环状胺化合物 【技术领域】
本发明涉及具有钙感应受体 (CaSR， 下文简称为钙受体 ) 拮抗活性的化合物。背景技术 骨骼已知为动态器官， 其通过持续地重复形成和吸收而实现骨重建以为了骨骼本 身的形态变化或为了保持血液中的钙浓度。在正常骨骼中， 通过造骨细胞的骨生成和通过 破骨细胞的骨吸收具有平衡关系， 从而保持恒定状态的骨质量。 然而， 当骨生成和骨吸收之 间的平衡关系被破坏时， 引起诸如骨质疏松症的代谢性骨疾病 ( 非专利文献 1 和 2)。
已报道了作为骨代谢调节因子的许多类型的全身激素或局部细胞因子， 且骨生成 和骨维持由这些因子之间的相互作用进行管理 ( 非专利文献 1 和 3)。 骨质疏松症的发生广 泛被认为是骨组织中的与年龄相关的变化。然而， 由于骨质疏松症的发作机理涉及许多方 面， 包括降低的性激素分泌或其受体中的异常、 局部骨中细胞因子表达的变化、 衰老基因表 达， 和破骨细胞或造骨细胞的变异或受损功能等， 难以将其理解为随衰老而发生的简单的 生理现象。 主要的骨质疏松症主要分为由于降低的雌性激素分泌而导致的绝经后骨质疏松 症以及由于衰老而导致的高龄骨质疏松症。为了发作机理的说明和其治疗剂的开发， 骨吸 收和骨生成的调节机理的基础研究的发展是重要的。
破骨细胞为源自造血干细胞的多核细胞， 通过将氯离子和氢离子释放至它们结合 至骨头的侧面， 它们酸化细胞与骨头的粘合侧之间的裂缝， 并同时分泌作为酸性蛋白酶的 组织细胞酶 K( 非专利文献 4)。作为结果， 导致骨基质蛋白质和磷酸钙的降解， 从而产生钙 补充至血液。
健康哺乳动物的血清钙浓度严格保持在约 9-10mg/dl( 约 2.5mM)( 即钙稳态 )。 甲 2+ 状旁腺素 (PTH) 为在保持钙稳态中起到关键作用的激素， 当血液中的 Ca 浓度减少时， PTH 2+ 从甲状旁腺分泌立即提高。在骨骼中， 分泌的 PTH 通过促进骨吸收而相应地将 Ca 补充至 2+ 血液， 在肾脏中， 分泌的 PTH 促进 Ca 再吸收至远曲小管， 由此起到增加血液中 Ca2+ 浓度的 作用。
由于已知当将 PTH 间歇给药至人类或动物时， 其可增加骨质量， 因此已将 PTH 作 为骨质疏松症的治疗剂而进行临床应用。此外， 根据动物试验， 已报道通过将牛 PTH(1-84) 连续给药至以去除甲状腺 / 甲状旁腺的大鼠， 股骨松质骨的骨生成和骨吸收均得以提高， 因此导致骨质量的实际减小。然而， 其皮下间歇给药不导致骨吸收的提高， 而仅导致骨生 成的提高， 从而导致骨质量的增加 ( 非专利文献 5)。此外， 当自卵巢切除 4 周起将人类 PTH(1-34) 间歇给药至大鼠 15 周时， 在开始给药之后第 5 周至第 10 周的时间过程中观察到 骨生成的提高和骨吸收的抑制， 显示了约两倍于假手术组的骨质量的增加的骨质量 ( 非专 利文献 6)。该报道表明 PTH 不仅防止骨质疏松症模型中骨质量的减小， 甚至在已遭受骨质 量的显著减小的动物中还具有骨质量恢复效果。
尽管 PTH 制剂为用于骨质疏松症的治疗剂， 根据遭受绝经后骨质疏松症的患者的 临床试验， 其显示了已证实的降低骨折率的显著效果， 但作为生物制剂， 它们也具有缺点。
特别地， 注射已作为给药方式采用， 因此存在患者可能遭受与此相关的疼痛的问题。因此， 期待可间歇提高血液中的 PTH 浓度并可口服给药的药物制剂的开发。
钙受体为主要在甲状旁腺细胞中表达的 G 蛋白偶联受体， 其通过感应血液中的 2+ Ca 浓度而调节 PTH 分泌 ( 非专利文献 7)。人类钙受体由 1,078 个氨基酸组成， 经报道， 人 类钙受体在肾脏、 甲状腺 C 细胞、 大脑、 骨髓细胞等中， 以及在甲状旁腺中表达。根据作为配 2+ 体结合至 Ca ， 钙受体通过偶联至 G 蛋白质而活化磷脂酶 C， 导致肌醇三磷酸的产生和细胞 2+ 内 Ca 浓度的增加， 并因此抑制 PTH 的分泌 ( 非专利文献 8)。因此， 预期抑制钙受体的活 化的药物试剂 ( 即拮抗钙受体的药物试剂 ) 促进 PTH 从甲状旁腺细胞分泌， 并增加生物体 血液中的 PTH 浓度。就此而言， 若血液 PTH 浓度的增加为短暂的而不是连续的， 则预期获得 与通过 PTH 的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增加效果。
同时， 尽管如下化合物已知作为具有环状胺结构的化合物 ( 专利文献 1)， 它们具 有结构上不同于本发明的化合物的许多其他部分。
引文列表
专利文献
专利文献 1 ： 国际公布册 WO 2004/106295( 美国专利申请公布 No.2004259860)
非专利文献
非专利文献 1 ： Endocrinological Review， (1992)13， p 66-80
非专利文献 2 ： Principles of Bone Biology， Academic Press， New York， (1996) p 87-102
非专利文献 3 ： Endocrinological Review， (1996)17， p 308-332
非专利文献 4 ： American Journal of Physiology， (1991)260， C1315-C1324
非专利文献 5 ： Endocrinology， 1982， 110， 506-512
非专利文献 6 ： Endocrinology， 1993， 132， 823-831
非 专 利 文 献 7： Brown， E.M.， ″ Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids″， (US)，
Raven press， 1994， 19
非专利文献 8 ： Nature， 1993， 366， 575-580 发明内容 本发明待解决的问题
本发明的一个目的是提供新型低分子化合物， 其显示对钙受体的拮抗活性， 并且 是高度安全且可口服给药的。
解决问题的方法
预期抑制钙受体的活化的药物制剂 ( 即拮抗钙受体的药物制剂 ) 促进 PTH 从甲状 旁腺细胞分泌， 由此导致生物体中血液 PTH 浓度的增加。就此而言， 若血液 PTH 浓度的增加 为短暂的而不是连续的， 则预期获得与通过 PTH 的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增 加效果。
本发明的发明人进行深入研究以开发具有钙受体拮抗活性的治疗剂， 作为结果， 发明人发现了新型环状胺化合物， 其高度安全， 并因此可口服给药， 从而完成了本发明。
本发明的环状胺化合物为具有钙受体拮抗活性的化合物。表述 “具有钙受体拮抗 2+ 活性” 意指由细胞外 Ca 引起的一种或多种钙受体活性被抑制。
特别地， 本发明涉及如下。 (1) 由下式 (I) 表示的化合物或其药物可接受的盐。[ 在式中， 每个取代基团如下定义。 1
R ： 氢原子、 羟基、 卤素原子、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 卤代 (halogeno)C1-C6 烷 基、 卤代 C1-C6 烷氧基或芳基
R2a 和 R2b ： 彼此相同或不同， 氢原子、 卤素原子、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 卤代 C1-C6 烷基、 卤代 C1-C6 烷氧基或氰基 3
R ： C1-C6 烷基或卤代 C1-C6 烷基
A： 单键、 取代的亚苯基， 或亚乙烯基 (vinylene)
B： 单键、 氧原子或硫原子
Ar ： 任选被选自卤素原子、 氰基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 卤代 C1-C6 烷基、 卤代 C1-C6 烷氧基的基团取代的芳基
Z： -COOH、 -SO2NHRZ 或四唑基
RZ ： 氢原子或 C1-C6 烷基
m： 0、 1、 2、 3、 4、 5 或 6]。
本发明的优选实施方案如下给出。
(2)
在如上 (1) 中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 R1 表示氢原子。
(3)
在如上 (1) 或 (2) 中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 R2a 和 R2b 彼此相同或 不同， 并表示氢原子、 氟原子、 氯原子、 氰基、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基或三氟甲氧基。
(4)
在选自如上 (1) 至 (3) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 A 为单 键且 B 为单键。
(5)
在选自如上 (1) 至 (3) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 A 为亚 乙烯基且 B 为单键。
(6) 在选自如上 (1) 至 (5) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 Ar 为任 选被选自甲基、 乙基、 氟原子和氯原子的基团取代的苯基。
(7)
在选自如上 (1) 至 (6) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 n 为 0 或 1。
(8)
在选自如上 (1) 至 (7) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 m 为 2、 3 或 4。
(9)
在选自如上 (1) 至 (8) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 R3 表示 甲基或乙基。
(10)
在选自如上 (1) 至 (9) 任一项中所述的化合物或其药物可接受的盐， 其中 Z 表 示 -COOH。
(11)
选自如下化合物组的化合物或其药物可接受的盐 ：
(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸，
3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
3-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸，
3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁酸，
5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸
3-{2- 氯 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸，
3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氯 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-4， 5- 二氟苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3， 4- 二氯苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-4， 5- 二氟苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4- 氯 -3- 乙基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4- 氯 -3- 氟苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 氟苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氯 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 丙基 ]-4， 5- 二氟苯基 } 丙酸，
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4- 氯 -3- 氟苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 丙基 ]-4， 5- 二氟苯基 } 丙酸 .
