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1、(10)申请公布号 CN 102219727 A (43)申请公布日 2011.10.19 CN 102219727 A *CN102219727A* (21)申请号 201110109533.X (22)申请日 2011.04.29 C07D 209/28(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (71)申请人 淮阴工学院 地址 223001 江苏省淮安市清河区北京北路 89 号 (72)发明人 郑尚永 杨俊旺 (74)专利代理机构 淮安市科翔专利商标事务所 32110 代理人 韩晓斌 (54) 发明名称 化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的。
2、合成方法 (57) 摘要 本发明公开了化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的 合成方法， 吲哚美辛上的羧基与香草醛苯环上的 羟基在 N,N- 二环己基碳酰亚胺 DCC 的作用下进 行缩合形成中间产物香草醛吲哚美辛酯， 然后， 中间产物在丙二酸吡啶溶液 100水浴继续进行 Knoevenagel-Doebner 反应， 生成吲哚美辛阿魏 酸酯化合物。本发明的合成方法以吲哚美辛和阿 魏酸为原料， 经两步反应即可得到目标产物， 原料 易得， 合成流程短， 反应条件温和， 后处理简单， 得 率高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 。
3、3 页 CN 102219736 A1/1 页 2 1. 化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成方法， 其特征在于 ： 该合成方法以吲哚美辛和阿 魏酸为原料， 吲哚美辛上的羧基与香草醛苯环上的羟基在 N,N- 二环己基碳酰亚胺 DCC 的 作用下进行缩合形成中间产物香草醛吲哚美辛酯， 然后中间产物在丙二酸吡啶溶液 100 水浴继续进行 Knoevenagel-Doebner 反应， 生成吲哚美辛阿魏酸酯化合物。 2. 根据权利要求 1 所述的化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成方法， 其特征在于该化合 物的合成方法包括以下步骤 ： 第一步、 制备香草醛 - 吲哚美辛酯 ： 将 N,N- 二环己基碳酰。
4、亚胺 DCC 溶于无水苯中， 把 DCC 的无水苯溶液加入吲哚美辛中， 搅拌 30min 后滴加香草醛的无水苯溶液， 于室温搅拌反 应 5h， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得淡黄色固体， 用丙酮重结晶， 得白色结晶化合物香草醛 - 吲哚 美辛酯 ； 其中， 吲哚美辛与香草醛的质量比为 ： 1 1.5 ： 1 ； DCC 与吲哚美辛的质量比为 ： 1 ： 2， DCC 与无水苯的质量体积比为 1 ： 20 ； 第二步、 制备吲哚美辛 - 阿魏酸酯 ： 将丙二酸溶于吡啶中， 滴加上述步骤一合成的化 合物香草醛 - 吲哚美辛酯的苯溶液， 室温搅拌 2h 后升温至 100回流 7h， 反应毕减压蒸除 溶剂。
5、， 得黄色固体， 用乙醇重结晶， 得白色结晶的化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯 ； 其中， 香草 醛 - 吲哚美辛酯与无水苯体积比为 1 ： 20 ； 引发剂丙二酸与催化剂吡啶的质量体积比为 1 ： 2。 3. 根据权利要求 1 所述的化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成方法， 其特征在于吲哚美 辛阿魏酸酯的合成工艺路线如下 ： 。 权 利 要 求 书 CN 102219727 A CN 102219736 A1/3 页 3 化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物的合成方法， 具体涉及一种化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成 方法。 背景技术 0002 吲哚美辛 。
6、(Indomethacin) 为代表性非甾体抗炎药， 具有抗炎、 解热、 镇痛及抗血 小板聚集作用， 为最强的前列腺素合成酶抑制剂之一。 但长期服用会引起粒细胞下降、 血小 板减少、 再生障碍性贫血、 胃肠道反应、 头痛眩晕、 偶见精神异常等毒副作用， 使其应用受到 限制， 另外， 吲哚美辛在水中的溶解度很低， 影响了吲哚美辛在体内的生物利用度， 因此对 吲哚美辛进行改造， 使之既具有强的药理作用， 又能减少其毒副作用和增加其在水溶液中 的溶解度是目前研究的主要方向之一。 0003 阿魏酸系当归、 川芎等中药的有效成分， 具有抑制血小板聚集、 抑制 5- 羟色胺从 血小板中释放和阻抑静脉旁路血。
7、栓形成等作用， 在人体内作用温和， 其在水中的溶解度很 高。 发明内容 0004 本发明的目的在于 ： 提供一种化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成方法， 利用阿魏 酸和吲哚美辛在抗血小板聚集方面有相似的作用机理， 以吲哚美辛和阿魏酸为原料， 合成 一种新的抗炎、 抗风湿、 抗血小板聚集的化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯。 0005 本发明的技术解决方案是 ： 该合成方法以吲哚美辛和阿魏酸为原料， 吲哚美辛 上的羧基与香草醛苯环上的羟基在 N,N- 二环己基碳酰亚胺 DCC 的作用下进行缩合形 成中间产物香草醛吲哚美辛酯， 然后， 中间产物在丙二酸吡啶溶液 100水浴继续进行 Knoevenagel。
