化合物的制备
式 IV 的化合物可采用 WO06114774 所述的通用制备路线中路线图 4a 对于化合物 IV 的路线进行制备。
式 VI 的化合物的制备
式 VI 的化合物 ( 其中 R2P 为 -COOR3 或 -CONH2) 可采用下文路线图 3 中概述的路线 制备得到。
路线图 3酸衍生物 (VIIIa) 可通过由式 VIII 的化合物采用例如针对式 I 的化合物的合成 所述的标准条件进行皂化反应得到。 随后酸衍生物与 NH4OH 在异丁酰氯甲酸酯、 碱 ( 如 NMM) 存在时于合适的溶剂 ( 如 THF) 中优选 -15℃和 RT 之间的温度下进行反应得到酰胺衍生物 (VIIIa)。酰胺衍生物 VIIIb 以及式 VIII 的酯衍生物可被脱保护得到式 VI 的化合物， 该脱 保护采用本领域技术人员公知的去除 Cbz 基团的标准方法 ( 例如， 含于 EtOH、 MeOH 或 EA 的 披钯碳， 在氢气下 ) 进行。
式 VI 的化合物 ( 其中 R2p 为 NH-PG1) 可通过将酸衍生物 VIIIa 在标准条件下采 用 DPPA 于合适的溶剂 ( 如甲苯或 THF) 中介于 RT 和回流的温度下并任选添加叔丁醇经库 尔修斯重排转化为相应的式 IX 的胺衍生物制备得到 ( 路线图 3a)。式 IX 的中间体可采用 去除 Cbz 基团的标准方法， 例如在式 VI 的化合物 ( 其中 R2P 为 -COOR3 或 -CONH2) 的合成中 所述的方法， 在环氮原子 ( 在 PG1 存在下 ) 上选择性脱保护 ( 参见路线图 3)。
路线图 3a
式 VI 的化合物 ( 其中 R2P 为 NH-PG1) 的合成
式 VI 的化合物， 其中 R2P 为 (C1-C2) 烷氧基 -(C1-C2) 烷基或 PG2-O-(C1-C3) 烷基 (PG2 为用于醇官能团的合适保护基团， 例如甲硅烷基保护基团 )， 可采用下文路线图 3b 概述的 路线制备得到。 式 XI 的醇衍生物可采用还原剂 ( 例如 DIBAL) 在合适的溶剂 ( 例如 DCM) 中 介于 -10℃和 RT 的温度下通过还原式 X 的化合物的酯官能团得到。 可随后用针对醇官能团 的合适保护基团 ( 例如甲硅烷基保护基团， 如 TBDMS) 保护醇官能团以得到式 XII 的化合物 9 ( 其中 R 为 PG2)。合适的醇官能保护基团以及保护和脱保护方法已为本领域技术人员公知 ( 特别参见 “Protective groups in organic synthesis” ， Greene T.W.and Wuts P.G.M.， Wiley-Interscience， 1999)。
式 XI 的醇衍生物可通过以式 R9-LG 的烷基化试剂 ( 其中 LG 代表离去基团， 例如卤 素原子 ) 在充足的溶剂 ( 例如 THF 或 DMF) 中合适的碱 ( 例如 NaH) 的存在下进行邻烷基化 得到式 XII 的化合物 ( 其中 R9 为 (C1-C2) 烷基 )。式 XII 的不同中间体可采用上述用于去 除 Cbz 基团的标准条件最终脱保护得到式 VIb( 其中 R9 为 (C1-C2) 烷基或 PG2) 的化合物。
路线图 3b
式 VI 的化合物的合成， 其中 R2P 为 (C1-C2) 烷氧基 -(C1-C2) 烷基或
PG2-O-(C1-C3) 烷基 (R9 ＝ (C1-C2) 烷基且 n ＝ 0， 1 或者 R9 ＝ PG2 且 n ＝ 0， 1， 2)
式 VI 的化合物 ( 其中 R2P 为 (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基 ) 可通过路线图 3c 所述的路线制备得到。式 XI 的醇衍生物可采用已知的氧化试剂 ( 例如 Dess-Martins- 高 碘烷 ) 在合适的碱 ( 例如重碳酸钠 ) 存在下于合适的溶剂 ( 例如 DCM) 中并优选在大约 RT 的温度下氧化。式 XIII 的中间体醛可采用甲氧基甲基三苯基 - 氯化磷在合适的碱 ( 例如 NaHMDS) 存在下于充足的溶剂 ( 例如 THF) 中并优选在介于和 RT 的温度下通过 Wittig 烯 化转化为延长的式 XIV 的醛。所得的烯醇醚可随后在标准条件下 ( 例如， 含于丙酮的 HCl) 被水解成为相应式 XIV 的延长醛衍生物。然后可采用氯酸钠在 Pinnick 氧化条件下 (2- 甲 基 -2- 丁烯存在下于合适的溶剂如叔丁醇中并在约 RT 的温度下 ) 氧化延长的醛衍生物以 形成式 XV 的酸衍生物。式 XV 的酸衍生物在标准条件 ( 例如， R3OH， DCC， DMAP 于 DCM 中 ) 下 酯化得到式 XVI 的中间体。裂解 Cbz 基团得到式 VIc 的化合物， 其中 n 为 0、 1 或 2。
路线图 3c式 VI 的化合物的合成， 其中 R2P 为
(C1-C4) 烷氧基羰基 -(C1-C3) 烷基 (n ＝ 0、 1 或 2) 2P
替代性地， 式 VI 的化合物 ( 其中 R 为 (C1-C4) 烷氧基羰基 -(C2-C3) 烷基 ) 可通过 路线图 3d 所述的路线制备得到。式 XIII 的中间体醛可采用针对 Wittig 烯化的标准条件 采用式 Ph3P ＝ CH-COOR3 的合适试剂在合适的溶剂 ( 例如 THF) 中并优选在约 75℃的温度 下加热被转化为式 XVII 的 α， ， β- 不饱和酯。按照上文所述在氢化条件下从式 XVII 的中 间体去除 Cbz 得到式 VId 的酯衍生物， 其中 n 为 0 或 1。
路线图 3d
式 VI 的化合物的合成， 其中 R2P 为
(C1-C4) 烷氧基羰基 -(C2-C3) 烷基 (n ＝ 0 或 1)
式 VIII 的化合物的制备
式 VIII 和 X 的 化 合 物 (n ＝ 0) 可 采 用 Brighty K.E. 等 人 在 Synlett(1996)， 1097-1099 中所述的路线制备得到。
式 X 的化合物的制备
式 X 的化合物 ( 其中 n 为 1) 可通过依次实施路线图 3b 中的第一步和路线图 3c 中的前四步经式 X 的化合物 ( 其中 n 为 0) 的链延伸制备得到。
式 X 的化合物 ( 其中 n 为 2) 可通过制备式 X 的化合物 ( 其中 n 为 1) 的相同步骤 对 X 的化合物 ( 其中 n 为 1) 链延伸制备得到。
式 III 的化合物的制备
式 III 的化合物可通过下文路线图 4 中概述的路线制备得到。
路线图 4
式 XVIII 的化合物可与式 XIX 的酸衍生物 ( 其中 PG1 为合适的胺官能保护基团 如 Boc， Z’是氢、 (C1-C4) 烷基、 环丙基、 环丙甲基、 羟基 -(C1-C3) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基羰 6 6 基 -(C1-C3) 烷基、 氰基 -(C1-C3) 烷基、 苄基或 P(O)(R )2-(C1-C3) 烷基 (R ＝乙氧基 )) 采用 标准肽偶联剂 ( 例如 HOBT、 EDCI)、 任选地在 DMAP 存在下、 任选地在碱 ( 例如 DIPEA) 存在
下于合适的溶剂 ( 例如 DCM 或者 DCM 与 THF 的混合物 ) 中在约 RT 的温度下偶联。所得的 式 XX 的中间体可采用例如含于 DCM 的 TFA 等标准方法 ( 参见， 例如， “Protective groups in organic synthesis” ， Greene T.W.and Wuts P.G.M.， Wiley-Interscience， 1999) 脱保 护得到式 III 的化合物。