(12)用作钙受体拮抗剂的选自如上 (1) 至 (11) 任一项中所述的化合物或其药物可接 受的盐。
(13)
一种药物组合物， 其包含选自如上 (1) 至 (11) 任一项中所述的化合物或其药物可 接受的盐作为有效组分。
(14)
用作钙受体拮抗剂的如上 (13) 中所述的药物组合物。
(15)
用于治疗或预防与异常骨或矿物质稳态相关的疾病的如上 (13) 中所述的药物组 合物。
(16)
在如上 (15) 中所述的药物组合物， 其中所述与异常骨或矿物质稳态相关的疾病 为甲状旁腺功能减退症、 骨肉瘤、 牙周炎、 骨折愈合、 变形性关节炎、 风湿性关节炎、 佩吉特 氏病、 与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液高钙血综合症， 或骨质疏松症。
(17) 在如上 (15) 中所述的药物组合物， 其中所述与异常骨或矿物质稳态下相关的疾 病为骨质疏松症。
(18)
一种提高骨代谢的方法， 其特征在于将有效量的如上 (13) 中所述的药物组合物 给药至哺乳动物。
(19)
一种预防或治疗骨质疏松症的方法， 其特征在于将有效量的如上 (13) 中所述的 药物组合物给药至哺乳动物。
本发明的效果
本发明的化合物或其药物可接受的盐充当钙受体拮抗剂， 因此有效用于治疗或预 防与异常骨或矿物质稳态相关的疾病， 如甲状旁腺功能减退症、 骨肉瘤、 牙周炎、 骨折愈合、 变形性关节炎、 风湿性关节炎、 佩吉特氏病、 与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液高钙血综合 症和骨质疏松症。
进行本发明的最佳模式
本发明将在下文进行描述。
具有式 (I) 的化合物的优选例子包括具有如下取代基组合的那些。
R1 表示氢原子，
R2a 和 R2b 彼此相同或不同， 并表示氢原子、 氟原子、 氯原子、 氰基、 甲基、 甲氧基、 乙 氧基、 三氟甲基或三氟甲氧基，
R3 表示甲基或乙基，
A 表示单键或亚乙烯基，
B 表示单键，
Ar 表示任选被选自甲基、 氟原子和氯原子的基团取代的苯基，
Z 表示 -COOH，
n 为 0 或 1， 且 m 为 2、 3 或 4。
具有式 (I) 的化合物的更优选的例子包括描述于实施例中的化合物。
“卤素原子” 指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子， 例如， 其优选为氟原子或氯原子。
“C1-C6 烷基” 指具有 1 至 6 个碳原子的直链或支链烷基， 其优选为甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基或叔丁基， 更优选为甲基。
“C1-C6 烷氧基” 指其中氧原子结合至如上所述的 “C1-C6 烷基” 的基团， 其优选为 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或叔丁氧基， 更优选为甲氧基。
“C1-C6 卤代烷基” 指其中卤素原子在如上所述的 “C1-C6 烷基” 上取代的基团。其 例子包括氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 二氟乙基和三氟乙基， 优选为三氟甲基。
“C1-C6 卤代烷氧基” 指其中卤素原子在如上所述的 “C1-C6 烷氧基” 上取代的基 团。其例子包括氟甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 氟乙氧基、 二氟乙氧基和三氟乙氧基， 优选为三氟甲氧基。
“治疗” 意指治疗或改进疾病或症状， 或者抑制症状。
“其药物可接受的盐” 指可用作药物试剂的盐。当本发明的化合物具有酸性基团或 碱性基团时， 通过使其与碱或酸反应， 从而可将该化合物转化为碱式盐或酸式盐， 因此指这 些盐。 本发明的化合物的药物可接受的 “碱式盐” 的例子包括碱金属盐的盐， 如钠盐、 钾 盐和锂盐 ； 碱土金属的盐， 如镁盐和钙盐 ； 有机碱的盐， 如 N- 甲基吗啉盐、 三乙胺盐、 三丁胺 盐、 二异丙基乙胺盐、 二环己胺盐、 N- 甲基哌啶盐、 吡啶盐、 4- 吡咯烷基吡啶盐和皮考啉盐， 或氨基酸的盐， 如甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选 地， 其为碱金属的盐。
本发明的化合物的药物可接受的 “酸式盐” 的优选例子包括氢卤酸的盐， 如氟化 氢盐、 氯化氢盐、 溴化氢盐和碘化氢盐 ； 无机酸的盐， 如硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐或磷酸盐 ； 低级烷烃磺酸盐， 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐 ； 芳基磺酸盐， 如苯磺酸盐或对甲 苯磺酸盐 ； 有机酸的盐， 如乙酸盐、 苹果酸盐、 延胡索酸盐、 琥珀酸盐、 柠檬酸盐、 抗坏血酸 盐、 酒石酸盐、 草酸盐或马来酸盐 ； 氨基酸的盐， 如甘氨酸盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸 盐、 谷氨酸盐和天冬氨酸盐。最优选地， 其为氢卤酸的盐。
本发明的化合物或其药物可接受的盐可带有吸附水加入， 或者可通过留在大气中 或通过重结晶以引入水分子而变为水合物， 这种水合物以及溶剂化物和晶体多晶型也包括 于本发明中。
取决于取代基的类型和组合， 本发明的化合物、 其盐， 或化合物的溶剂化物或盐可 具有多种异构体， 例如几何异构体 ( 如顺式和反式 )， 或光学异构体 ( 如互变异构体， 或d形 式、 l 形式 ) 等。除非特别限定， 本发明的化合物包括所有的异构体、 立体异构体以及以任 何比例的异构体和立体异构体的混合物。 异构体的混合物可通过本领域公知的拆分方式进 行拆分。
本发明的混合物包括标记化合物， 即其中本发明的化合物的一个或多个原子被同 2 3 13 14 35 位素 ( 例如 H、 H、 C、 C 和 S 等 ) 取代的化合物。
本发明包括本发明化合物的药物可接受的前药。药物可接受的前药意指一种化 合物， 其具有通过水解或在生理条件下可转化为本发明的化合物的氨基、 羟基或羧基等的
基团。形成这种前药的基团的例子包括描述于 Prog.Med.， Vol.5， 第 2157-2161 页， 1985 或 ″ Development of Drugs ″， Molecular Design(Hirokawa Shoten， 1990)， Vol.7， 第 163-198 页中的那些。当本发明的化合物中存在氨基时， 前药的具体例子包括其中氨基被 酰化、 烷基化或磷酸化等的化合物 ( 例如， 其中氨基被二十烷酰化、 丙氨酰化或戊基氨基羧 基化、 (5- 甲基 -2- 氧基 -1， 3-dioxolen-4- 基 ) 甲氧基羧基化、 四氢呋喃化、 吡咯烷基甲基 化、 新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等的化合物 )。当本发明的化合物中存在羟基时， 例子包 括其中羟基被酰化、 烷基化、 磷酸化或硼酸化等的化合物 ( 例如， 其中羟基被乙酰化、 棕榈 酰化、 丙酰化、 新戊酰化、 琥珀酰化、 延胡索酰化、 丙氨酰化或二甲基氨基甲基羧基化等的化 合物 )。此外， 当本发明的化合物中存在羧基时， 例子包括其中羧基被酯化或酰胺化等的化 合物 ( 例如， 其中羧基被乙酯化、 苯酯化、 羧甲基酯化、 二甲基氨基甲酯化、 新戊酰基氧基甲 酯化、 乙氧基羧基氧基乙酯化、 酰胺化或甲酰胺化等的化合物 )。
此 外， 本发明包括其中本发明的化合物的官能团被所谓的等价基团取代 的 化 合 物。 所 谓 的 等 价 基 团 的 例 子 包 括 例 如 描 述 于 The Practice of Medicinal Chemistry(Camille Georges Wermuth， Academic Press， 1996) 中的那些。特别地， 羧基的 等价基团描述于 The Practice of Medicinal Chemistry 的第 215-217 页。 ( 制备方法 )
本发明的化合物可通过根据基于化合物的主骨架或取代基的类型的特性应用各 种公知的合成方法而制得。公知方法的例子包括描述于″ ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS ″，第 2 版， ACADEMIC PRESS， INC.， 1989 或 ″ Comprehensive Organic Transformations″， VCH Publishers Inc.， 1989 中的那些。
在这种情况中， 取决于官能团的类型， 就制备技术而言， 可能有效的是在原料至中 间体的步骤过程中用适当的保护基团保护官能团或者用可易于转化的基团取代官能团。
官能团的例子包括氨基、 羟基和羧基等， 用于它们的保护基团包括描述于由 T.W.Greene 和 P.G.Wuts 撰写的″ Protective groups in Organic Synthesis″， 第3版 (1999) 中的那些。取决于反应条件， 可适当选择和使用它们。根据这些方法， 引入保护基 团， 进行反应， 如果需要， 去除保护基团或将保护基团转化为所需基团以获得所需化合物。
此外， 可通过在原料至中间体的步骤过程中， 以与上述保护基团相同的方式， 或者 通过使用所得本发明的化合物进行反应而引入某种基团， 从而制得本发明的化合物的前 药。 该反应可通过应用基于典型的酯化、 酰胺化、 脱水或氢化等的本领域技术人员公知的方 法进行。
在下文将解释本发明的化合物的制备方法。然而， 制备方法不限于如下方法。
方法 A 为制备化合物 (a-7) 的方法。
方法 A
[ 在式中， R1、 Ar 和 n 具有与如上相同的含义， PGa 表示用于氨基的保护基团。] 步骤 A-1 ： 该步骤为羧酸与羟基胺之间的缩合反应， 即由化合物 (a-1) 制备化合物 (a-2) 的步骤。 步骤 A-2 ：
该步骤为通过使化合物 (a-2) 与格氏试剂反应而制备化合物 (a-3)( 即酮 ) 的步 骤。步骤 A-3 为还原化合物 (a-3) 以获得化合物 (a-4) 的步骤。
步骤 A-1 至步骤 A-3 根据描述于 Zhou 等人的 Heteroatom Chemistry2003， 14， 603-606 中的方法进行。
步骤 A-4 至步骤 A-6 为由化合物 (a-4) 制备化合物 (a-7) 的步骤。包括于步骤 A-4 和步骤 A-5 中的 Barton-McCombie 反应根据描述于 Mulzer 等人的 J.Org.Chem.1986， 51， 5294-5299 中的方法进行。
步骤 A-6 根据描述于 Protective groups in Organic Synthesis( 第 3 版， 1999) 中的方法， 通过将保护基团去保护而进行。
此外， 化合物 (a-7) 也可根据方法 B 合成。
方法 B
[ 在式中， R1、 Ar、 n 和 PGa 具有与如上相同的含义， Ph 表示苯基。] 步骤 B-1 ： 该步骤为通过化合物 (b-1) 的磷酸化 (phosphoralation) 制备化合物 (b-2) 的步 步骤 B-2 ： 该步骤为通过使用格氏试剂制备化合物 (a-3) 的步骤， 类似于如上所述的步骤骤。
A-2。 步骤 B-3 ：
该步骤为通过进行化合物 (a-3) 的酮的苄基化制备化合物 (a-6) 的步骤。
步骤 B-4 ：
类似于如上所述的步骤 A-6， 该步骤根据描述于 Protective groups in Organic Synthesis( 第 3 版， 1999) 中的方法， 通过将保护基团去保护而进行。
步骤 B-1 至步骤 B-4 根据描述于 WO 2004/106295 第 16 页所示的反应实施例和 Yang 等人的 Bioorg.Med.Chem.Lett.2005， 15， 1225-1228 中的方法进行。
方法 C 为制备本发明的化合物 (c-10) 的方法。
方法 C
[ 在式中， R1、 R3、 Ar、 m 和 n 具有与如上相同的含义， R2 具有与如上 R2a 或 R2b 相同 的含义， PGc 表示用于羧基的保护基团， 且 L1 和 L2 表示用于取代反应的离去基团。]
步骤 C-1 ：
该步骤为使用化合物 (c-1)( 即取代的苯甲酸 ) 和 N， O- 二甲基羟基胺盐酸盐制备 化合物 (c-2) 的步骤， 其根据描述于 Kunishima 等人的 Tetrahedron 1999， 55， 13159-13170 中的方法进行。
步骤 C-2 ：
该步骤可以与如上步骤 A-2 相同的方式进行， 其为由化合物 (c-2) 制备化合物 (c-3) 的步骤。此外， 在通过在步骤 C-3 中还原化合物 (c-2) 而获得化合物 (c-4) 之后， 通 过在步骤 C-4 中使化合物 (c-4) 与化合物 (c-5) 反应而制得化合物 (c-6)。
步骤 C-2 至步骤 C-4 根据 WO 02/14259 第 40 页所示的反应实施例进行。更具体 地， 步骤 C-2 根据 WO 02/14259 第 49 页描述的实施例 23 的步骤 2 进行。步骤 C-3 根据 WO 02/14259 第 66 页描述的实施例 21 的步骤 1 进行。步骤 C-4 根据 WO 02/14259 第 50 页描 述的实施例 1 的步骤 2 进行。
步骤 C-5 至步骤 C-7 为通过使用化合物 (c-7) 和 (a-7) 由化合物 (c-6) 制备化合 物 (c-10) 的步骤， 其根据 WO 04/106280 第 61 页描述的反应实施例进行。更具体地， 步骤 C-5 根据 WO 04/106280 第 67 页描述的实施例 1 的步骤 2 进行。 步骤 C-6 根据 WO 04/106280 第 68 页描述的实施例 1 的步骤 4 进行。步骤 C-7 根据 WO 04/106280 第 68 页描述的实施 例 1 的步骤 5 进行。
方法 D 为制备本发明的化合物 (d-2) 的方法。
方法 D[ 在式中， R1、 R2、 R3、 Ar、 m、 n 和 PGc 具有如上相同的含义。]
步骤 D-1 ：
该 步 骤 为 通 过 还 原 化 合 物 (c-9) 制 备 化 合 物 (d-1) 的 步 骤， 其 根 据 WO 2005/077886 第 16 页描述的实例 2 进行。
步骤 D-2 ：
该步骤为通过水解化合物 (d-1) 制备化合物 (d-2) 的步骤， 其以与如上步骤 C-7 相同的方式进行。
方法 E 为制备化合物 (e-2) 的方法。
方法 E
[ 在式中， Ar 具有与如上相同的含义， PGh 表示用于羟基的保护基团。]
步骤 E-1 ：
该步骤为通过常规方法将化合物 (e-1) 的羟基的保护基团去保护， 从而制备化合 物 (e-2) 的步骤。
方法 F 为制备化合物 (c-3)’ 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。
方法 F
[ 在式中， R3、 L1 和 PGh 具有如上相同的含义， R2′表示 C1-C6 烷基或卤代 C1-C6 烷 步骤 F-1 ： 该步骤为通过将化合物 (f-1) 的羟基的保护基团去保护而制备化合物 (f-2) 的步 步骤 F-2 ： 该步骤为通过使化合物 (f-2) 的羟基与烷基化试剂反应而制备化合物 (c-3)’ 的 方法 G 为制备化合物 (c-1) 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。 方法 G基。]
骤。
步骤。
[ 在式中， R2、 L1 和 PGc 具有如上相同的含义。]步骤 G-1 ：
该步骤为通过在钯催化剂的存在下进行化合物 (g-1) 的 CO 插入反应而制备化合 物 (g-2) 的步骤。
步骤 G-2 ：
该步骤为通过将化合物 (g-2) 的氨基转化为离去基团而制备化合物 (g-3) 的步 骤。
步骤 G-3 ： 该步骤为通过将化合物 (g-3) 的羧基的保护基团去保护而制备化合物 (c-1) 的步 方法 H 为制备化合物 (c-3)” 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。 方法 H骤。
[ 在式中， R2、 L1 和 PGc 具有与如上相同的含义， X 表示卤素基团。]
步骤 H-1 ：
该步骤为通过在钯催化剂的存在下使化合物 (h-1) 与有机锡化合物反应而制备 化合物 (h-2) 的步骤。
步骤 H-2 ：
该步骤为通过进行与如上步骤 G-2 相同的反应而制备化合物 (c-3)” 的步骤。
方法 I 为制备化合物 (c-3) 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。
方法 I
[ 在式中， R2、 R3 和 L1 具有如上相同的含义。] 步骤 I-1 ： 该步骤为通过还原化合物 (c-1) 的羧基而制备化合物 (i-1) 的步骤。 步骤 I-2 ： 该步骤为通过将化合物 (i-1) 的羟基氧化为醛而制备化合物 (i-2) 的步骤。 步骤 I-3 ： 该步骤为通过使化合物 (i-2) 与格氏试剂反应而制备化合物 (i-3) 的步骤。 步骤 I-4 ： 该步骤为通过将化合物 (i-3) 的羟基氧化为酮而制备化合物 (c-3) 的步骤。 方法 J 为制备化合物 (c-4)’ 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。 方法 J[ 在式中， R2 和 L1 具有如上相同的含义。] 步骤 J-1 ： 该步骤为通过使化合物 (i-2) 的醛基与有机锌试剂反应而制备化合物 (c-4)’ 的 方法 K 为制备化合物 (d-1) 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。 方法 K步骤。
[ 在式中， R1、 R2、 R3、 Ar、 PGc、 m 和 n 具有如上相同的含义。]
步骤 K-1 ：
该步骤为通过以与如上所述的步骤 D-1 相同的方式还原化合物 (c-8) 而制备化合 物 (k-1) 的方法。
步骤 K-2 ：
该步骤为通过以与如上所述的步骤 C-6 相同的方式使化合物 (k-1) 与化合物 (a-7) 反应而制备化合物 (d-1) 的方法。
方法 L 为制备本发明的化合物 (l-4) 的方法。
方法 L
[ 在式中， R1、 R2、 R3、 Ar、 L1、 m 和 n 具有如上相同的含义， E 表示羧基或等同于羧基 的基团， PG 表示用于羧基或等同于羧基的基团的保护基团。]
步骤 L-1 ：
该步骤为通过使化合物 (c-6) 与化合物 (l-1) 反应而制备化合物 (l-2) 的步骤， 其可通过与如上所述的步骤 C-5 相同的方法进行。
步骤 L-2 ：
该步骤为通过使化合物 (l-2) 与化合物 (a-7) 反应而制备化合物 (l-3) 的步骤， 其可通过与如上所述的步骤 C-6 相同的方法进行。
步骤 L-3 ：
该步骤为通过将化合物 (l-3) 的保护基团去保护而制备化合物 (l-4) 的步骤， 其 可通过与如上所述的步骤 C-7 相同的方法进行。
方法 M 为制备本发明的化合物 (m-2) 的方法。
方法 M