8、-Doebner 反应， 生成吲哚美辛阿魏酸酯化合物。 0006 其中， 化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成方法包括以下步骤 ： 第一步、 制备香草醛 - 吲哚美辛酯 ： 将缩合剂 N,N- 二环己基碳酰亚胺 DCC 溶于无水 苯中， 把 DCC 的无水苯溶液加入吲哚美辛中， 搅拌 30min 后滴加香草醛的无水苯溶液， 于室 温搅拌反应 5h， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得淡黄色固体， 用丙酮重结晶， 得白色结晶中间物香草 醛 - 吲哚美辛酯 ； 第二步、 制备吲哚美辛 - 阿魏酸酯 ： 将丙二酸溶于吡啶中， 滴加上述步骤一合成的中间 物香草醛 - 吲哚美辛酯的苯溶液， 室温搅拌 2h 后升温。
9、至 100回流 7h， 反应毕减压蒸除溶 剂， 得黄色固体， 用乙醇重结晶， 得白色结晶的化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯。 0007 其中， 香草醛 - 吲哚美辛酯的合成路线如下 ： 说 明 书 CN 102219727 A CN 102219736 A2/3 页 4 其中， 化合物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的合成路线如下 ： 其中， 第一步中吲哚美辛与香草醛的质量比为 ： 1 1.5 ： 1 ； DCC 与吲哚美辛的质量比 为 ： 1 ： 2， DCC 与无水苯的质量体积比为 1 ： 20。 0008 其中， 第二步中香草醛 - 吲哚美辛酯与无水苯体积比为 1 ： 20 ； 引发剂丙二酸与催 化剂。
10、吡啶的质量体积比为 1 ： 2。 0009 本发明的合成方法的突出特点和效果 ： 1、 原料易得， 价格低廉， 合成流程短， 反 应速度快， 反应条件温和， 收率较高， 成本较低 ； 2、 在合成香草醛 - 吲哚美辛酯的反应中 仅仅是一步酯化合成， 简单快速， 后处理简单 ； 3、 在合成最终产物吲哚美辛 - 阿魏酸酯的 反应中， 采用了 Knoevenagel-Doebner 反应将香草醛转化为阿魏酸， 最终反应的收率可达 94.3%， 化合物熔点为 127 128.5， 溶解度为 40%(g/mL)。 具体实施方式 0010 为了更清楚地说明本发明的技术解决方案， 下面结合具体实施例进一步。
11、说明， 但 其对本发明的范围无任何限制。 0011 实施例 1 ： 依以下步骤制备吲哚美辛 - 阿魏酸酯 （吲哚美辛 ： 香草醛 =1 ： 1） 将 3.90gDCC 溶于 78mL 无水苯中， 把此溶液加入 7.80g 吲哚美辛中， 室温搅拌 30min 后 滴加 7.80g 香草醛的无水苯溶液， 于室温搅拌反应 5h， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得淡黄色 固体， 用丙酮重结晶， 得白色结晶中间物吲哚美辛 - 香草醛酯 10.8g ； 将 2.75g 丙二酸溶于 5.5mL 吡啶中， 将中间物吲哚美辛 - 香草醛酯 10.8g 的苯溶液 216mL 缓慢滴加到丙二酸吡啶溶液中， 室温搅拌 。
12、2h 后升温至 100回流 7h， 反应毕减压蒸 馏除去溶剂， 得黄色固体， 用乙醇重结晶， 得白色结晶吲哚美辛 - 阿魏酸酯 9.1g， 最终收率 ： 84.3%， mp106 112。 0012 实施例 2 ： 依以下步骤制备吲哚美辛 - 阿魏酸酯 （吲哚美辛 ： 香草醛 =1.25 ： 1） 将 4.01gDCC 溶于 80.2mL 无水苯中， 把此溶液加入 8.02g 吲哚美辛中， 室温搅拌 30min 后滴加 6.42g 香草醛的无水苯溶液， 于室温搅拌反应 5h， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得淡黄 色固体， 用丙酮重结晶， 得白色结晶中间物吲哚美辛 - 香草醛酯 11.2g ； 。
13、将 2.75g 丙二酸溶于 5.5mL 吡啶中， 将中间物吲哚美辛 - 香草醛酯 11.2g 的苯溶液 224mL 缓慢滴加到丙二酸吡啶溶液中， 室温搅拌 2h 后升温至 100回流 7h， 反应毕减压蒸 馏除去溶剂， 得黄色固体， 用乙醇重结晶， 得白色结晶吲哚美辛 - 阿魏酸酯 10.1g， 最终收率 90.3%， mp116 118。 说 明 书 CN 102219727 A CN 102219736 A3/3 页 5 0013 实施例 3 ： 依以下步骤制备吲哚美辛 - 阿魏酸酯 （吲哚美辛 ： 香草醛 =1.5 ： 1） 将 5.01gDCC 溶于 100.2mL 无水苯中， 把此溶。
14、液加入 10.02g 吲哚美辛中， 室温搅拌 30min后滴加6.68g香草醛的无水苯溶液， 于室温搅拌反应5h， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得 淡黄色固体， 用丙酮重结晶， 得白色结晶中间物吲哚美辛 - 香草醛酯 13.8g ； 将 3.75g 丙二酸溶于 7.5mL 吡啶中， 将中间物吲哚美辛 - 香草醛酯 13.8g 的苯溶液 276mL 缓慢滴加到丙二酸吡啶溶液中， 室温搅拌 2h 后升温至 100回流 7h， 反应毕减压蒸 馏除去溶剂， 得黄色固体， 用乙醇重结晶， 得白色结晶吲哚美辛 - 阿魏酸酯 13.1g， 最终收率 94.3%， mp127 128。 说 明 书 CN 102219727 A 。