式 XVIII 的化合物的制备
式 XVIII 的化合物 ( 如未有市售 ) 可采用 WO06114774 所述的通用制备路线中路 线图 5 对于化合物 V 的路线进行制备。
式 XIX 的化合物的制备
如未有市售， 这些化合物可根据本领域技术人员所知的标准方法由已有市售的化 合物制备得到。
式 XIX 的化合物 ( 其中 Z’ 是 P(O)(R6)2- 甲基， R6 是 (C1-C4) 烷氧基， 优选为乙氧 基 ) 可采用下文路线图 5a 中概述的路线制备得到。
路线图 5a
式 XIX.1 的化合物可由已有市售的 Boc-3- 碘 -Ala-OMe XXI 起始通过如下两个步 骤获得 ： 采用 P(R6)3(R6 为 (C1-C4) 烷氧基， 优选乙基 )、 在回流下进行 Arbuzov 反应得到化 合物 XXII， 然后采用例如路线图 1 中所述的标准碱性条件进行皂化反应得到式 XIX.1 的化 合物。
式 XIX 的化合物 ( 其中 Z’ 是 2-[P(O)(R6)2]- 乙基， R6 是 (C1-C4) 烷氧基， 优选为 乙氧基 ) 可采用下文路线图 5b 中概述的路线制备得到。
路线图 5b
首先通过本领域技术人员已知的标准条件 ( 例如， Cbz-Cl， 含于二噁烷的 NaOH 水 溶液 ) 以 Cbz 基团在氮上对高丝氨酸进行保护。制备所得分子的二环己基胺盐， 并采用含 于 DMF 的 MeI 在约 RT 的温度下形成甲酯。然后采用标准条件如 PPh3 和 CBr4 在合适的溶剂 ( 如 CH2C12) 并优选介于 0℃和 RT 的温度下以溴取代该羟基官能团。接下来的两个步骤采
用例如针对式 XIX.1 的化合物的合成所述的条件 ( 参见路线图 5a) 进行。
式 XIX 的化合物 ( 其中 Z’ 是 3-[P(O)(R6)2]- 丙基， R6 是 (C1-C4) 烷氧基， 优选为 乙氧基 ) 可采用下文路线图 5c 中概述的路线制备得到。
路线图 5c
该羟基化合物可采用氯甲酸酯试剂在合适的碱 ( 如 N- 甲基吗啉 ) 存在下于合适 的溶剂 ( 例如 THF) 中并优选在约 -15℃下通过在 Cbz-Glu-OMe 的酸官能团上形成混合酐 获得。该混合酐可采用合适的还原剂 ( 如 NaBH4) 在 MeOH 存在下约 -15℃的温度下被还原。 该羟基官能团可随后采用标准条件如咪唑、 PPh3 和 I2 于合适的溶剂 ( 如 THF) 中优选在 0℃ 和 RT 之间的温度下被碘化物取代。接下来的两个步骤可采用例如针对式 XIX.1 的化合物 的合成所述的条件 ( 参见路线图 5a) 进行。
实施例
采用的鉴定方法 ： LC-MS 保留时间通过如下洗脱条件获得 ： 采用 柱 (MS C18， 5μm， 4.6x50mm)。 两 种 洗 脱 溶 剂 如 下 ： 溶剂 A ＝水+0.06％甲酸 ； 溶剂 B ＝乙腈 +0.06 甲酸。洗脱速率为 3ml/min， 洗脱混合物比例相对于从 洗脱开始计算的时间 t 的特征总结于下文表中 ( 在两个相继时间点之间采用线性梯度 )。
t(min) 溶剂 A(％ ) 溶剂 B(％ )
0 95 5 1 5 95 1.25 5 95 1.30 95 5 1.75 95 5所用的制备型 LC-MS 方法 ：
采用制备型 LC-MS 进行的纯化可在下文所述的条件下实施。
如 非 另 行 指 明， 则采用如下条件： 使用 柱 (PrepHT SB.Aq 5mm， 21.2x50mm)。两种洗脱溶剂如下 ： 溶剂 A ＝水 +0.2％甲酸 ； 溶剂 B ＝乙腈 +0.2％甲酸。洗 脱速率为 95ml/min， 洗脱混合物比例相对于从洗脱开始计算的时间 t 的特征总结于下文表 中 ( 在两个相继时间点之间采用线性梯度 )。I) 制备型 LC-MS(I) ：3.3 68.5 31.5 3.9 68.5 31.5 4.5 0 100 5.1 0 100 5.2 89.5 10.5 6 89.5 10.5II) 制备型 LC-MS(II) ：3.3 58 42 3.9 58 42 4.5 0 100 5.1 0 100 5.2 79 21 6 79 21III) 制备型 LC-MS(III) ：3.3 42 58 3.9 42 58 4.5 0 100 5.1 0 100 5.2 68.5 31.5 6 68.5 31.5IV) 制备型 LC-MS(IV) ：3.3 31.6 68.4 3.9 31.6 68.4 4.5 0 100 5.1 0 100 5.2 58 42 6 58 42V) 制备型 LC-MS(V) ：3.3 21 79 3.9 21 79 4.5 0 100 5.1 0 100 5.2 42 58 6 42 58VI) 制备型 LC-MS(VI) ： 柱 (Luna C18 10u 22.5x5cm) ； 洗脱液 ： 溶剂 A ＝ H2O+0.5％ HCO2H ；溶剂 B ＝ CH3CN+0.5％ HCO2H ； 流速 ： 50mL/min ；32102369197 A CN 102369206
t(min) 溶剂 A(％ ) 溶剂 B(％ )
0 100 0说1.0 100 0明3.6 60 40书4.1 5 95 4.8 5 95 5.1 100 0 5.3 100 027/59 页在以下的实例中， 中间体 A 指 WO06114774 所述的实例 24 中间体 24.3 中制备的 6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羧酸。
实例 1 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-3- 羧 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
1.1.(1α， 5α， 6α)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3， 6- 二羧酸 3- 苄酯 6- 乙酯 ：
将含于二氯乙烷 (240mL) 的重氮基乙酸乙酯 (31mL) 溶液缓慢 ( 历时 5h) 添加 至加热至 80℃的苄基 3- 吡咯啉 -1- 羧酸酯 (10.6mL) 和醋酸铑 (II)(141mg) 在二氯乙烷 (120mL) 中的混合物。 蒸发掉溶剂， 将残留物投入 Hept/EA 1/1 中， 通过中性氧化铝过滤。 蒸 发走滤出液， 通过 CC(Hept/EA3/1 至 2/1) 纯化残留物得到 4.63g 所需的外型异构体 (1α， 5α， 6α)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3， 6- 二羧酸 3- 苄酯 6- 乙酯和 3.11g 内型异构体 (1α， 5α， 6β)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3， 6- 二羧酸 3- 苄酯 6- 乙酯。
LC-MS ： ( 外型异构体 )tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ： 290.30.