[ 在式中， R1、 R2、 R3、 Ar、 m、 n、 E 和 PG 具有如上相同的含义。]
步骤 M-1 ：
该步骤为由化合物 (l-3) 制备化合物 (m-1) 的步骤， 其可根据与步骤 D-1 相同的 方法进行。
步骤 M-2 ：
该步骤为由化合物 (m-1) 制备化合物 (m-2) 的步骤， 其可根据与步骤 D-2 相同的 方法进行。
方法 N 为制备化合物 (n-4) 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。
方法 N
[ 在式中， R 1、 R2、 R 3、 Ar、 m、 n、 PGc、 PGh 和 X 具有如上相同的含义， 且烷基表示 C1-C6烷基。] 步骤 N-1 ：
该步骤为通过保护化合物 (d-1) 的仲醇羟基而制备化合物 (n-1) 的步骤。
步骤 N-2 和步骤 N-3 ：
该步骤为化合物 (n-1) 的逐步烷基化的步骤， 即制备化合物 (n-3) 的步骤。
步骤 N-4 ：
该步骤为通过将化合物 (n-3) 的仲醇羟基的保护基团去保护而制备化合物 (n-4) 的步骤。
方法 O 为制备化合物 (o-5) 的方法， 该化合物为本发明的化合物的制备中间体。
方法 O
[ 在式中， R1、 R2、 R3、 Ar、 m、 n 和 PGh 具有如上相同的含义。]
步骤 O-1 ：
该步骤为通过使化合物 (c-6) 与化合物 (a-7) 反应而制备化合物 (o-1) 的方法， 其可根据与步骤 C-6 相同的方法进行。
步骤 O-2 ：
该步骤为通过保护化合物 (o-1) 的仲醇羟基而制备化合物 (o-2) 的方法， 其可根 据与步骤 N-1 相同的方法进行。
步骤 O-3 ：
该步骤为通过在钯催化剂的存在下使化合物 (o-2) 与有机锡化合物反应而制备 化合物 (o-3) 的步骤。
步骤 O-4 ：
该步骤为通过进行化合物 (o-3) 的硼氢化 - 氧化反应而引入伯醇羟基， 从而制备 化合物 (o-4) 的步骤。
步骤 O-5 ：
该步骤为通过进行化合物 (o-4) 的伯醇羟基的醚化反应而引入羧基， 从而制备化 合物 (o-5) 的步骤。
根据如上所述的方法制得的本发明的化合物可根据公知的方法 ( 例如萃取、 沉 淀、 蒸馏、 色谱、 分级重结晶和重结晶等 ) 进行分离或提纯。
此外， 当本发明的具有式 (I) 的化合物或在制备过程中的中间体具有手性碳时， 则存在光学异构体。可根据一般方法将光学异构体分离和提纯为单个异构体， 所述一般 方法例如涉及用适当的盐重结晶的分级重结晶 ( 盐拆分 ) 或柱色谱等。关于从外消旋体
拆分光学异构体的方法的文献的例子包括 J.Jacques 的″ Enantiomers， Racemates and Resolution， John Wiley And Sons， Inc.″等。
当本发明的化合物或其药物可接受的盐被给药至哺乳动物 ( 特别是人类 ) 时， 可 使用全身或局部的口服或肠胃外给药。
在选择适合于给药方法的形式之后， 本发明的药物组合物可根据通常使用的制备 制剂的多种方法制得。
口服给药的药物组合物的形式的例子包括片剂、 丸剂、 粉末、 颗粒、 胶囊、 液体、 悬 浮体、 乳状液、 浆液和酏剂等。 这种形式的药物的制备可根据典型的方法进行， 如果需要， 使 用适当选自通常用作添加剂的如下添加剂 ： 赋形剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 膨松剂、 膨松 助剂、 涂布剂、 增塑剂、 稳定剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 着色剂、 溶解助剂、 悬浮剂、 乳化剂、 甜味 剂、 保藏剂、 缓冲剂、 稀释剂和润湿剂等。
肠胃外药物组合物的例子包括注射溶液、 药膏、 凝胶、 霜剂、 湿润剂、 贴剂、 推进剂、 吸入剂、 喷雾剂、 滴眼剂、 滴鼻剂、 栓剂和吸入剂等。这种形式的药物的制备可根据典型的 方法进行， 如果需要， 使用适当选自通常用作添加剂的如下添加剂 ： 稳定剂、 防腐剂、 溶解助 剂、 保湿剂、 保藏剂、 抗氧化剂、 增味剂、 胶凝剂、 中和剂、 溶解助剂、 缓冲剂、 等张剂、 表面活 性剂、 着色剂、 缓冲剂、 增稠剂、 润湿剂、 填料、 吸收促进剂、 悬浮剂和粘合剂等。
具有式 (I) 的化合物或其药物可接受的盐的剂量取决于症状、 年龄、 体重， 以及取 决于组合给药的药物试剂的类型和剂量等而变化。 然而， 通常， 可使用全身或局部的口服或 肠胃外给药， 每天一次或多次， 对于成人 ( 体重为约 60kg) 每剂量在 0.001mg 至 1000mg 范 围内 ( 就具有式 (I) 的化合物而言 )， 或者每天在 1 小时至 24 小时内连续静脉内给药是优 选的。
此外， 如果需要， 本发明的药物组合物可与在不损害本发明的效果的范围内的其 他有效组分组合使用。
本发明包括一种预防和 / 或治疗如上所述的疾病的方法， 其特征在于给药本发明 的化合物或其药物可接受的盐。
此外， 本发明包括本发明的化合物或其药物可接受的盐用于制备如上所述的药物 组合物的用途。
配方实施例 1( 粉末 )
粉末通过使用混合机混合 5g 本发明的化合物、 895g 乳糖和 100g 玉米淀粉而获得。
配方实施例 2( 颗粒 )
混合 5g 本发明的化合物、 865g 乳糖和 100g 低取代的羟丙基纤维素， 加入 300g 羟 丙基纤维素的 10％水溶液， 并捏合。混合物使用挤出造粒机造粒并干燥以获得颗粒。
配方实施例 3( 片剂 )
使用混合机混合 5g 本发明的化合物、 90g 乳糖、 34g 玉米淀粉、 20g 结晶纤维素和 1g 硬脂酸镁， 用制药片机压片以获得片剂。
( 试验实施例 1)
使用细胞内钙增加作为指标评估对钙感应受体 (CaSR) 的抑制活性
通过使用已转化为稳定表达人类钙感应受体 (CaSR) 的 CHO 细胞 (CHO/hCaSR)， 采 用由增加细胞外钙浓度引发的细胞内钙增加被试验化合物抑制的程度作为指标， 评估 CaSR拮抗活性。
将制剂以 50μL/ 孔的含量施用至 384 孔中， 然后在 CO2 培养箱中培养过夜， 所述制 剂是通过将 CHO/hCaSR 加入含有 10％胎牛血清的 F12 培养基 ( 由 Invitrogen 制造 ) 至具 有 2×105 细胞 /mL 而制得。完全移出培养上清液， 将含有钙 3( 由 Molecular Devices 制 造 ) 的分析缓冲液 (20mMHEPES， 含有 2.5mM 丙磺舒的 HBSS( 不含 Ca 和 Mg)， pH 7.4)( 即荧 光细胞内钙指示剂 ) 以 25μL/ 孔的含量加入其中， 混合物在 CO2 培养箱中保持 1 小时。同 时， 根据在 FLIPR 钙 3 分析试剂盒 ( 由 Molecular Devices 制造 ) 中所附的方案制备钙 3。 在保持 1 小时之后， 以 25μL/ 孔的含量向其中加入溶液， 并在 CO2 培养箱中保持 15 分钟， 在 所述溶液中利用分析缓冲液将试验化合物制备为具有 2.1 至 20,000nM( 最终浓度 1.05 至 10,000nM)。然后， 以 25μL/ 孔的含量加入通过使用分析缓冲液而制备为具有 8.1nM( 最终 浓度 2.7nM) 的 CaCl2 溶液， 使用荧光映像板读取器 (FLIPR， 由 Molecular Devices 制造 ) 随时间测量所得细胞内 Ca 增加 ( 即荧光强度 )。根据所得数据， 计算加入 CaCl2 溶液之前 的荧光强度与加入 CaCl2 溶液之后的最大荧光强度之间的差异， 获得试验化合物的 50％抑 制浓度 (IC50)。
根据本试验， 在实施例 1， 2， 3， 4， 6， 8， 9， 13， 14， 15， 18， 19， 20， 21， 22， 23， 26， 27， 29， 30， 31， 32， 33， 34， 38， 39， 42， 43， 44， 45， 46， 47， 48， 49， 53， 54， 55， 57， 58， 60， 61， 62， 63， 64， 65， 69， 70， 71， 72， 73， 74， 75， 76， 77， 78， 79， 80， 81， 83， 84， 88， 89， 90， 91， 92， 93， 94， 95， 96， 97， 98， 99， 100， 101， 102， 103， 104， 105， 106， 107， 108， 109， 110， 111， 112， 113， 114， 115， 116， 117， 118， 119， 120， 121， 122， 123， 124， 125， 126， 127， 128， 129， 130， 131， 132， 133， 134， 135， 136， 137， 138， 139， 140， 141， 142， 143， 144， 145， 146， 147， 148， 149， 150， 151， 152， 153， 154， 155， 156， 157， 159， 160， 161， 162， 163， 164， 165， 166， 167， 168， 169， 170， 171， 172， 173， 174， 175， 176， 177 和 178 中所示的化合物显示 1.6μg/mL 或更低的抑制活性 IC50。
( 试验实施例 2)
在大鼠中的 PTH 分泌促进活性的评估
使用醚麻醉禁食过夜的 10 至 14 周大的雌性 F344 大鼠 (Charles River Japan， Inc.)， 通过从动物的颈静脉抽取血液而制备给药前的血清。随后， 使用溶剂 ( 含有 5％ DMA 的 0.5％甲基纤维素水溶液 ) 以 3mg/5mL/kg 的剂量口服给药试验化合物。 在试验化合物给 药之后 5、 15、 30、 60、 120 和 240 分钟时在醚麻醉下从颈动脉抽取血液， 制备血清。使用大鼠 Intact PTH ELISA 试剂盒 ( 由 Immutopics， Inc. 制造 ) 测量血清 PTH 浓度。
根 据 本 试 验， 在 实 施 例 2， 3， 4， 6， 8， 9， 13， 14， 15， 18， 19， 21， 22， 23， 26， 27， 29， 34， 43， 44， 45， 46， 47， 53， 54， 55， 57， 63， 64， 65， 69， 78， 80， 84， 89， 90， 91， 92， 93， 95， 96， 97， 100， 114， 115， 116， 118， 119， 120， 126， 127， 128， 129， 130， 132， 133， 136， 144， 145， 149， 150， 152， 156， 159， 162， 163， 165， 166， 167， 168， 169， 171， 173， 174， 176 和 177 中所示的化合物将血清 PTH 浓度由在 0 分钟时的 100pg/mL 或更低增加至在 5 至 15 分钟时的 400pg/mL 或更高， 并 在 240 分钟之后其降低浓度至 150pg/mL 或更低。
[ 表 1]
[ 表 2]
平均 ±S.D.， n＝3实施例 实施例 1
(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸
(1a) 叔丁基 (2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苯甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯
在氩气氛和冰冷却下， 将溴 (3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 镁在四氢呋喃 (20mL， 10mmol) 中的 0.5M 溶液逐滴加入叔丁基 (2S)-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 羧酸酯 (2.35g， 9.10mmol) 在四氢呋喃 (10mL) 中的溶液。 当逐滴添加完成时， 混合物在室温下搅拌 16 小时， 然后将饱和柠檬酸盐水溶液 (40mL) 加入。 所得混合物用乙酸乙酯萃取 (30mL×3)， 合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶 色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 6/4) 提纯， 得到作为棕色油状物质的标题化合物 (1.35g， 产率 48％ )。
(1b) 叔丁基 (2S)-2-[(3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 羟基 ) 甲基 ] 吡咯烷 -1- 羧酸酯
在冰冷却下， 将硼氢化钠 (0.20g， 5.23mmol) 加入在实施例 1(1a) 获得的叔丁基 (2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苯甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯 (1.35g， 4.38mmol) 在甲醇 (5mL) 中 的溶液， 在室温下搅拌 0.5 小时。 将水 (20mL) 加入反应溶液， 然后用乙酸乙酯 (20mL×3) 萃 取。之后， 合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残 余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 3/1) 提纯， 得到作为橙色油状物质的标题化合物 (1.30g， 产率 96％ )。
(1c) 叔 丁 基 (2S)-2-{(3- 氟 -4- 甲 基 苯 基 )[(1H- 咪 唑 -1- 基 硫 代 羰 酰 (carbonothioyl)) 氧基 ] 甲基 } 吡咯烷 -1- 羧酸酯
将在实施例 1(1b) 中获得的叔丁基 (2S)-2-[(3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 羟基 ) 甲基 ] 吡咯烷 -1- 羧酸酯 (1.30g， 4.19mmol)、 1， 1′ - 硫代羰基二咪唑 (1.12g， 6.28mmol) 和 4-( 二 甲基氨基 ) 吡啶 (0.05g， 0.42mmol) 溶解于四氢呋喃 (8.4mL) 中， 并在回流下加热搅拌 16
小时。将反应溶液冷却至室温。将水 (20mL) 加入反应溶液， 然后用乙酸乙酯 (20mL×3) 萃 取。之后， 合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残 余物通过硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 2/1) 提纯， 得到作为黄色蜡状物质的标题化合 物 (0.83g， 产率 47％ )。
(1d) 叔丁基 (2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯
在回流下加热搅拌在实施例 1(1c) 中获得的叔丁基 (2S)-2-{(3- 氟 -4- 甲基苯 基 )[(1H- 咪唑 -1- 基硫代羰酰 ) 氧基 ] 甲基 } 吡咯烷 -1- 羧酸酯 (0.83g， 1.98mmol)， 以 及氢化三丁基锡 (1.73g， 5.94mmol) 及 2， 2 ′ - 偶氮二 ( 异丁腈 )(0.07g， 0.40mmol) 在甲 苯 (4mL) 中的溶液。将反应溶液冷却至室温。将水 (20mL) 加入反应溶液， 然后用乙酸乙酯 (20mL×3) 萃取。 之后， 合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。 溶剂在减压下 蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色油状物质 的标题化合物 (0.33g， 产率 57％ )。
(1e)(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷
将 三 氟 乙 酸 (2.40mL， 32.3mmol) 加 入 在 实 施 例 1(1d) 中 获 得 的 叔 丁 基 (2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯 (0.95g， 3.24mmol) 在亚甲基氯 (9mL) 中 的溶液， 在室温下搅拌 2 小时。反应溶液在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL) 加 入残余物， 用亚甲基氯萃取 (20mL×3)。 之后， 用硫酸钠干燥有机层。 在减压下蒸馏出溶剂， 得到作为黄色油状物质的标题化合物 (0.44g， 产率 71％ )。
(1f) 甲 基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
在室温下将描述于 WO 2004/106280 中的甲基 (2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯 (237mg， 0.90mmol)、 在实施例 1(1e) 获得的 (2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 (167mg， 0.86mmol) 和高氯酸锂 (55mg， 0.52mmol) 在甲 苯 (9mL) 中的混合物搅拌 16 小时。将水 (10mL) 加入反应溶液， 然后用乙酸乙酯 (10mL×3) 萃取。 之后， 合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。 溶剂在减压下蒸馏出。 残 余物通过硅胶柱色谱 ( 乙酸乙酯 ) 提纯， 得到作为黄色油状物质的标题化合物 (238mg， 产率 61％ )。
(1g)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸
将 2N 氢氧化钠水溶液 (0.36mL， 0.72mmol) 加入在实施例 1(1f) 中获得的甲基 (2 E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧 基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯 (111mg， 0.24mmol) 在四氢呋喃 (0.72mL) 和甲醇 (0.72mL) 的混合物中的溶液， 在室温下搅拌 16 小时。反应溶液在减压下浓缩。将水 (10mL) 加入残 余物， 随后加入 1N 盐酸水溶液 (0.72mL)， 用乙酸乙酯萃取 (10mL×2)。之后， 合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 然后用无水硫酸镁干燥。 在减压下蒸馏出溶剂， 得到作为白色无定形物质 的标题化合物 (71mg， 产率 67％ )。
实施例 2
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸(2a) 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
将 10％钯 - 碳 ( 湿， 50wt％， 63mg) 加入在实施例 1(1f) 中获得的甲基 (2E)-3-{2 -[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙 基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯 (127mg， 0.28mmol) 在乙醇 (2.8mL) 中的溶液， 在大气压下氢化 3 小时。 将反应溶液过滤通过 Celite， 用乙醇洗涤。 在减压下蒸馏出溶剂， 得到作为无色油状 物质的标题化合物 (115mg， 产率 90％ )。
(2b)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 2(2a) 中获得的甲基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到黄色无定形物质的标题化合物 ( 产率 68％ )。
实施例 3
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙酸 (3a)(1R)-1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 乙醇
将 (+)-B- 二异松蒎基氯硼烷 (8.46g， 26.4mmol) 溶解于四氢呋喃 (150mL) 中， 冷 却 至 -20 ℃， 缓 慢 逐 滴 加 入 描 述 于 美 国 专 利 申 请 公 布 No.2007/167506A1 中 所 述 的 1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 乙酮 (4.30g， 20.3mmol) 在四氢呋喃 (50mL) 中的溶液， 搅拌 18 小 时。将二乙醇胺 (6.38g， 60.8mmol) 加入反应溶液， 冷却至室温， 在室温下搅拌 3 小时。在 减压下浓缩反应溶液， 加入正己烷 (100mL)。过滤掉沉淀的固体， 在减压下蒸馏出溶剂。残 余物通过硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为白色固体的标题化合物 (4.30g， 产率 99％， 95.6％ ee)。
(3b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷
将在实施例 3(3a) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 乙醇 (2.00g， 9.30mmol) 和 (R)- 缩水甘油基 3- 硝基苯磺酸 (3.13g， 12.1mmol) 溶解于 N， N- 二甲基甲酰胺 (45mL) 中， 加入氰化钠 (608mg， 含量 55％， 14.0mmol)， 在室温下搅拌 2 小时。将水加入反应溶液， 用乙酸乙酯萃取。之后， 用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏 出。残余物通过硅凝胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标 题化合物 (1.51g， 产率 60％ )。
(3c) 乙基 (2E)-3-(2- 甲基 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯
将在实施例 3(3b) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷 (1505mg， 5.57mmol)、 乙基丙 -2- 烯酸酯 (910μL， 8.36mmol)、 乙酸钯 (II) (126mg， 0.56mmol)、 三 (2- 甲基苯基 ) 膦 (170mg， 0.56mmol) 和碳酸钾 (1537mg， 11.1mmol) 悬浮于丙腈 - 水 (2 ∶ 1) 的混合溶剂 (27.5mL) 中， 在回流下加热搅拌 5 小时。将反应溶液 冷却至室温， 使用 Millicup-LH 过滤， 并用乙酸乙酯洗涤。用水和饱和盐水洗涤有机层， 然 后用无水硫酸镁干燥。之后， 溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙 酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 (1025mg， 产率 63％ )。
(3d) 乙 基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 3(3c) 中获得的乙基 (2E)-3-(2- 甲基 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环 氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同 的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 79％ )。
(3e) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 3(3d) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙 -2- 烯酸 酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 90％ )。
(3f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 3(3e) 中获得的乙基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲基苯基 } 丙酸酯， 以与实施 例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化合物 ( 产 率 76％ )。
实施例 4
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸
(4a)(1R)-1-(2- 溴 -4- 甲基苯基 ) 乙醇
通 过 使用 描述于 WO 2001/049649 中的 1-(2- 溴 -4- 甲基苯 基 ) 乙酮 (3.47g， 16.4mmol)， 以与实施例 3(3a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的 标题化合物 ( 产率 99％， 95.3％ ee)。
(4b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -4- 甲基苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷
通过使用在实施例 4(4a) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -4- 甲基苯基 ) 乙醇， 以与实 施例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 57％ )。
(4c) 乙基 (2E)-3-(3- 甲基 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 4(4b) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -4- 甲基苯基 ) 乙氧 基 ] 甲基 } 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色 油状物质的标题化合物 ( 产率 51％ )。
(4d) 乙 基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 4(4c) 中获得的乙基 (2E)-3-(2- 甲基 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环 氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同 的方式进行反应， 得到无色油状物质的标题化合物 ( 定量 )。
(4e) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 4(4d) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙 -2- 烯酸 酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 73％ )。
(4f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 4(4e) 中获得的乙基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸酯， 以与实施 例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化合物 ( 产 率 91％ )。
实施例 5
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸
(5a)(1R)-1-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 乙醇
通过使用描述于 J.Org.Chem.1960， 25， 1016-1020 中的 1-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 乙酮， 以与实施例 3(3a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 96％， 95.4％ ee)。
(5b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷
通过使用在实施例 5(5a) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 乙醇， 以与实 施例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 66％ )。
(5c) 乙基 (2E)-3-(4- 甲基 -2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 5(5b) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -5- 甲基苯基 ) 乙氧 基 ] 甲基 } 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色 油状物质的标题化合物 ( 产率 78％ )。
(5d) 乙 基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 5(5c) 中获得的乙基 (2E)-3-(4- 甲基 -2-{(1R)-1-[(2R)- 环 氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同 的方式进行反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 84％ )。
(5e) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 5(5d) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙 -2- 烯酸 酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 92％ )。
(5f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 5(5e) 中获得的乙基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸酯， 以与实施 例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化合物 ( 产 率 92％ )。
实施例 6
3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
(6a)(1R)-1-(2- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙醇
通过使用描述于 Tetrahedron Lett.1995， 36， 881-884 中的 1-(2- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙酮， 以与实施例 3(3a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 99％， 96.3％ ee)。
(6b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷
通过使用在实施例 6(6a) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙醇， 以与实施 例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 55％ )。
(6c) 乙基 (2E)-3-(2- 氟 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯 基 ) 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 6(6b) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -3- 氟苯基 ) 乙氧 基 ] 甲基 } 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色 油状物质的标题化合物 ( 产率 85％ )。
(6d) 乙基 (2E)-3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 6(6c) 中获得的乙基 (2E)-3-(2- 氟 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环氧 乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的 方式进行反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 82％ )。
(6e) 乙基 3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 6(6d) 中获得的乙基 (2E)-3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2 S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合 物 ( 产率 93％ )。
(6f)3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 6(6e) 中获得的乙基 3-{2- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化合物 ( 产率 94％ )。
实施例 73-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
(7a)(1R)-1-(2- 溴 -4- 甲基苯基 ) 乙醇
通过使用描述于 WO 2008/025509 中的 1-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 乙酮， 以与实施例 3(3a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 99％， 95.6％ ee)。
(7b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷
通过使用在实施例 7(7a) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 乙醇， 以与实施 例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 58％ )。
(7c) 乙基 (2E)-3-(3- 氟 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯 基 ) 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 7(7b) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -4- 氟苯基 ) 乙氧 基 ] 甲基 } 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色 油状物质的标题化合物 ( 产率 78％ )。
(7d) 乙基 (2E)-3-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]- 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 7(7c) 中获得的乙基 (2E)-3-(3- 氟 -6-{(1R)-1-[(2R)- 环氧 乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的 方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 76％ )。
(7e) 乙基 3-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 7(7d) 中获得的乙基 (2E)-3-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2 S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]- 苯基 } 丙 -2- 烯酸 酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 92％ )。
(7f)3-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 7(7e) 中获得的乙基 3-{3- 氟 -6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化合物 ( 产率 91％ )。
实施例 8
3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