1.2.(1α， 5α， 6α)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
用 Pd/C( 湿， 5 ％， 80mg) 在 EtOH(3ml) 中 氢 化 中 间 体 1.1(200mg)7 小 时。 通 过 celite 过滤混合物并蒸发。高真空干燥得到成为橙色油的 100mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.35min ； [M+H]+ ： 156.25. 1
H-NMR(CDCl3) ： 4.13(q， 2H) ； 3.09(d， 2H) ； 2.98(d， 2H) ； 2.03(s， 2H) ； 1.46(s， 1H) ； 1.28(t， 3H)。
1.3.4- 苄基 - 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
向 1- 苄基 - 哌嗪 (1.97ml) 和 NEt3(1.9ml) 在 DCM(100ml) 中的溶液添加氯甲酸 正丁酯 (1.47ml)。将该混合物 RT 搅拌 2 小时。添加水， 分离有机相， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发 得到 3.13g 黄色油。
LC-MS ： tR ＝ 0.73min ； [M+H]+ ： 277.42。
1.4. 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 1.3 替代中间体 1.1 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.54min ； [M+H+MeCN]+ ： 226.39。
1.5.4-((S)-2- 苄氧基羰基氨基 -4- 叔丁氧基羰基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁 酯：
将 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH(10g)、 HOBT 水合物 (5g)、 EDCI 盐酸化物 (6.3g)、 中间体 1.4(6g) 和 DIPEA(10mL) 溶解于 DCM/THF(1/1， 84mL)。将混合物 RT 搅拌 1h。向混合物中添 加 DCM 和 NaHCO3 水溶液， 进行相分离。用 1M NaHSO4 溶液洗涤有机相， 干燥 (NaHSO4) 并蒸 发。对粗产物 CC(EA/Hept 1/2) 得到 13.8g 所需化合物。LC-MS ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ： 506.49。
1.6.4-(S)-2- 氨基 -4- 叔丁氧基羰基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯乙酸盐 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 1.5 替代中间体 1.1 且 以 EtOH/AcOH(100/1) 替代 EtOH 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ： 372.49。
1.7.4-{(S)-4- 叔丁氧基羰基 -2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 丁 酰基 }- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
将中间体 A(630mg) 和 PyBOP(1.54g) 在 DCM(20ml) 中的溶液 RT 搅拌 10 分钟。添 加中间体 1.6(1g) 和 DIPEA(0.55mL)。将混合物在室温下搅拌 3h。添加 NaHCO3 水溶液， 进 一步用 H2O 洗涤有机相， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发。对粗产物 CC(EA/Hept 8/92 至 66/34) 得到 970mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 588.16。
1.8.(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-3- 叔 丁 氧 基 羰 基 -1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸乙酯 ：
向 中 间 体 1.7(150mg) 在 THF(2mL) 中 的 溶 液 添 加 中 间 体 1.2(47mg) 和 DIPEA(96μL)。所得混合物在 60℃下搅拌至完全转化。添加水和 DCM， 并进行相分离。用 DCM 洗涤水相， 干燥 (Na2SO4) 合并的有机相， 并蒸发提供成为黄色泡沫的 202mg 所需化合物。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H] ： 707.25。
1.9.(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 羧基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
用 氢 氧 化 锂 溶 液 (LiO H.H2O， 24mg 含 于 H2O/MeOH 0.2mL/0.5mL) 处 理 中 间 体 1.8(100mg) 在 EtOH(0.6mL) 中的溶液。 RT 搅拌过夜后， 浓缩混合物并添加 H2O 和 Et2O。 酸化 水相 (1MHCl 溶液 ) 并用 Et2O 萃取。干燥 (Na2SO4) 所得的有机相并蒸发。对粗产物 CC(EA/ MeOH 9/1 至 1/1) 得到成为米黄色固体的 41mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ： 623.21。
实例 2 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-3- 羧 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
2.1.(1α， 5α， 6β)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3， 6- 二羧酸 3- 苄酯 6- 乙酯 ：
该化合物与中间体 1.1 一起可按照实例 1 步骤 1.1 所述获得。
LC-MS ： ( 内型异构体 )tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ： 290.32。
2.2.(1α， 5α， 6β)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 2.1 替代中间体 1.1 进 行制备。 1
H-NMR(CDCl3) ： 4.15(q， 2H) ； 3.26(d， 2H) ； 3.12(d， 2H) ； 1.92(d， 2H) ； 1.70(t， 1H) ； 1.30(t， 3H)。
2.3.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-3- 叔 丁 氧 基 羰 基 -1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸乙酯 ：该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ： 707.33。
2.4.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 羧基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 2.3 替代中间体 1.8 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ： 623.25。
实例 3 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-3- 羧 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
向中间体 1.8(87mg) 在 DCM(3mL) 中的溶液添加 TFA(0.47mL)。将反应混合物 RT 搅拌 4 小时， 蒸发走溶剂。CC(EA/MeOH 9/1) 提供成为橙色泡沫的 81mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 651.31。
实例 4 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-3- 羧 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 2.3 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 651.33。
实例 5 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
5.1.(1α， 5α， 6α)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3， 6- 二羧酸 3- 苄酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 1.1 替代中间体 1.8 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ： 262.27。
5.2.(1α， 5α， 6α)-6- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸 苄酯 ：
向中间体 5.1(198mg) 在甲苯 (5mL) 的溶液添加 TEA(0.211mL)、 二苯基磷酰基叠氮 化物 (0.164mL) 和叔丁醇 (0.711mL)。将反应混合物室温搅拌 1 小时并回流过夜。浓缩混 合物并通过 CC(EA/Hept 1/2) 纯化残留物提供成为橙色油的 79mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ： 333.14。
5.3.(1α， 5α， 6α)-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -6- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 5.2 替代中间体 1.1 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.57min ； [M+H]+ ： 199.57。
5.4.4-((S)-4- 叔 丁 氧 基 羰 基 -2-{[-((1α， 5α， 6α)-6- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 5.3 替代中间体 1.2 进 行制备。LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 750.37。
5.5.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 5.4 替代中间体 1.8 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ： 694.13。
实例 6 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
6.1.(1α， 5α， 6β)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3， 6- 二羧酸 3- 苄酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 2.1 替代中间体 1.8 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ： 262.33。
6.2.(1α， 5α， 6β)-6- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸 苄酯 ：
该化合物可采用与实例 5 步骤 5.2 类似的方法并以中间体 6.1 替代中间体 5.1 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ： 333.29。
6.3.(1α， 5α， 6β)-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -6- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 6.2 替代中间体 1.1 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.55min ； [M+H]+ ： 199.56。
6.4.4-((S)-4- 叔 丁 氧 基 羰 基 -2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 6.3 替代中间体 1.2 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 750.38。
6.5.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 6.4 替代中间体 1.8 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ： 694.15。
实 例 7： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 5.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ： 594.23。实 例 8： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-4- 羧基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 6.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ： 594.23。
实例 9 ： 4-((S)-4- 羧 基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 羟 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
9.1.(1α， 5α， 6α)-6- 羟基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
将 中 间 体 1.1(400mg) 在 DCM(20mL) 中 的 溶 液 冷 却 至 -10 ℃。 逐 滴 添 加 含 于 DCM(5.5mL) 的 1M DIBAL 溶液， 历时 2 小时将反应混合物升温至 RT。添加 NaHCO3 水溶液并 进行相分离。用稀释的 NaOH 溶液洗涤有机相。用 DCM 和 EA 萃取水相。合并有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发得到成为橙色油的 309mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ： 248.34。
9.2.(1α， 5α， 6α)-6-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 烷 氧 基 甲 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
向中间体 9.1(150mg) 在 DCM(2mL) 中的溶液添加 TBDMSCl(100mg) 和咪唑 (41mg)。 将反应混合物 RT 搅拌 3 小时， 然后添加额外的 TBDMSCl(45mg) 和咪唑 (20mg)， 再将反应混 合物搅拌 2 小时。添加水并进行相分离。用 NH4Cl 水溶液洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发 得到成为橙色油的 222mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 362.19。
9.3.(1α， 5α， 6α)-6-( 叔 丁 基 - 二 甲 基 - 硅 烷 氧 基 甲 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己烷 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 9.2 替代中间体 1.1 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ： 228.15。
9.4.4-[(S)-4- 叔丁氧基羰基 -2-({6-[(1α， 5α， 6α)-6-( 叔丁基 - 二甲基 - 硅 烷氧基甲基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )- 丁酰 基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 9.3 替代中间体 1.2 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.30min ； [M+H]+ ： 779.26。
9.5.4-((S)-4- 羧 基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 羟 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 9.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ： 609.34。
实例 10 ： 4-((S)-4- 羧基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 甲氧基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
10.1(1α， 5α， 6α)-6- 甲氧基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
向中间体 9.1(150mg) 在 THF(4.5mL) 中的冰冷溶液中添加 NaH(60％含于矿物油， 72mg)， 然后添加 MeI(0.114mL)。 将反应混合物升温至 RT 并在 RT 下搅拌 48 小时。 添加水和EA 并进行相分离。用水洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发。通过制备型 TLC(EA/Hept 1/1) 纯化粗产物得到成为橙色油的 128mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ： 262.11。
10.2(1α， 5α， 6α)-6- 甲氧基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 10.1 替代中间体 1.1 进行制备。 1
H-NMR(CDCl3) ： 3.33(s， 3H) ； 2.99(d， 2H) ； 2.82(d， 2H) ； 1.42(s， 2H) ； 1.31(s， 1H) ； 1.00-0.87(m， 3H)。
10.3.4-((S)-4- 叔丁氧基羰基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 甲氧基甲基 -3- 氮 杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 10.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 679.32。