(8a)(1R)-1-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙醇
通过使用 1-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙酮， 以与实施例 3(3a) 所述的方法相同的方式 进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 96％， 95.7％ ee)。
(8b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷通过使用在实施例 8(8a) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙醇， 以与实施 例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 77％ )。
(8c) 乙基 (2E)-3-(4- 氟 -2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯 基 ) 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 8(8b) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙氧 基 ] 甲基 } 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色 油状物质的标题化合物 ( 产率 54％ )。
(8d) 乙基 (2E)-3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 8(8c) 中获得的乙基 (2E)-3-(4- 氟 -2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧 乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的 方式进行反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 83％ )。
(8e) 乙基 3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯 通过使用在实施例 8(8d) 中获得的乙基 (2E)-3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2 S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合 物 ( 产率 78％ )。
(8f)3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 8(8e) 中获得的乙基 3-{4- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色固体的标题化合物 ( 产率 96％ )。
实施例 9
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸
(9a)1-[2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮
在室温下搅拌 2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 (2.50g， 9.29mmol)、 N， O- 二甲基羟 18.6mmol) 和 4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 基胺盐酸盐 (1.18g， 12.1mmol)、 N- 甲基吗啉 (2.1mL，
3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉盐酸盐 (3.78g， 12.1mmol) 在乙腈 (45mL) 中的混合物溶液 18 小时。反应溶液在减压下浓缩。将 1N 盐酸水溶液加入所得残余物， 用乙酸乙酯萃 取。用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。将残余物溶解 于四氢呋喃 (90mL) 中， 在 -20℃下加入溴化甲基镁在四氢呋喃 (13.0mL， 12.1mmol) 中的溶 液 (0.93M)， 在室温下搅拌 18 小时。将反应溶液倒入 1N 盐酸水溶液， 并用乙酸乙酯萃取。 用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱 色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (1.27g， 产率 44％ )。
(9b)(1R)-1-(2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醇通过使用在实施例 9(9a) 中获得的 1-[2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮， 以与实 施例 3(3a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 99％， 97.5％ ee)。
(9c)(2R)-2-({(1R)-1-[2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 } 甲基 ) 环氧乙烷
通过使用在实施例 9(9b) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醇， 以与实施例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 55％ )。
(9d) 乙基 (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 }-6-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 9(9c) 中获得的 (2R)-2-({(1R)-1-[2- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯 基 ] 乙氧基 } 甲基 ) 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作 为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 25％ )。
(9e) 乙 基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通 过 使 用 在 实 施 例 9(9d) 中 获 得 的 乙 基 (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)- 环 氧 乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 }-6-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述 的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 91％ )。 (9f) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 9(9e) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2 -(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物 质的标题化合物 ( 产率 88％ )。
(9g)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 9(9f) 中获得的乙基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸酯， 以 与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色固体的标题化合物 ( 产 率 56％ )。
实施例 10
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸
(10a)1-[2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮
通过使用 2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸， 以与实施例 9(9a) 所述的方法相同的方 式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 84％ )。
(10b)(1R)-1-(2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醇
通过使用在实施例 10(10a) 中获得的 1-[2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙酮， 以与 实施例 3(3a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产 率 99％， 94.7％ ee)。
(10c)(2R)-2-({(1R)-1-[2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 } 甲基 ) 环氧乙烷
通过使用在实施例 10(10b) 中获得的 (1R)-1-(2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙醇， 以与实施例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 70％ )。
(10d) 乙基 (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 }-5-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 10(10c) 中获得的 (2R)-2-({(1R)-1-[2- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙氧基 } 甲基 ) 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到 作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 83％ )。
(10e) 乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通过使用在实施例 10(10d) 中获得的乙基 (2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 }-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述 的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 89％ )。
(10f) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 10(10e) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物 质的标题化合物 ( 产率 99％ )。
(10g)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 10(10f) 中获得的乙基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化 合物 ( 产率 99％ )。
实施例 11
3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
(11a)(2R)-2-{[(1R)-1-(4- 溴苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷
通过使用 (1R)-1-(4- 溴苯基 ) 乙醇， 以与实施例 3(3b) 所述的方法相同的方式进 行反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 35％ )。
(11b)(2R)-1-[(1R)-1-(4- 溴苯基 ) 乙氧基 ]-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
通过使用在实施例 11(11a) 中获得的 (2R)-2-{[(1R)-1-(4- 溴苯基 ) 乙氧基 ] 甲 基 } 环氧乙烷， 以与实施例 1(1f) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色油状物 质的标题化合物 ( 产率 70％ )。
(11c) 乙基 (2E)-3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯通 过 使 用 在 实 施 例 11(11b) 中 获 得 的 (2R)-1-[(1R)-1-(4- 溴 苯 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙 -2- 醇， 以与实施例 3(3c) 所述 的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡棕色油状物质的标题化合物 ( 产率 76％ )。
(11d) 乙 基 3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 11(11c) 中获得的乙基 (2E)-3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯， 以 与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合 物。所得化合物用于下一步骤而无进一步的提纯。
(11e)3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 11(11d) 中获得的乙基 3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3 - 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡棕色无定形物质的标题化合物 ( 产 率 72％ )。
实施例 12
4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁酸
(12a) 甲基 (3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丁 -3- 烯酸酯
通过使用描述于 WO 2004/094362 中的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷 (257mg， 1.00mmol) 和甲基丁 -3- 烯酸酯， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相 同的方式进行反应， 得到作为黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 65％ )。
(12b) 甲基 (3E)-4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁 -3- 烯酸酯
通过使用在实施例 12(12a) 中获得的甲基 (3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丁 -3- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的方 式进行反应， 得到作为淡棕色油状物质的标题化合物 ( 产率 74％ )。
(12c) 甲 基 4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁酸酯
通过使用在实施例 12(12b) 中获得的甲基 (3E)-4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁 -3- 烯酸酯， 以 与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 79％ )。
(12d)4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁酸
通过使用在实施例 12(12c) 中获得的甲基 4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3 - 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丁酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色无定形物质的标题化合物 ( 产率93％ )。 实施例 13
5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸
(13a) 乙基 (4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 戊 -4- 烯酸酯
通过使用描述于 WO 2004/094362 中的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷和乙基戊 -4- 烯酸酯， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 82％ )。
(13b) 乙基 (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊 -4- 烯酸酯
通过使用在实施例 13(13a) 中获得的乙基 (4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 戊 -4- 烯酸酯， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的方 式进行反应， 得到作为淡棕色油状物质的标题化合物 ( 产率 85％ )。
(13c) 乙 基 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸酯
通过使用在实施例 13(13b) 中获得的乙基 (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊 -4- 烯酸酯， 以 与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 61％ )。