10.4.4-((S)-4- 羧 基 -2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 甲 氧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }- 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ： 该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 10.3 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ： 623.28。
实例 11 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
11.1.4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
向 Boc-(L)-Val-OH(400mg) 在 DCM(12mL) 中 的 溶 液 添 加 DIPEA(0.991mL)、 DMAP(22mg)、 HOBT 水合物 (298mg)、 EDCI 盐酸化物 (423mg) 和中间体 1.4(343mg)。 将混合物 RT 搅拌 6h。向混合物中添加 NaHCO3 水溶液， 进行相分离。用盐水洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发得到成为米黄色油的 844mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ： 386.42。
11.2.4-((S)-2- 氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯三氟醋酸盐 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 11.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ： 286.25。
11.3.4-((S)-2-{[6-( 苯并三唑 -1- 氧基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲 基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 11.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 601.07。
11.4.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 11.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ： 621.29。
11.5.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 11.4 替代中间体 1.8 进行制备。该化合物通过 CC(EA/MeOH 9/1) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 593.05。
实例 12 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
12.1.(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 11.4 替代中间体 1.7 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 621.11。
12.2.(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 12.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 593.11。
实例 13 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 乙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
13.1.4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸苄酯 ：
向 Boc-(L)-Val-OH(2g) 在 DCM(5mL) 中的溶液添加 DIPEA(4.7mL) 和 HATU(5.2g)。 RT 搅拌 10 分钟后， 添加含于 DCM(5mL) 的哌嗪 -1- 羧酸苄酯溶液， 将所得的反应混合物在 RT 下搅拌 2h。添加水并相分离。用盐水洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发得到成为米黄色 油的 9.3g 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.03min ； [M+H]+ ： 419.93。
13.2.4-((S)-2- 氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 13.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ： 319.26。
13.3.4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 甲基 - 丁酰基 }- 哌 嗪 -1- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 13.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 7/3) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 535.96。
13.4.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 苄氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 13.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 655.06。
13.5.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲 基 -1-( 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 丙 基 氨 甲 酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 13.4 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ： 521.07。
13.6.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 乙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
向中间体 13.5(147mg) 和 NEt3(47μL) 在 DCM(3mL) 中的冰冷溶液添加氯甲酸乙 酯 (27μL)。将反应混合物升温至 RT 并在 RT 下搅拌 1h。添加水， 分离有机相， 用水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发。通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化粗产物得到 89mg 无色油。
LC-MS ： tR ＝ 1.10min ； [M+H]+ ： 592.98。
13.7.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 乙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 13.6 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.01min ； [M+H]+ ： 565.03。
实 例 14 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲 基 -1-(4- 丙 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
14.1.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-(4- 丙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 13 步骤 13.6 类似的方法并以氯甲酸丙酯替代氯甲酸乙酯 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ： 606.90。
14.2.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-(4- 丙氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 14.1 替代中间体 1.8 进行制备。该化合物通过制备型 LC-MS(IV) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ： 578.98。
实 例 15 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲 基 -1-(4- 戊 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
15.1.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-(4- 戊氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 13 步骤 13.6 类似的方法并以氯甲酸戊酯替代氯甲酸乙酯 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 635.03。
15.2.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-(4- 戊氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 15.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.10min ； [M+H]+ ： 606.85。实例 16 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 己氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
16.1.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 己氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 13 步骤 13.6 类似的方法并以氯甲酸己酯替代氯甲酸乙酯 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.21min ； [M+H]+ ： 649.07。
16.2.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 己氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 16.1 替代中间体 1.8 进行制备。该化合物通过制备型 LC-MS(II) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ： 621.03。
实 例 17 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氨 甲 酰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
17.1.(1α， 5α， 6α)-6- 氨甲酰基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
向中间体 5.1(840mg) 含于 THF(40mL) 的 -15℃冷溶液添加 NMM(0.39mL)， 然后逐 滴添加氯甲酸异丁酯 (0.46mL)。 将反应混合物在 -15℃下搅拌 20 分钟。 添加 NH4OH(25％含 于 H2O， 0.48mL)， 将混合物升温至 RT 并在 RT 下搅拌 2h。添加 NH4OH(25％含于水， 0.24mL)， 将混合物在 RT 下搅拌 1h。添加 1MKHSO4 水溶液， 用 EA 萃取该混合物。用水洗涤有机相， 干 燥 (Na2SO4)) 并蒸发得到成为米黄色固体的 662mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ： 261.10。
17.2.(1α， 5α， 6α)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸酰胺 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 17.1 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.19min ； [M+H]+ ： 127.48。
17.3.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氨 甲 酰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 11.3 替代中间体 1.7 且 以中间体 17.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/2 至 EA/MeOH 1/1) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 592.04。
实 例 18 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 氰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
向中间体 17.3(256mg) 在 DCM(12.5mL) 中的溶液添加 Burgess 试剂 (361mg)。将 反应混合物室温搅拌 2 小时 30 分钟， 并真空浓缩。通过 CC(Hept/EA 1/5) 纯化残留物。将 所得的不纯化合物投入 EA， 用水、 饱和 NH4Cl 和饱和 NaHCO3 洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发。残 留物再次通过 CC(Hept/EA 1/5) 纯化提供成为白色固体的 218mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.13min ； [M+H]+ ： 574.10。
实 例 19 ： 4-[(S)-3- 甲 基 -2-({2- 苯 基 -6-[(1α， 5α， 6α)-6-(1H- 四唑 -5- 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]- 嘧 啶 -4- 羰 基 }- 氨 基 )- 丁 酰 基 ]- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
向 实 例 18(110mg) 的 化 合 物 添 加 NaN3(13.7mg)， 然 后 添 加 ZnBr2(43mg) 和 水 (0.8mL)。将反应混合物微波炉中 110℃下搅拌过夜。依次添加 NaN3(7mg) 和 ZnBr2(21mg)， 将混合物继续在 110℃下加热过夜。酸化混合物， 添加 EA。相分离， 并以 EA 洗涤该水相。 干燥 (MgSO4) 合并的有机相并蒸发。对粗产物 CC(EA/MeOH 9/1) 提供成为白色固体的 88mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ： 617.08。
实 例 20 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨 甲 酰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
20.1.(1α， 5α， 6β)-6- 氨甲酰基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 17 步骤 17.1 类似的方法并以中间体 6.1 替代中间体 5.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ： 261.13。
20.2.(1α， 5α， 6β)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸酰胺 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 20.1 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.19min ； [M+H]+ ： 127.47。
20.3.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨 甲 酰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 17 步骤 17.3 类似的方法并以中间体 20.2 替代中间体 17.2 进行制备。该化合物通过 CC(EA/MeOH 9/1， 进行两次 ) 纯化。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H] ： 592.02。
实 例 21 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氰 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 18 类似的方法并以中间体 20.3 替代中间体 17.3 进行制 备。
LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ： 574.01。
实 例 22 ： 4-[(S)-3- 甲 基 -2-({2- 苯 基 -6-[(1α， 5α， 6β)-6-(1H- 四 唑 -5- 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]- 嘧 啶 -4- 羰 基 }- 氨 基 )- 丁 酰 基 ]- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 19 类似的方法并以实例 21 的化合物替代实例 18 的化合 物进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.03min ； [M+H]+ ： 617.09。
实 例 23 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
23.1.4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 甲基 - 丁酰基 }- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可与中间体 11.3 一起通过实施实例 11 步骤 11.3 所述的反应获得。LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 502.05。
23.2.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 23.1 替代中间体 1.7 且以中间体 6.3 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.15min ； [M+H]+ ： 664.10。