(13d)5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸
通过使用在实施例 13(13c) 中获得的乙基 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3 - 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色无定形物质的标题化合物 ( 产率 95％ )。
实施例 14
3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
(14a) 叔丁基 (2S)-2-[(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 羰基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯
通过使用描述于 Eur.J.Med.Chem.2000， 35， 979-988 中的 (2S)-2-[ 甲氧基 ( 甲 基 ) 氨基甲酰基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯， 以与实施例 1(1a) 所述的方法相同的方式进行 反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 87％ )。
(14b) 叔丁基 (2S)-2-[(3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 羟基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 酯
通过使用在实施例 14(14a) 中获得的叔丁基 (2S)-2-[(3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 羰 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯， 以与实施例 1(1b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到各自 作为无色油状物质的标题化合物， 即非对映异构体 A( 产率 79％ ) 和非对映异构体 B( 产率 16％ )。
(14c) 叔丁基 (2S)-2-{(3- 氟 -4- 甲基苯基 )[(1H- 咪唑 -1- 基硫代羰酰基 ) 氧 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯
通过使用在实施例 14(14b) 中获得的叔丁基 (2S)-2-[(3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 羟 基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯 ( 非对映异构体 A)， 以与实施例 1(1c) 所述的方法相同 的方式进行反应， 得到作为无色无定形物质的标题化合物 ( 产率 92％ )。
(14d) 叔丁基 (2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯
通 过 使 用 在 实 施 例 14(14c) 中 获 得 的 叔 丁 基 (2S)-2-{(3- 氟 -4- 甲 基 苯 基 ) [(1H- 咪唑 -1- 基硫代羰酰基 ) 氧基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 -1- 羧酸酯， 以与实施例 1(1d) 所 述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 86％ )。
(14e)(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁烷
通过使用在实施例 14(14d) 中获得的叔丁基 (2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂 环丁烷 -1- 羧酸酯， 以与实施例 1(1e) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为淡棕色固 体的标题化合物 ( 产率 93％ )。
(14f) 乙基 (2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯酸酯
通过使用描述于 WO 2004/094362 中的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为黄色油状物 质的标题化合物 ( 产率 95％ )。
(14g) 乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 三氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂 环丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸酯
通 过 使 用 在 实 施 例 14(14f) 中 获 得 的 乙 基 (2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环 氧 乙 烷 -2- 基 甲 氧 基 ] 乙 基 } 苯 基 ) 丙 -2- 烯 酸 酯 和 在 实 施 例 14(14e) 中 获 得 的 (2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁烷， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的方式进 行反应， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 ( 产率 31％ )。
(14h) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
通过使用在实施例 14(14g) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)2-(3- 三氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯酸 酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 ( 产率 59％ )。
(14i)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸
通过使用在实施例 14(14h) 中获得的乙基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到淡黄色无定形物质 ( 产率 96％ )。
实施例 15
5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸
(15a) 乙基 (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊 -4- 烯酸酯
通过使用在实施例 13(13a) 中获得的 (4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基 甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 戊 -4- 烯酸酯和在实施例 14(14e) 中获得的 (2R)-2-(3- 氟 -4- 甲 基苄基 ) 氮杂环丁烷， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色 油状物质的标题化合物 ( 产率 46％ )。
(15b) 乙 基 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸酯
通过使用在实施例 15(15a) 中获得的乙基 (4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊 -4- 烯酸酯， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合 物 ( 产率 91％ )。
(15c)5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸
通过使用在实施例 15(15b) 中获得的乙基 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3氟 -4- 甲基苄基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 戊酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色无定形物质的标题化合物 ( 产率 96％ )。
在实施例 1 至 15 中所述的化合物的结构和物理化学数据如下给出。 [ 表 3]
[ 表 4]
[ 表 5]
[ 表 6]
[ 表 7]
[ 表 8]
[ 表 9]
[ 表 10]
[ 表 11]
[ 表 12]
[ 表 13]
[ 表 14]
[ 表 15]
[ 表 16][ 表 17]
根据与如上实施例 1 至 3 所述相同的方法， 制得如下合成中间体。
特别地， 说明书实施例 No.1(1a)-2 表明制备根据与实施例 1(1a) 相同的步骤进 行。在下文， 具有实施例号 ( 其中在连字符后加上数字 ) 的化合物表示化合物根据与对应 实施例中所述的那些相同的步骤制得。
[ 表 18]
[ 表 19]
[ 表 20]
[ 表 21]
56[ 表 22]102307852 A CN 102307859说明书53/222 页
57[ 表 23]102307852 A CN 102307859说明书54/222 页
[ 表 24]
[ 表 25]
[ 表 26]
[ 表 27]
[ 表 28]
[ 表 29]
[ 表 30]
[ 表 31]
[ 表 32]
[ 表 33]
[ 表 34]
[ 表 35]
70[ 表 36]102307852 A CN 102307859说明书67/222 页
71[ 表 37]102307852 A CN 102307859说明书68/222 页
[ 表 38]
[ 表 39]
[ 表 40]
[ 表 41]
[ 表 42]
[ 表 43]
79[ 表 44]102307852 A CN 102307859说明书76/222 页
[ 表 45]
[ 表 46]
[ 表 47]
[ 表 48]
[ 表 49]
[ 表 50]
[ 表 51]
[ 表 52]
[ 表 53]
[ 表 54]
[ 表 55]
[ 表 56]
如下所述的实施例 16 至 77 的化合物参照如上实施例 1 至 15 所述的步骤制得。 [ 表 57]
[ 表 58]
[ 表 59]
[ 表 60]
[ 表 61]
[ 表 62]
[ 表 63]
[ 表 64]
[ 表 65]
[ 表 66]
[ 表 67]
[ 表 68]
[ 表 69]
[ 表 70]
[ 表 71]
[ 表 72]
[ 表 73]
[ 表 74]
[ 表 75]
[ 表 76]
[ 表 77]
[ 表 78]
[ 表 79]
[ 表 80]
[ 表 81]
[ 表 82]
[ 表 83]
[ 表 84]
[ 表 85]
[ 表 86]
[ 表 87]
[ 表 88]
[ 表 89]
[ 表 90]
[ 表 91]
[ 表 92]
如下所述的实施例 78 至 155 的化合物参照如上实施例 1 至 15 所述的步骤制得。 在实施例 1 至 77 中， 例如， 制备步骤以 (1) 偶联反应， (2) 烯烃氢化和 (3) 酯水解的顺序进 行， 如同实施例 3 的制备步骤 3(c)， 3(d) 和 3(e)。然而， 实施例 78 至 155 的不同之处在于 制备步骤以 (1) 烯烃氢化， (2) 偶联反应和 (3) 酯水解的顺序进行。
[ 表 93]
[ 表 94]
[ 表 95]
[ 表 96]
[ 表 97]
[ 表 98]
[ 表 99]
[ 表 100]
[ 表 101]
[ 表 102]
[ 表 103]
[ 表 104]
[ 表 105]
[ 表 106]
[ 表 107]
[ 表 108]
[ 表 109]
[ 表 110]
[ 表 111]
[ 表 112]
[ 表 113]
[ 表 114]
[ 表 115]
[ 表 116]
[ 表 117]
[ 表 118]
[ 表 119]实施例 156
(156b) 乙基 3-{4- 氯 -5- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
将在实施例 156(156a) 中获得的乙基 (2E)-3-{4- 氯 -5- 氟 -2-[(1R)-1-({(2R)-3[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙 -2- 烯 酸酯 (320mg， 0.61mmol) 溶解于乙醇 (20mL) 中， 加入铑 / 氧化铝 (96mg)， 并在氢气氛下在室 温下搅拌 45 分钟。反应溶液过滤通过 Celite。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过碱性硅 胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 1/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (310mg， 产率 97％ )。
此外， 在实施例 156(156a) 中， 制备以与如上所述相同的方式进行。
如下所述的实施例 157 至 167 的化合物参照如上实施例 156 所述的步骤制得。
[ 表 120]
[ 表 121]
[ 表 122]
[ 表 123]
[ 表 124]
[ 表 125]
[ 表 126]实施例 168
(168b) 乙 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4- 氯 -3- 氟 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲氧基苯基 } 丙酸酯
将六水合氯化镍 (II)(117.9mg， 496.1μmol) 和 7， 7， 8， 8- 四氰基对苯二醌二甲烷 (101.3mg， 496.1μmol) 加入在实施例 168(168a) 中获得的乙基 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R )-3-[(2S)-2-(4- 氯 -3- 氟苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ]-6- 甲氧基苯基 } 丙 -2- 烯酸酯 (516mg， 992.3μmol) 在四氢呋喃 (10mL) 和乙醇 (2mL) 的混合物中的溶液，
在冰冷却下搅拌 5 分钟。在搅拌之后， 在冰冷却下向其中缓慢逐滴加入硼氢化钠 (150mg， 3.97mmol) 在四氢呋喃 (5mL) 和乙醇 (1mL) 的混合物中的溶液。 当逐滴添加完成时， 混合物 在室温下搅拌 1 小时， 加入水 (20mL)， 并过滤。溶剂在减压下蒸馏出。残余物用乙酸乙酯 (40mL×2) 萃取。之后， 用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏 出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 1/2) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题 化合物 (253mg， 产率 49％ )。
此外， 在实施例 168(168a) 中， 制备以与如上实施例相同的方式进行。
如下所述的实施例 169 至 177 的化合物参照如上实施例 168 所述的步骤制得。
[ 表 127]
[ 表 128]
[ 表 129]
[ 表 130]
[ 表 131]
[ 表 132]
[ 表 133]实施例 178
(2R)-1-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2H- 四 唑 -5- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
(178a)5- 乙烯基 -2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 -2H- 四唑
将描述于 WO 2009/10530 中的 5- 乙烯基 -2H- 四唑 (5.85g， 60.9mmol)、 [2-( 氯 甲氧基 ) 乙基 ]( 三甲基 ) 硅烷 (12.9mL， 73.1mmol) 和碳酸钾 (16.8g， 122mmol) 溶解于 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 中， 在氮气氛下在室温下搅拌 22 小时。通过向反应溶液中加入 乙酸乙酯 / 己烷 (1 ∶ 1， V/V) 和水分馏反应溶液， 用乙酸乙酯 / 己烷 (1 ∶ 1， V/V) 萃取水 层。合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通 过硅胶柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯， 100 ∶ 0-70 ∶ 30， V/V) 提纯， 得到作为无色油状物质的 标题化合物 (6.31g， 产率 46％ )。
(178b)5-[(E)-2-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 乙烯 基 ]-2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H- 四唑
通过使用在实施例 178(178a) 中获得的 5- 乙烯基 -2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ] 甲基 -2H- 四唑， 以与实施例 3(3c) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为黄色 油状物质的标题化合物 ( 产率 88％ )。
(178c)(2R)-1-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-3-[(1R)-1-{2-[(
E)-2-(2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H- 四唑 -5- 基 ) 乙烯基 ] 苯基 } 乙氧 基 ] 丙 -2- 醇