23.3.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 氨 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 23.2 替代中间体 1.8 进行制备。 该化合物通过 CC(EA 至 EA/MeOH 1/1) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ： 564.09。
实 例 24 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 羧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
24.1.(1α， 5α， 6α)-6- 羟基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ： 向中间体 1.1(3g) 在 DCM(150mL) 中的 -25℃冷溶液逐滴添加 DIBAL(1M 含于 THF， 42mL) 的溶液。 将反应混合物在 -25℃下搅拌 10 分钟。 添加饱和 NaHCO3 水溶液， 用水洗涤有 机相。用 DCM 和 EA 萃取水相， 干燥 (MgSO4) 合并的有机相， 并蒸发提供成为橙色油的 1.28g 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.79min ； [M+H]+ ： 248.06。
24.2.(1α， 5α， 6α)-6- 甲酸基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
在 RT 下将 DMP(15％， 含于 DCM， 20mL) 添加至中间体 24.1(1.27g) 在 DCM(20mL) 中 的溶液。在 RT 搅拌 2 小时 40 分钟后， 添加饱和 NaHCO3 水溶液并进行相分离。干燥 (MgSO4) 所得的有机相并蒸发。对粗产物 CC(Hept/EA 12/88 至 EA) 得到成为橙色油的 620mg 所需 化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ： 246.04。
24.3.(1α， 5α， 6α)-6-(2- 甲氧基 - 乙烯基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧 酸苄酯 ：
向 ( 甲氧基甲基 )- 三苯基磷氯化物 (1.81g) 在 THF(5mL) 中的 -78℃冰冷溶液添 加二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 酰胺钠 (1.07g)。将反应混合物在 -78℃下搅拌 1h， 并添加中间 体 24.2(260mg) 的 THF(0.3mL) 溶液。将反应混合物在 -78℃下搅拌 30min， 并在 RT 下搅拌 1h。添加 EA 和水， 干燥 (MgSO4) 有机相并蒸发。对粗产物 CC(Hept/EA1/1) 得到成为橙色 油的 249mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ： 274.12。
24.4.(1α， 5α， 6α)-6-(2- 氧 - 乙基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄 酯：
将 HCl 溶液 (25％含于水， 2.2mL) 添加至中间体 24.3(172mg) 的丙酮 (4.4mL) 溶 液。搅拌 5 分钟后， 将混合物注入饱和 NaHCO3 水溶液， 并用 EA 萃取。干燥 (MgSO4) 有机相 并蒸发得到成为橙色油的 159mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ： 260.12。
24.5.(1α， 5α， 6α)-6- 羧基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
向中间体 24.4(155mg) 在 tBuOH(12.5mL) 和 2- 甲基 -2- 丁烯 (0.632mL) 中的冰 冷溶液添加 NaClO2(81mg)。移除冰浴， 将反应混合物在 RT 下搅拌过夜并蒸发。将残留物投 入水 /DCM。相分离， 用 25％ HCl 水溶液酸化水相并用 DCM 萃取。干燥 (MgSO4) 合并的有机 相并蒸发得到成为橙色油的 185mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ： 276.12。
24.6.(1α， 5α， 6α)-6- 乙氧基羰基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸 苄酯 ：
向中间体 24.5(180mg) 在 DCM(6mL) 中的溶液添加 EtOH(0.114mL)、 DMAP(80mg) 和 DCC(135mg)。将反应混合物室温搅拌过夜。添加水， 并以 DCM 萃取该混合物。干燥 (MgSO4) 合并的有机相并蒸发得到成为橙色固体的 364mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.01min ； [M+H]+ ： 304.16。
24.7.(1α， 5α， 6α)-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -6- 基 )- 乙酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 24.6 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.45min ； [M+H]+ ： 170.15。
24.8.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 乙 氧 基 羰 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 24.7 替代中间体 1.2 且以中间体 11.3 替代中间体 1.7 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/2) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 635.11。
24.9.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6α)-6- 羧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 24.8 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ： 606.94。
实 例 25 ： 4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 羧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
25.1.(1α， 5α， 6β)-6- 羟基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.1 类似的方法并以中间体 1.2 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.78min ； [M+H]+ ： 248.06。
25.2.(1α， 5α， 6β)-6- 甲酸基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.2 类似的方法并以中间体 25.1 替代中间体 24.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ： 246.03。
25.3.(1α， 5α， 6β)-6-(2- 甲氧基 - 乙烯基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.3 类似的方法并以中间体 25.2 替代中间体 24.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ： 274.15。
25.4.(1α， 5α， 6β)-6-(2- 氧 - 乙基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄 酯：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.4 类似的方法并以中间体 25.3 替代中间体 24.3 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ： 260.13。
25.5.(1α， 5α， 6β)-6- 羧基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.5 类似的方法并以中间体 25.4 替代中间体 24.4 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ： 276.17。
25.6.(1α， 5α， 6β)-6- 乙氧基羰基甲基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸 苄酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.6 类似的方法并以中间体 25.5 替代中间体 24.5 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ： 304.16。
25.7.(1α， 5α， 6β)-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -6- 基 )- 乙酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.7 类似的方法并以中间体 25.6 替代中间体 24.6 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.47min ； [M+H]+ ： 170.12。
25.8.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 乙 氧 基 羰 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 25.7 替代中间体 1.2 且以中间体 11.3 替代中间体 1.7 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/2) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 635.11。
25.9.4-((S)-2-{[6-((1α， 5α， 6β)-6- 羧 基 甲 基 -3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 24 步骤 24.9 类似的方法并以中间体 25.8 替代中间体 24.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ： 606.81。
实 例 26 ： 4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6β)-6-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
26.1.(1α， 5α， 6β)-6-((E)-2- 甲氧基羰基 - 乙烯基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
将 ( 甲氧基羰基亚甲基 ) 三苯基正膦 (266mg) 和中间体 25.2(65mg) 在干 THF(3mL)中的混合物在 75℃下搅拌 1h30。添加水 /EA， 干燥 (MgSO4) 有机相并蒸发。将粗产物投入 Hept/EA 1/1， 通过硅石垫过滤。真空浓缩滤出液并通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化得到成为浅 黄色油的 43mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ： 302.10。
26.2.(1α， 5α， 6β)-3-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -6- 基 )- 丙酸甲酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 26.1 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.49min ； [M+H]+ ： 170.12。
26.3.4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6β)-6-(2- 甲氧基羰基 - 乙基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 26.2 替代中间体 1.2 且以中间体 11.3 替代中间体 1.7 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 1/2， 随后 Hept/EA 1/2) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 635.02。
26.4.4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6β)-6-(2- 羧基 - 乙基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 26.3 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ： 621.03。
实 例 27 ： 4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6α)-6-(2- 羧 基 - 乙 基 )-3- 氮 杂 - 二 环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
27.1.(1α， 5α， 6α)-6-((E)-2- 甲氧基羰基 - 乙烯基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 26 步骤 26.1 类似的方法并以中间体 24.2 替代中间体 25.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 12/88 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.01min ； [M+H]+ ： 302.09。
27.2.(1α， 5α， 6α)-3-(3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -6- 基 )- 丙酸甲酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 27.1 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.49min ； [M+H]+ ： 170.12。
27.3.4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6α)-6-(2- 甲氧基羰基 - 乙基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 27.2 替代中间体 1.2 且以中间体 11.3 替代中间体 1.7 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 1/2) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ： 635.09。
27.4.4-[(S)-2-({6-[(1α， 5α， 6α)-6-(2- 羧基 - 乙基 )-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0]己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 }- 氨基 )-3- 甲基 - 丁酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 27.3 替代中间体 1.8 进行制备。该化合物通过 CC(EA/MeOH 9/1) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ： 621.02。
实例 28 ： (1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2-(4- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
28.1.4- 氟 - 苯甲脒 ：
向六甲基二硅胺烷 (7mL) 在 Et2O(40mL) 的冰冷溶液添加 n-BuLi(1.6M in 己烷 s， 20.6mL)， 然后添加 4- 氟苯腈 (2g) 的 Et2O(10ml) 溶液。0℃搅拌 10 分钟后， 将混合物升温 至 RT， 并在 RT 下搅拌 20h。通过添加 1MHCl 溶液将混合物酸化至 pH 1 并用 CHCl3 洗涤。通 过添加 Na2CO3 和 NaOH 将水层碱化至 pH 14 并用 CHCl3 萃取两次。干燥 (Na2SO4) 有机层并 蒸发得到所需的化合物 (1.59g)。
LC-MS ： tR ＝ 0.33min ； [M+H]+ ： 139.21。
28.2.6- 氯 -2-(4- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 羧酸 ：
采用与 WO 2006/114774 所述的类似方法 ( 参见实例 1， 步骤 1.3 和实例 24， 步骤 24.1、 24.2 和 24.3) 由中间体 28.1 经 4 个步骤制备得到本化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ： 253.24。
28.3.4-((S)-2-{[6- 氯 -2-(4- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲基 - 丁 酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 28.2 替代中间体 A 且 以中间体 11.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 7/3 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 519.95。
28.4.(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2-(4- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙 酯：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 28.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 4/6 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 639.51。
28.5.(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2-(4- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
将中间体 28.4(252mg) 溶解于 EtOH(1mL) 和 1M NaOH(1mL)。将反应混合物在 RT 下搅拌 24h， 用 1M HCl 酸化至 pH 6， 并用 EA 萃取。用盐水洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸 发得到成为白色粉末的 173mg 所需产物。
LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ： 610.97。
实例 29 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 对甲苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
29.1.6- 氯 -2- 对甲苯基 - 嘧啶 -4- 羧酸 ：
采用与 WO 2006/114774 所述的类似方法 ( 参见实例 1， 步骤 1.3， 实例 24， 步骤24.1、 24.2 和 24.3) 由 4- 甲基 - 苯甲脒经 4 个步骤制备得到本化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ： 249.28。
29.2.4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 对甲苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 甲基 - 丁酰 基 }- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 29.1 替代中间体 A 且 以中间体 11.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 7/3 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ： 515.89。
29.3.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 对甲苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 29.2 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 635.05。
29.4.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2- 对甲苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 28 步骤 28.5 类似的方法并以中间体 29.3 替代中间体 28.4 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ： 607.52。
实例 30 ： (1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸 ：
30.1.6- 氯 -2-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 羧酸 ：
采用与 WO 2006/114774 所述的类似方法 ( 参见实例 1， 步骤 1.3， 实例 24， 步骤 24.1、 24.2 和 24.3) 由 3- 三氟甲基苯甲脒经 4 个步骤制备得到本化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.03min ； [M+H]+ ： 302.69。
30.2.4-((S)-2-{[6- 氯 -2-(3- 三氧甲基 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3- 甲 基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 30.1 替代中间体 A 且 以中间体 11.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 7/3 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.21min ； [M+H]+ ： 569.88。
30.3.(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 30.2 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.21min ； [M+H]+ ： 689.04。
30.4.(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
该化合物可采用与实例 28 步骤 28.5 类似的方法并以中间体 30.3 替代中间体28.4 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 661.06。
实例 31 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 丁氧基羰基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
31.1.(R)-4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 羧 酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 13 步骤 13.1 类似的方法并以 (R)-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 羧 酸苄酯盐酸化物替代哌嗪 -1- 羧酸苄酯进行制备。通过 CC(Hept/EA6/4) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 434.08。
31.2.(R)-4-((S)-2- 氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 3 类似的方法并以中间体 31.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ： 334.13。
31.3.(R)-4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 甲基 - 丁酰 基 }-2- 甲基 - 哌嗪 -1- 羧酸苄酯 ：
该化合物可采用与实例 13 步骤 13.1 类似的方法并以中间体 31.2 替代苄基 1- 哌 嗪羧酸酯且以中间体 A 替代 Boc-(L)-Val-OH 进行制备。通过 CC(Hept/EA 6/4) 纯化化合 物。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 549.99。
31.4.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 苄氧基羰基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 31.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物依次通过 CC(Hept/EA 1/1) 和制备型 LC-MS(IV) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 668.97。
31.5.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2- 甲基 -1-((R)-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 31.4 替代中间体 1.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ： 535.00。
31.6.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 丁氧基羰基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 13 步骤 13.6 类似的方法并以氯甲酸丁酯替代氯甲酸乙酯 且以中间体 31.5 替代中间体 13.5 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 635.05。
31.7.(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 丁氧基羰基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸： 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 31.6 替代中间体 1.8 进行制备。该化合物通过制备型 LC-MS(IV) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ： 606.88。
实例 32 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4- 苄氧基羰基 -3- 甲基 - 哌嗪 -1- 羰 基 )-2- 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 31.4 替代中间体 1.8 进行制备。该化合物通过制备型 LC-MS(IV) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ： 640.68.
实例 33 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
33.1 4-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
向 Boc- 甘氨酸 (2351mg) 的 DCM(150mL) 溶液添加 HOBT 水合物 (2358mg) 和 EDCI 盐酸化物 (3100mg)， 并将混合物在 RT 下搅拌 30min。 然后添加中间体 1.4(2500mg)， 并将反 应混合物 RT 下搅拌过夜。向该混合物中添加 1N NaHSO4 水溶液， 滤走形成的固体， 并分离 滤出液的两相。用饱和 Na2CO3 溶液洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发得到成为白色固体的 4620mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ： 344.27。
33.2 4-(2- 氨基 - 乙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
向中间体 33.1(4， 620mg) 的 DCM(20mL) 溶液添加 TFA(20mL)。将反应混合物 RT 搅拌 2 小时， 蒸发走溶剂。将粗产物重新溶解于 DCM(20mL)， 用 1N NaOH 和盐水洗涤， 干燥 (MgSO4) 并蒸发得到成为黄色油的 3120mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.63min ； [M+H]+ ： 243.49。
33.3 4-{2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 乙酰基 }- 哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 33.2 替代中间体 1.6 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ： 460.10。
33.4(1α， 5α， 6β)-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.2 类似的方法并以中间体 6.1 替代中间体 1.1 进 行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.20min ； [M+H]+ ： 128.33。
33.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 33.3 替代中间体 1.7 且以中间体 33.4 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ： 551.05。
实 例 34 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 甲
基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
34.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-Ala-OH 替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H] ： 358.19。
34.2 4-((S)-2- 氨基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 34.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.66min ； [M+H]+ ： 258.14。
34.3 4(S)-{2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 丙酰基 }- 哌嗪 -1- 羧 酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 34.2 替代中间体 1.6 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.12min ； [M+H]+ ： 474.02。
34.4(1α， 5α， 6α)-3-{6-(S)-[2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 34.3 替代中间体 1.7 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.15min ； [M+H]+ ： 592.98。
34.5(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 34.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.03min ； [M+H]+ ： 564.96。
实 例 35 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
35.1(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 34.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ： 593.00。
35.2(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸 ：：该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 35.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ： 565.25。
实例 36 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
36.1 4-(S)-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-Abu-OH 替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H] ： 372.11。
36.2 4-(S)-(2- 氨基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 36.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.68min ； [M+H]+ ： 272.19。
363 4-(S)-{2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 丁酰基 }- 哌嗪 -1- 羧 酸丁酯 ：
将中间体 A(255mg)、 DIPEA(0.28mL) 和 HATU(619mg) 在 DCM(3ml) 中的溶液 RT 搅拌 10 分钟。添加溶解于 DCM(2mL) 的中间体 36.2(324mg)。将混合物在室温下搅拌 2h。添加 NaHCO3 水溶液。用水、 盐水洗涤有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发。对粗产物 CC(Hept/EA 2/1) 得到成为米黄色泡沫的 380mg 所需化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 488.02。
36.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 36.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 606.93。
36.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丙基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 36.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 578.96。
实例 37 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丁基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
37.1 4-(S)-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 戊酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-L- 正缬氨酸替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H] ： 386.25。
37.2 4-(S)-(2- 氨基 - 戊酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 37.1 替代中间体 33.1 进行制备。LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ： 286.17。
37.3 4-(S)-{2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 戊酰基 }- 哌嗪 -1- 羧 酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 36 步骤 36.3 类似的方法并以中间体 37.2 替代中间体 36.2 进行制备。通过 CC(Hept/EA 6/4) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 501.98。
37.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丁基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 37.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 621.05。
37.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 丁基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 37.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 592.99。