通过使用在实施例 178(178b) 中获得的 5-[(E)-2-(2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 乙烯基 ]-2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H- 四 唑， 以与实施例 1(1f) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为黄色油状物质的标题 化合物 ( 产率 99％ )。
(178d)(2R)-1-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 1 苯基 } 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
通过使用在实施例 178(178c) 中获得的 (2R)-1-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ]-3-[(1R)-1-{2-[(E)-2-(2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H- 四 唑 -5- 基 ) 乙烯基 ] 苯基 } 乙氧基 ] 丙 -2- 醇， 以与实施例 2(2a) 中所述的方法相同的方 式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 90％ )。
(178e)(2R)-1-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ] 丙 -2- 醇甲酸酯
将在实施例 178(178b) 中获得的 (2R)-1-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-3-[(1R)-1-{2-[2-(2-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ] 丙 -2- 醇 (530mg， 0.887mmol) 溶解于四氢呋喃 (3.5mL) 中， 加入四丁 基氟化铵在四氢呋喃 (2.92mL， 2.92mmol) 中的 1.0M 溶液， 在 45℃下搅拌 27 小时。将反应 溶液冷却至室温， 在减压下蒸馏出溶剂。将乙酸乙酯和 1N 盐酸水溶液加入生成物以中和， 并用乙酸乙酯萃取。溶剂在减压下去除。残余物通过反相 HPLC( 柱子 ： Develosil(NOMURA CHEMICAL)28mm×10cm ； 流量 ： 25mL/min ； 流动相 ： 0.1％甲酸水溶液∶ 0.1％乙腈甲酸溶液， 55 ∶ 45， V/V) 提纯， 得到作为无色无定形物质的标题化合物 (229mg， 产率 50％ )。
实施例 179
3-{2-[(1R)-1({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙 基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2， 2- 二甲基丙酸
(179a) 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯
将咪唑 (221mg， 3.25mmol) 和叔丁基 ( 氯 ) 二甲基硅烷 (294mg， 1.95mmol) 加入在 实施例 2(2a) 中获得的甲基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯 (596mg， 1.30mmol) 在 N， N- 二甲基甲 酰胺中的溶液， 在室温下搅拌。在搅拌 24 小时之后， 将乙酸乙酯加入反应溶液， 用饱和盐水 洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15) 提纯， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 (676mg， 产率 91％ )。
(179b) 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2- 甲 基丙酸酯 在 -78 ℃ 下 向 二 异 丙 胺 (0.45mL， 3.23mmol) 中 加 入 正 丁 基 锂 在 己 烷 (1.20mL， 3.23mmol) 中的 2.69M 溶液， 随后搅拌 15 分钟。在加入无水四氢呋喃 (2mL) 之后， 在 -78℃
下 进 一 步 搅 拌 混 合 物 15 分 钟。 随 后， 向 其 中 加 入 在 实 施 例 179(179a) 中 获 得 的 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸酯 (615mg， 1.08mmol) 在四氢呋 喃 (1mL) 中的溶液， 在 -78℃下搅拌 0.5 小时。在加入甲基碘 (0.6mL， 6.46mmol) 之后， 在室 温下搅拌混合物 17 小时。在反应完成时， 加入水。在用乙酸乙酯萃取混合物之后， 在减压 下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15) 提纯， 得到作为无色油 状物质的标题化合物 (446mg， 产率 70％ )。
(179c) 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2， 2- 二 甲基丙酸酯
在 -78 ℃ 下 向 二 异 丙 胺 (0.21mL， 1.52mmol) 中 加 入 正 丁 基 锂 在 己 烷 (0.57mL， 1.52mmol) 中 的 2.69M 溶 液， 随 后 搅 拌 15 分 钟。 在 加 入 无 水 四 氢 呋 喃 (1.5mL) 之 后， 在 -78℃下进一步搅拌混合物 15 分钟。 随后， 向其中加入在实施例 179(179b) 中获得的甲基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2- 甲基丙酸酯 (445mg， 0.76mmol) 在 四氢呋喃 (1mL) 中的溶液， 在 -78℃下搅拌 1 小时。在加入甲基碘 (0.14mL， 2.28mmol) 之 后， 在室温下搅拌混合物 17 小时。在反应完成时， 加入水。在用乙酸乙酯萃取混合物之后， 得到作为 在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15) 提纯， 淡黄色油状物质的标题化合物 (309mg， 产率 68％ )。
(179d) 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2， 2- 二甲基丙酸酯
将 四 丁 基 氟 化 铵 在 四 氢 呋 喃 (0.72mL， 0.72mmol) 中 的 1M 溶 液 加 入 在 实 施 例 179(179c) 中 获 得 的 甲 基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2， 2- 二 甲基丙酸酯 (308mg， 0.51mmol) 在 THF(3.1mL) 中的溶液， 并在室温下搅拌。在搅拌 2 小时 之后， 加入四丁基氟化铵在四氢呋喃 (1.5mL， 1.50mmol) 中的 1M 溶液， 进一步搅拌 48 小时。 当反应完成时， 加入水 (5mL)， 混合物用乙酸乙酯萃取。溶剂在减压下去除。残余物通过硅 胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 3/7) 提纯， 得到作为淡黄色油状物质的标题化合物 (206mg， 产率 83％ )。
(179e)3-{2-[(1R)-1({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2， 2- 二甲基丙酸
通过使用在实施例 179(179d) 中获得的甲基 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-( 3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 }-2， 2- 二甲基丙酸酯， 以与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无定形物质的标题化合物 ( 定量 )。
实施例 180
(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ) 乙酸
(180a)(2R)-1-[(1R)-1-(2- 溴苯基 ) 乙氧基 ]-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 )吡咯烷 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
通过使用描述于 WO 2004/106280 中的 (2R)-2-{[(1R)-1-(2- 溴苯基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 环氧乙烷和在实施例 1(1e) 中获得的 (2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷， 以与实 施例 1(1f) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 92％ )。
(180b)(2S)-1-[(2R)-3-[(1R)-1-(2- 溴苯基 ) 乙氧基 ]-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 丙基 ]-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷
通 过 使 用 在 实 施 例 180(180a) 中 获 得 的 (2R)-1-[(1R)-1-(2- 溴 苯 基 ) 乙 氧 基 ]-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙 -2- 醇， 以与实施例 179(179a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 85％ )。
(180c)(2S)-1-{(2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-3-[(1R)-1-(2- 乙 烯基苯基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷
将 在 实 施 例 180(180b) 中 获 得 的 (2S)-1-[(2R)-3-[(1R)-1-(2- 溴 苯 基 ) 乙 氧 基 ]-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 丙基 ]-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 (1712mg， 3.03mmol) 溶解于 1， 4- 二氧六环 (30mL) 中， 加入三丁基 ( 乙烯基 ) 锡 (1.33mL， 4.55mL) 和四三苯基膦钯 (347mg， 0.30mmol)， 并在 100℃下搅拌 16 小时。在将反应溶液冷 却至室温之后， 在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 和 碱性硅胶柱色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (1210mg， 产率 78％ )。
(180d)2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙醇
将在实施例 180(180c) 中获得的 (2S)-1-{(2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷 基 ] 氧基 }-3-[(1R)-1-(2- 乙烯基苯基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 (1.20g， 2.35mmol) 溶解于四氢呋喃 (20mL) 中， 并加入 9- 硼杂双环 [3， 3， 1] 壬烷在四氢呋 喃 (5.6mL， 2.82mmol) 中的 0.5M 溶液。在温度升高至室温之后， 搅拌混合物 16 小时。分别 地， 将小部分的反应溶液逐滴加入过硼酸钠水合物 (1.40g， 14mmol) 溶解于水 (20mL) 中的 溶液， 所得混合物在室温下搅拌 2 小时。反应溶液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机 层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过碱性硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙 酸乙酯＝ 3/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (1.05g， 产率 84％ )。
(180e) 乙 基 (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 甲 硅 烷 基 ] 氧 基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧 基 ) 乙酸酯
将在实施例 180(180d) 中获得的 2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙醇 (545mg， 1.03mmol) 溶解于亚甲基氯 (5mL) 中， 在 0 ℃下加入二乙酸铑二聚体 (46mg， 0.10mmol) 和重氮乙酸乙酯 (267μL， 2.58mmol)， 搅拌 1.5 小时。将乙醇加入反应 溶液以终止反应。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过碱性硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (565mg， 产率 89％ )。
(180f) 乙 基 (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ) 乙酸酯
通过使用在实施例 180(180e) 中获得的乙基 (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[ 叔丁基 ( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 }-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 } 氧 基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ) 乙酸酯， 以与实施例 179(179d) 中所述的方法相同的方式进行 反应， 得到作为无色油状物质的标题化合物 ( 产率 45％ )。
(180g)(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- 氟 -4- 甲 基 苄 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ) 乙酸
通过使用在实施例 180(180f) 中获得的乙基 (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 羟丙基 } 氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 乙氧基 ) 乙酸酯， 以 与实施例 1(1g) 中所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为白色无定形物质的标题化合 物 ( 产率 44％ )。
在实施例 178 至 180 中所述的化合物的结构和物理化学数据如下给出。
[ 表 134]
[ 表 135]
[ 表 136]
[ 表 137]
[ 表 138]
( 对比实施例 )对比实施例 1
叔丁基 (2S， 4R)-4-( 苄氧基 )-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 羰基 ] 吡咯烷 -1- 羧酸酯
在冰冷却下将 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳化二亚胺盐酸盐 (4.60g， 24.0mmol) 和 1- 羟基苯并三唑水合物 (3.68g， 24.0mmol) 加入 (4R)-4-( 苄氧基 )-1-( 叔丁 氧基羰基 )-L- 脯氨酸 (6.43g， 20.0mmol)、 二甲基羟基胺盐酸盐 (2.34g， 24.0mmol) 和二异 丙基乙胺 (4.18mL， 24.0mmol) 在二氯甲烷 (65mL) 中的溶液， 在室温下搅拌 16 小时。 将饱和 碳酸氢钠水溶液 (10mL) 和水 (50mL) 加入反应溶液以淬灭， 随后用二氯甲烷萃取。用饱和 盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正 己烷 / 乙酸乙酯＝ 45/55) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (7.15g， 产率 98％ )。
对比实施例 2(3R， 5R)-5-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 -3- 醇盐酸盐
通过将 2M 盐酸 / 乙醇 (15mL) 加入根据实施例 1(1e)-20 合成的 (2R， 4R)-4-( 苄 氧基 )-2-(3- 氟 -4- 甲基苄基 ) 吡咯烷 (1.45g， 4.84mmol)， 制得悬浮体。向其中加入甲醇 (10mL)， 产生均匀溶液。向其中加入 20％氢氧化钯 - 碳 ( 湿， 50wt％， 483mg)， 从而在大气 压下氢化 16 小时。过滤反应溶液。溶剂在减压下蒸馏出。将二乙醚加入残余物， 产生悬浮 体， 然后过滤并用乙酸乙酯洗涤， 得到作为白色固体的标题化合物 (1.13g， 产率 95％ )。
对比实施例 3
1-(2- 溴 -3- 乙氧基苯基 ) 乙酮
(3a)2- 溴 -N， 3- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲酰胺
将 2- 溴 -3 甲氧基苯甲酸 (14.2g， 61.5mmol) 溶解于乙腈 (250mL) 中， 加入 4- 甲 基吗啉 (13.5mL， 123mmol)、 N- 甲氧基甲胺盐酸盐 (7.19g， 73.8mmol) 和 4-(4， 6- 二甲氧 基 -1， 3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉 -4盐酸盐 (20.4g， 73.8mmol)， 在室温下搅拌 17 小时。将 1N 盐酸水溶液加入反应溶液， 然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层， 用饱和盐水洗 涤， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙 酯， 85 ∶ 15-25 ∶ 75， V/V) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (16.8g， 定量 )。