实例 38 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 戊基氨 甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
38.1 4-(S)-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 己酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-NLe-OH 替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H] ： 400.09。
38.2 4-(S)-(2- 氨基 - 己酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 38.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ： 300.20。
38.3 4-(S)-{2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]- 己酰基 }- 哌嗪 -1- 羧 酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 36 步骤 36.3 类似的方法并以中间体 38.2 替代中间体 36.2 进行制备。通过 CC(Hept/EA 2/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 515.94。
38.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-(S)-[1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 戊基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 38.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 635.05。
38.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 戊基氨甲酰 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 38.4 替代中间体 1.8进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.10min ； [M+H]+ ： 606.93。
实例 39 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲 基 - 丁基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
39.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -4- 甲基 - 戊酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-Leu-OH 替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H] ： 400.11。
39.2 4-((S)-2- 氨基 -4- 甲基 - 戊酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 39.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ： 300.21。
39.3 4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-4- 甲基 - 戊酰基 }- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 36 步骤 36.3 类似的方法并以中间体 39.2 替代中间体 36.2 进行制备。通过 CC(Hept/EA 2/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 515.93。
39.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-(S)-[1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基 - 丁 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 39.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 635.05。
39.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 甲基 - 丁 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 39.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ： 606.91。
实例 40 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1- 环丙 甲基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
40.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 环丙基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-beta- 环丙基 -Ala-OH 替 代 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.03min ； [M+H] ： 398.07。
40.2 4-((S)-2- 氨基 -3- 环丙基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 40.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.72min ； [M+H]+ ： 298.17。
40.3 4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 环丙基 - 丙酰基 }- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 36 步骤 36.3 类似的方法并以中间体 40.2 替代中间体 36.2 进行制备。通过 CC(Hept/EA 4/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 514.13。
40.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 环 丙 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 40.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.15min ； [M+H]+ ： 633.03。
40.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 环 丙 甲 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 40.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 604.97。
实例 41 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1- 环丙 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
41.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -2- 环丙基 - 乙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-L- 环丙基甘氨酸替代 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H] ： 384.76。
41.2 4-((S)-2- 氨基 -2- 环丙基 - 乙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 41.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.69min ； [M+H]+ ： 284.69。
41.3 4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-2- 环丙基 - 乙酰 基 }- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 36 步骤 36.3 类似的方法并以中间体 41.2 替代中间体 36.2 进行制备。通过 CC(Hept/EA 7/2) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 500.02。
41.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 环 丙 基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 41.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 619.04。
41.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1- 环 丙基 -2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 41.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 590.99。
实 例 42 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(1S， 2R)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-2- 羟基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
42.1 4-((2S， 3R)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 羟基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁 酯：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-Thr-OH 替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H] ： 387.95。
42.2 4-((2S， 3R)-2- 氨基 -3- 羟基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 42.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.65min ； [M+H]+ ： 288.16。
42.3 4-((2S， 3R)-2-{[6-( 苯并三唑 -1- 氧基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨 基 }-3- 羟基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 42.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.07min ； [M+H]+ ： 602.95。
42.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(1S， 2R)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 羟 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 42.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ： 623.00。
42.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(1S， 2R)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 羟 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 42.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ： 595.00。
实例 43 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
43.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3， 3- 二甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁 酯：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-L- 叔亮氨酸替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H] ： 400.11。43.2 4-((S)-2- 氨基 -3， 3- 二甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 43.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ： 300.15。
43.3 4-((S)-2-{[6-( 苯并三唑 -1- 氧基 )-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 ]- 氨基 }-3， 3- 二甲基 - 丁酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 43.2 替代中间体 1.6 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ： 614.97。
43.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 43.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 635.03。
43.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 43.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ： 607.30。
实例 44 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二 甲基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
44.1(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 44.3 替代中间体 1.7 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.20min ； [M+H]+ ： 635.05。
44.2(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2， 2- 二甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 44.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.10min ； [M+H]+ ： 606.91。
实 例 45 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1- 苄 基 -2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸 ：
45.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 苯基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-L- 苯丙氨酸替代 Cbz-(L) Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
LC-MS ： tR ＝ 1.06min ； [M+H] ： 434.10。
45.2 4-((S)-2- 氨基 -3- 苯基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 45.1 替代中间体 33.1 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ： 334.19。
45.3 4-((S)-2-{[6-( 苯 并 三 唑 -1- 氧 基 )-2- 苯 基 - 嘧 啶 -4- 羰 基 ]- 氨 基 }-3- 苯基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 45.2 替代中间体 1.6 进行制备。通过 CC(Hept/EA 1/1) 纯化化合物。
LC-MS ： tR ＝ 1.18min ； [M+H]+ ： 648.98。
45.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1- 苄 基 -2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 45.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 669.04。
45.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1- 苄 基 -2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 45.4 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 641.30。
实 例 46 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1- 苄 基 -2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸 ：
46.1(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(S)-1- 苄 基 -2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸乙酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 45.3 替代中间体 1.7 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.19min ； [M+H]+ ： 669.07。
462(1 α， 5 α， 6 α )-3-{6-[(S)-1- 苄 基 -2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 46.1 替代中间体 1.8 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ： 640.59.
实例 47 ： (1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲 基 - 丙基氨甲酰基 ]-2-(2- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
47.1.6- 氯 -2-(2- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 羧酸 ：采用与 WO 2006/114774 所述的类似方法 ( 参见实例 1， 步骤 1.3， 实例 24， 步骤 24.1、 24.2 和 24.3) 由 2- 氟 - 苯甲脒经 4 个步骤制备得到本化合物。
LC-MS ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ： 253.08。
47.2.4-{(S)-(2-[(6- 氯 -2-(2- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 甲基 - 丁 酰基 }- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 47.1 替代中间体 A 且 以中间体 11.2 替代中间体 1.6 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 3/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 515.99。
47.3.(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2-(2- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙 酯：
该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 47.2 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。该化合物通过 CC(Hept/EA 1/1 至 EA) 纯化。
LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 638.85。
47.4.(1α， 5α， 6β)-3-[6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 甲基 - 丙 基氨甲酰基 ]-2-(2- 氟 - 苯基 )- 嘧啶 -4- 基 ]-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
该化合物可采用与实例 28 步骤 28.5 类似的方法并以中间体 47.3 替代中间体 28.4 进行制备。
LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 610.97。
实例 48 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 氰 基 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
[1000] 48.1 4-((S)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3- 氰基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
[1001] 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.5 类似的方法并以 Boc-beta- 氰基 -Ala-OH 替代 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH 进行制备。该化合物未经纯化， 作为粗产物使用。 +
[1002] LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H] ： 382.96。
[1003] 48.2 4-((S)-2- 氨基 -3- 氰基 - 丙酰基 )- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
[1004] 该化合物可采用与实例 33 步骤 33.2 类似的方法并以中间体 48.1 替代中间体 33.1 进行制备。
[1005] LC-MS ： tR ＝ 0.67min ； [M+H]+ ： 283.15。
[1006] 48.3 4-{(S)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3- 氰基 - 丙酰基 }- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
[1007] 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.7 类似的方法并以中间体 48.2 替代中间体 1.6 进行制备。通过 CC(Hept/EA 4/1) 纯化化合物。
[1008] LC-MS ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ： 498.97。
[1009] 48.4(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 氰基 - 乙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
[1010] 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 48.3 替代中间体 1.7 且以中间体 2.2 替代中间体 1.2 进行制备。
[1011] LC-MS ： tR ＝ 1.10min ； [M+H]+ ： 617.98。48.5(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-2- 氰基 - 乙 基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
[1013] 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 48.4 替代中间体 1.8 进行制备。
[1014] LC-MS ： tR ＝ 1.01min ； [M+H]+ ： 590.05。
[1015] 实 例 49 ： (1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )-3-(1H- 四唑 -5- 基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸 ：
[1016] 49.1(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸乙酯 ：
[1017] 向中间体 48.4(24mg) 添加叠氮基三甲基硅烷 (7mg)， 然后添加 TBAF 3H2O(7mg)。 将反应混合物在 80℃下搅拌过夜。添加 EA， 然后用水洗涤混合物， 干燥 (MgSO4) 并蒸发得 到成为浅棕色油的 22mg 所需化合物。
[1018] LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H]+ ： 675.18。
[1019] 49.2(1α， 5α， 6β)-3-{6-[(S)-1-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )-3-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧 酸：
[1020] 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.9 类似的方法并以中间体 49.1 替代中间体 1.8 进行制备。
[1021] LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ： 647.14。
[1022] 实例 50 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1-( 二乙氧 基 - 磷酰基甲基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
[1023] 50.1.(R)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3-( 二乙氧基 - 磷酰基 )- 丙酸甲酯 ：
[1024] 将 Boc-3- 碘 -L-Ala-OMe(9.4g) 溶解于三乙基亚磷酸酯 (100mL)。将混合物加热 至 130℃过夜， 蒸发至干燥得到黄色油 (8.37g)。该化合物可不经纯化用于下一步骤。
[1025] LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ： 340.09
[1026] 50.2.(R)-2- 叔丁氧基羰基氨基 -3-( 二乙氧基 - 磷酰基 )- 丙酸 ：
[1027] 将氢氧化锂水合物的水溶液 (2.07g 含于 5mL) 添加至中间体 50.1(8.37g) 的 THF(99mL) 溶液。将反应混合物 RT 搅拌过夜， 添加 DCM 和 HCl 水溶液 (1M， 60mL)。相分离， 并以 DCM(3x) 萃取该水相。合并有机相， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发得到成为白色粉末的 5.8g 所 需化合物。
[1028] LC-MS ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ： 326.13。
[1029] 50.3.4-[(R)-2- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 -3-( 二 乙 氧 基 - 磷 酰 基 )- 丙 酰 基 ]- 哌 嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
[1030] 向中间体 50.2(7.37g) 在 DCM(95mL)、 THF(24mL) 和 DIPEA(16.3mL) 的溶液中添 加 HOBT(3.83g) 和 EDC-HCl(4.78g)， 将反应混合物 RT 搅拌 10min。然后添加哌嗪 -1- 羧酸 丁酯 (5.31g)， 将混合物 RT 搅拌 2.5h。用 DCM 稀释反应混合物， 用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤有机相， 用 DCM 重萃取水相。以盐水洗涤合并的有机相， 以 Na2SO4 干燥并浓缩至干燥。通过 CC(EtOAc/MeOH 1 ∶ 0 至 9 ∶ 1) 纯化得到 7.66g 所需化合物。
[1031] LC-MS ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ： 494.00
[1032] 50.4 4-[(R)-2- 氨基 -3-( 二乙氧基 - 磷酰基 )- 丙酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯盐 酸化物 salt
[1033] 向 中 间 体 50.3(7.66g) 的 EtOAc(7.75mL) 溶 液 添 加 HCl(15.5mL， 4M， 含于二噁 烷 )， 在 RT 下搅拌反应混合物直至反应完全。 将混合物浓缩至干燥， 将残留物干燥过夜得到 6.59g 所需产物， 其不经进一步纯化直接使用。
[1034] LC-MS ： tR ＝ 0.73min ； [M+H]+ ： 394.43
[1035] 50.5.4-[(R)-2-[(6- 氯 -2- 苯基 - 嘧啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-3-( 二乙氧基 - 磷酰 基 )- 丙酰基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸丁酯 ：
[1036] 向 中 间 体 A(477mg) 的 DCM(30mL) 溶 液 添 加 中 间 体 50.4(800mg)， 然后添加 DIPEA(0.42mL) 和 PyBOP(1.16g)， 将反应混合物 RT 搅拌 1h。用 DCM 稀释反应混合物， 用 1N NaHSO4(1x)、 NaHCO3 饱和水溶液 (1x)、 和盐水 (1x) 洗涤。之后用 DCM(2x) 萃取每个水层。 将合并的有机层用 MgSO4 干燥， 并蒸发至干燥。通过 CC(DCM/MeOH 99 ∶ 1 至 95 ∶ 5) 纯化 化合物得到 678mg 所需产物。
[1037] LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ： 610.73。
[1038] 50.6.(1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1-( 二乙氧 基 - 磷酰基 - 甲基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
[1039] 该化合物可采用与实例 1 步骤 1.8 类似的方法并以中间体 50.5 替代中间体 1.7 进行制备。该化合物通过 CC(DCM/MeOH 99 ∶ 1 至 96 ∶ 4) 纯化。
[1040] LC-MS ： tR ＝ 1.17min ； [M+H]+ ： 729.83。
[1041] 实 例 51 ： (1 α， 5 α， 6 α )-3-{6-[(R)-2-(4- 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 -1- 膦酰基甲基 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮杂 - 二 环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
[1042] 将中间体 50.6(203mg) 在含于二噁烷 (3.5mL) 的 4M HCl 中的悬浮液在 45℃下搅 拌 1 天。用甲苯稀释反应混合物并蒸发至干燥。通过制备型 HPLC(VI) 纯化 45mg 粗制原料 得到 28mg 所需产物。
[1043] LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ： 672.90。
[1044] 实 例 52 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-1-( 双 - 乙 酰 氧 基 甲 氧 基 - 磷 酰 基 甲 基 )-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮 杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
[1045] 将 实 例 51(50mg) 和 Et3N(0.041mL) 在 NMP(0.6mL) 中 的 棕 色 溶 液 在 RT 下 搅 拌 20min。依次添加溴甲基乙酸酯 (0.092mL) 和 NaI(13mg)。将所得的悬浮液在 45℃下搅拌 22h。用甲苯稀释反应混合物， 用 5x 水洗涤。此后用甲苯萃取 (2x) 每个水层。将合并的有 机层用 MgSO4 干燥， 并蒸发至干燥。采用制备型 TLC(DCM/MeOH97 ∶ 3) 得到 9mg 所需产物。
[1046] LC-MS ： tR ＝ 1.16min ； [M+H]+ ： 817.38。
[1047] 实 例 53 ： N， N ′ - 双 -((S)-1- 乙 氧 基 羰 基 乙 基 )-(R)-2-[(4-[(1α， 5α，6α)-6- 乙氧基羰基 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己 -3- 基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -6- 羰基 )- 氨 基 ]-3- 氧 -3-(4- 丁氧基 - 羰基 - 哌嗪 -1- 基 )- 丙基 - 磷酸二酰胺 ：
[1048] 将 含 于 abs. 吡 啶 (1mL) 的 实 例 51(100mg)、 HCl H-Ala-OEt(68mg) 和 NEt3(0.124mL) 的混合物加热 60℃至达 10min。 然后添加在 RT 下预先搅拌 5min 的含于 abs. 吡啶 (0.5mL) 的 2， 2′ - 二吡啶基二硫化物 (114mg) 和 PPh3(136mg) 的混合物， 并将反应混 合物加热至 60℃达 3 天。用盐水 10ml 稀释反应混合物， 用 DCM(3x) 萃取。将合并的有机层 用 MgSO4 干燥， 并浓缩至干燥。通过 CC(Heptan/EA 1 ∶ 1 至 0 ∶ 1) 纯化残留物得到 14mg 所需产物。
[1049] LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ： 871.39。
[1050] 实例 54 ： (1α， 5α， 6α)-3-{6-[(R)-1-( 双 - 乙氧基羰氧基甲氧基 - 磷酰基甲 基 )-2-(4- 丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-2- 氧 - 乙基氨甲酰基 ]-2- 苯基 - 嘧啶 -4- 基 }-3- 氮 杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -6- 羧酸乙酯 ：
[1051] 该 化 合 物 可 采 用 与 实 例 52 类 似 的 方 法 并 以 氯 甲 基 乙 基 碳 酸 酯 ( 参 照 WO2004092189 所述制备 ) 替代溴甲基乙酸酯进行制备。
[1052] LC-MS ： tR ＝ 1.22min ； [M+H]+ ： 877.37。
[1053] 生物学测试
[1054] P2Y12 受体结合测定
[1055] 步骤
[1056] 在 24 孔培养板中培养重组表达人 P2Y12 受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞。用结 合缓冲液 (50mM Tris pH 7.4， 100mM NaCl， 1mM EDTA， 0.5％ BSA) 将细胞洗涤三次。然后 用 0.5ml/ 孔的含氚标记的 2- 甲基 - 硫代 - 腺苷酸 5’ - 二磷酸 (2- 甲基 -S-ADP)( 介于 100’ 000 和 300’ 000dpm/ 孔 ) 的结合缓冲液以及各种浓度的测试化合物孵育细胞。RT 孵 育 2 小时后， 用结合缓冲液洗孔细胞三次。然后通过添加增溶缓冲液 (SDS， NaOH， EDTA) 增 溶细胞。将每个孔中的成分转移至 β- 计数器小瓶中， 并添加 2.0mlUltima Gold 闪烁液。 在对与细胞相关的信号进行定量后， 相对于通过添加过量冷的 2- 甲基 -S-ADP 所显示的最 大可能抑制计算抑制程度。
[1057] 由式 I 的化合物获得的结果
[1058] 通过采用上述 P2Y12 受体结合测定的步骤， 可获得针对式 I 的实例化合物的如下结 果：
[1059] 实例编号 1 2 3 4
[1060] 62 P2Y12 受体结合测定的 IC50(nM) 10 3.7 8.7 15102369197 A CN 102369206 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28说6.2 7.3 7.5 7.0 8.0 6.6 14 70 96 60 15 34 13 75 12 20 10 38 266 13 13 59 151 7明书57/59 页250 53 477 68 229 51 96 123 136 124 143 22 50 330 903 255 961 12 74 ＜ 3.2 383 2.5110 1565