(3b)1-(2- 溴 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮
在氮气氛下， 将在对比实施例 3(3a) 中获得的 2- 溴 -N， 3- 二甲氧基 -N- 甲基苯甲 酰胺 (16.8g， 61.5mmol) 溶解于四氢呋喃 (300mL) 中， 在 0℃下逐滴加入甲基溴化镁在四氢 呋喃 (123mL， 123mmol) 中的 1.0M 溶液。在逐滴添加完成时， 将反应溶液的温度升高至室温 并搅拌 15 小时。将乙酸乙酯和 1N 盐酸加入反应溶液以分馏， 水层用乙酸乙酯萃取。合并 有机层， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅 胶色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯， 100 ∶ 0-60 ∶ 40， V/V) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化 合物 (12.7g， 产率 90％ )。
(3c)1-(2- 溴 -3- 羟基苯基 ) 乙酮
在氮气氛下， 将在对比实施例 3(3b) 中获得的 1-(2- 溴 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮 (30.5g， 229mmol) 溶解于亚甲基氯 (500mL) 中， 在 -80 ℃下在 5 小时内逐滴加入三溴膦在 二氯甲烷 (293mL， 293mmol) 中的 1.0M 溶液。当逐滴添加完成时， 混合物在 -40℃下搅拌 17 小时。随后， 将反应溶液冷却至 -80℃， 逐滴加入甲醇 (500mL)。当逐滴添加完成时， 将温度 升高至 -40℃， 随后搅拌 3 小时。将反应溶液的温度升高至室温。在减压下蒸馏出溶剂直 至溶液变绿。在加入乙醇之后， 混合物用乙酸乙酯 / 己烷 (1 ∶ 1， V/V) 萃取。在用碳酸氢 钠的饱和水溶液中和之后， 在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯， 100 ∶ 0-55 ∶ 45， V/V) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (13.5g， 产率 47％ )。
(3d)1-(2- 溴 -3- 乙氧基苯基 ) 乙酮
在 氮 气 氛 下， 将 在 对 比 实 施 例 3(3c) 中 获 得 的 1-(2- 溴 -3- 羟 基 苯 基 ) 乙 酮 (6.50g， 30.2mmol) 和碳酸钾 (8.36g， 60.5mmol) 溶解于 N， N- 二甲基甲酰胺 (60mL) 中， 在室 温下搅拌 10 分钟。随后， 将碘乙烷 (3.14mL， 39.3mmol) 加入混合物， 然后进一步搅拌 21 小 时。将乙酸乙酯 / 己烷 (1 ∶ 1， V/V) 和水加入反应溶液以分馏， 用乙酸乙酯 / 己烷 (1 ∶ 1， V/V) 萃取水层。合并有机层， 用饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏 出。残余物通过硅胶色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯， 100 ∶ 0-85 ∶ 15， V/V) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (4.89g， 产率 67％ )。
对比实施例 4
1-[2- 溴 -3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙酮
将在对比实施例 3(3c) 中获得的 1-(2- 溴 -3- 羟基苯基 ) 乙酮 (6.50g， 30.2mmol) 和碘化亚铜 (I)(2.51g， 13.2mmol) 溶解于乙腈 (150mL) 中， 随后在 55℃加热下在 1 小时 30 分内加入二氟 ( 氟磺酰基 ) 乙酸 (50.0g， 281mmol) 溶解于乙腈 (50mL) 中的溶液。当逐滴 添加完成时， 在 55℃下搅拌反应溶液 3 小时， 冷却至室温， 加入水， 然后用乙酸乙酯 / 己烷 (2 ∶ 1， V/V) 萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减 压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 中性硅胶， 己烷∶乙酸乙酯， 100 ∶ 0-75 ∶ 25， V/V 和 碱性硅胶， 己烷∶乙酸乙酯， 100 ∶ 0-50 ∶ 50， V/V) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化 合物 (1.53g， 产率 18％ )。
对比实施例 5
1-(2- 溴 -5- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮
(5a)2- 溴 -4- 氟 -6- 甲氧基苯胺
将 4- 氟 -2- 甲氧基苯胺 (8.25g， 58.5mmol) 溶解于亚甲基氯 (200mL) 中， 在 -78℃ 下加入 N- 溴代丁二酰亚胺 (11.4g， 64.3mmol)， 随后搅拌 2 小时。混合物进一步在 0℃下搅 拌 1.5 小时。反应溶液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (4.80g， 产率 37％ )。
(5b)1-(2- 氨基 -5- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮
向在对比实施例 5(5a) 中获得的 2- 溴 -4- 氟 -6- 甲氧基苯胺 (4.80g， 21.8mmol) 在 1， 4- 二氧六环 (200mL) 中的溶液加入三丁基 (1- 乙氧基乙烯基 ) 锡 (11.1mL， 32.7mmol) 和四三甲基膦钯 (2.52g， 2.18mmol)， 混合物在 100℃下搅拌 16 小时。在将反应溶液冷却至 室温之后， 加入 1N 盐酸水溶液 (100mL)， 进一步搅拌 2 小时。在减压下浓缩反应溶液， 通过 加入 1N 氢氧化钠水溶液进行中和， 然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 并用无 水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为黄色固体物质的标题化合物 (2.80g， 产率 70％ )。
(5c)1-(2- 溴 -5- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮
将在对比实施例 5(5b) 中获得的 1-(2- 氨基 -5- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙酮 (2.66g， 14.2mmol) 悬浮于 10％溴化氢水溶液 (22mL) 中。然后， 在 0℃下向其中缓慢逐滴加入 9％ 亚硝酸钠水溶液 (11mL， 14.4mmol)。在 0℃下搅拌混合物溶液 1 小时之后， 向其中加入溴化 亚铜 (I)(2.24g， 15.7mmol) 溶解于 47％溴化氢水溶液 (15mL) 中的溶液， 混合物在 110℃下 加热回流 2 小时。将反应溶液冷却至室温， 用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 并用 无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为淡黄色固体的标题化合物 (2.15g， 产率 61％ )。
对比实施例 6
1-(2- 溴 -3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 乙酮
(6a)6- 溴 -2- 氟 -3- 甲基苯胺
通过使用 2- 氟 -3- 甲基苯胺， 以与对比实施例 5(5a) 所述的方法相同的方式进行 反应， 得到作为淡红色固体的标题化合物 ( 产率 60％ )。(6b)2- 氟 -3- 甲基苯胺
将在对比实施例 6(6a) 中获得的 6- 溴 -2- 氟 -3- 甲基苯胺 (9.00g， 44.1mmol) 溶解于 N， N- 二甲基甲酰胺和甲醇的 1 ∶ 1 混合物 (130mL) 中， 加入 [1， 1′ - 双 ( 二苯基 膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯化物 - 二氯甲烷络合物 (10.8g， 13.2mmol) 和 N， N- 二异丙基乙 胺 (23mL， 132.3mmol)。在一氧化碳气氛下在 85℃下剧烈搅拌混合物 2 小时。将反应溶液 冷却至室温， 加入乙酸乙酯和水， 使用 Millicup( 注册商标 )-LH 过滤， 用乙酸乙酯洗涤。过 滤溶液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸 馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 4/1) 提纯， 得到作为无色固体的标题化 合物 (5.70g， 产率 71％ )。
(6c)2- 溴 -3- 氟 -N- 甲氧基 -N， 4- 二甲基苯甲酰胺
将在对比实施例 6(6b) 中获得的 2- 氟 -3- 甲基苯胺 (5.70g， 31.1mmol) 溶解于乙 腈 (75mL) 中， 在 0 ℃下加入叔丁基腈 (4.85mL) 和溴化铜 (II)(7.65g， 34.3mmol)， 在 65 ℃ 下搅拌 2 小时。在冷却至室温之后， 将 1N 盐酸水溶液加入混合物， 然后用乙酸乙酯萃取。 用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。将残余物溶解于 四氢呋喃 - 甲醇 - 水 (4 ∶ 1 ∶ 1， 200mL) 的混合物溶液中， 加入一水合氢氧化锂 (1.38g， 33.0mmol)， 在室温下搅拌 4 小时。通过加入 1N 盐酸水溶液中和混合物， 然后用乙酸乙酯萃 取。 用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。 溶剂在减压下蒸馏出。 将残余物溶解于 乙腈 (200mL) 中， 加入 N， O- 二甲基羟基胺盐酸盐 (3.80g， 39.0mmol)、 N- 甲基吗啉 (6.6mL， 6- 二 甲 氧 基 -1， 3， 5- 三 嗪 -2- 基 )-4- 甲 基 吗 啉 60.0mmol) 和 4-(4， 盐 酸 盐 (12.2g， 39.0mmol)， 在室温下搅拌 18 小时。反应溶液在减压下浓缩。将 1N 氯化氢水溶液加入所得 残余物， 用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸 馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 3/2) 提纯， 得到作为无色油状物质的标 题化合物 (5.58g， 产率 65％ )。 (6d)1-(2- 溴 -3- 氟 -4- 甲基苯基 ) 乙酮
通过使用在实施例 6(6c) 中获得的 2- 溴 -3- 氟 -N- 甲氧基 -N， 4- 二甲基苯甲酰 胺， 以与实施例 3(3b) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为无色油状物质的标题化 合物 ( 产率 92％ )。
对比实施例 7
1-(2- 溴 -3- 氯苯基 ) 丁 -1- 酮
(7a)(2- 溴 -3- 氯苯基 ) 甲醇
硼烷 - 四氢呋喃络合物在四氢呋喃 (32.2mL， 21.24mmol) 中的 0.99M 溶液加入 2- 溴 -4- 氯苯甲酸 (5.0g， 21.24mmol) 在四氢呋喃 (100mL) 中的溶液， 在室温下搅拌 4 小 时。在减压下蒸馏反应溶液以去除溶剂， 然后在冰冷却下缓慢加入水 (50mL)。所得混合物 用二氯甲烷 (50mL×2) 萃取。之后， 用饱和碳酸氢钠 (50mL) 洗涤有机层。合并有机层， 用 饱和盐水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥。 在减压下蒸馏出溶剂， 得到作为白色固体的标题化合 物 (4.73g， 定量 )。
(7b)2- 溴 -3- 氯苯甲醛
在 冰 冷 却 下， 将 1， 1， 1- 三 ( 乙 酰 氧 基 )-1， 1- 二 氢 -1， 2- 苯 碘 酰 -3-(1H)- 酮 (10.8g， 25.49mmol) 加入在对比实施例 7(7a) 中获得的 (2- 溴 -3- 氯苯基 ) 甲醇 (4.73g，
21.24mmol) 在亚甲基氯 (120mL) 中的溶液， 并在室温下搅拌 2 小时。将饱和碳酸氢钠水溶 液 (60mL) 和饱和硫代硫酸钠水溶液 (30mL) 的混合物加入反应溶液， 然后在室温下搅拌 0.5 小时。所得混合物用二氯甲烷 (90mL×2) 萃取。之后， 合并有机层， 并用无水硫酸钠干燥。 溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 5/1) 提纯， 得到作为白 色固体的标题化合物 (4.36g， 产率 94％ )。
(7c)1-(2- 溴 -3- 氯苯基 ) 丁 -1- 醇
在氮气氛下， 将氯化锌 (0.68g， 4.97mmol) 加入正丙基氯化镁在二乙醚 (12.42mL， 24.93mmol) 中的 2.0M 溶液， 混合物在室温下搅拌。在搅拌 0.5 小时之后， 向其中逐滴加入 在对比实施例 7(7b) 中获得的 2- 溴 -3- 氯苯甲醛 (4.36g， 19.87mmol) 在四氢呋喃 (10mL) 中的溶液。在冰冷却下搅拌 2 小时之后， 向其中加入饱和氯化铵水溶液 (20mL)。所得混合 物用乙酸乙酯 (20mL×2) 萃取。之后， 用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸钠干燥。溶剂 在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 5/1) 提纯， 得到作为白色固 体的标题化合物 (3.23g， 产率 62％ )。
(7d)1-(2- 溴 -3- 氯苯基 ) 丁 -1- 酮
通过使用在对比实施例 7(7c) 中获得的 1-(2- 溴 -3- 氯苯基 ) 丁 -1- 醇， 以与对比 实施例 7(7a) 所述的方法相同的方式进行反应， 得到作为黄色油状物质的标题化合物 ( 产 率 94％ )。
对比实施例 8
(1R)-1-(2- 溴 -5- 氟苯基 ) 丙 -1- 醇
参 照 Chirality， 2005， 17， 476-480， 在 冰 冷 却 下 将 二 乙 基 锌 在 己 烷 (18.6ml， 19.7mmol) 中的 1.06M 溶液逐滴加入 1-[(S)-(2- 甲氧基苯基 ){[(1S)-1- 苯基乙基 ] 氨基 } 甲基 ]-2- 萘酚 (0.38g， 0.99mmol) 在甲苯 (5ml) 中的溶液。混合物在室温下搅拌 1 小时。 在搅拌之后， 在冰冷却下将 2- 溴 -5- 氟苯甲醛 (2.0g， 9.85mmol) 加入混合物， 并在室温下 搅拌 16 小时。将 1N 盐酸水溶液加入反应溶液， 并用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗涤有机 层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙 酯＝ 5/1) 提纯， 得到作为透明油状物质的标题化合物 (1.81g， 产率 79％ )。
对比实施例 9
1- 溴 -2-[(1R)-1- 环丙基乙基 ] 苯和 1- 溴 -2-[(1S)-1- 环丙基乙基 ] 苯
将 2- 溴苯甲醛 (3.00g， 16.2mmol) 溶解于四氢呋喃 (50mL) 中， 在室温下加入环丙 基溴化镁在四氢呋喃 (19mL， 19.0mmol) 中的 1M 溶液， 搅拌 3 小时。将 1N 盐酸水溶液加入 反应溶液， 并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减 压下蒸馏出。残余物通过硅胶色谱 ( 正己烷 / 乙酸乙酯＝ 7/3) 提纯， 得到作为无色油状 外消旋混合物的标题化合物 (3.00g)。将外消旋混合物进行基于超临界液相色谱 ( 柱子 ： CHIRALPAK AD-H， 2×25cm ； 流动相 ： 在 CO2 中的 10％ MeOH ； 流量 ： 20mL/min) 的光学拆分， 得 到两个主题化合物 1- 溴 -2-[(1R)-1- 环丙基乙基 ] 苯 (1.22g， RT ： 8.5min， 产率 33％ ) 和 1- 溴 -2-[(1S)-1- 环丙基乙基 ] 苯 (1.20g， RT ： 12.5min， 产率 33％ )， 每个化合物为无色油 状物质。
对比实施例 10
乙基 3-(5- 氯 -2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙酸酯将在实施例 3(3c)-15 中获得的乙基 (2E)-3-(5- 氯 -2-{(1R)-1-[(2R)- 环氧乙 烷 -2- 基甲氧基 ] 乙基 } 苯基 ) 丙烯酸酯 (822mg， 2.65mmol) 溶解于乙醇 (25mL) 中， 加入 铑 / 氧化铝 (246mg)， 在氢气氛下在室温下搅拌 5 小时。使用 Celite 过滤反应溶液。在减 压下蒸馏出溶剂， 得到作为无色油状物质的标题化合物 (816mg， 产率 99％ )。
在对比实施例所述的化合物的结构和物理化学数据如下给出。
此外， 根据与描述于对比实施例中的方法相同的方法制得的化合物的结构和物理 化学数据在下表中给出。特别地， 对比实施例 No.1-2 至 1-5 的化合物根据与描述于对比实 施例 1 中的方法相同的方法制得。而且， 使用数字 ( 其中该数字加在连字符后 ) 描述的化 合物表示所述化合物根据与对比实施例中所述的那些相同的步骤制得。
[ 表 139]
[ 表 140]
[1000] [ 表 141]
[1003] [ 表 142]
[1006] [ 表 143]
[1010] [ 表 144]
[1013] [ 表 145]
[1015] [ 表 146]
[1018] [ 表 147]
[1021] [ 表 148]
[1024] [ 表 149]
[1027] [ 表 150]
[1030] [ 表 151]
[1033] 226