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1、(10)申请公布号 CN 102382027 A (43)申请公布日 2012.03.21 CN 102382027 A *CN102382027A* (21)申请号 201110280361.2 (22)申请日 2011.09.20 C07D 207/27(2006.01) (71)申请人 浙江江北药业有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区章安街道 东棣村 (72)发明人 刘文山 王高峰 闻小俊 李丽珍 章金华 陆康康 刘汗荣 (74)专利代理机构 台州蓝天知识产权代理有限 公司 33229 代理人 苑新民 (54) 发明名称 一种左乙拉西坦的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一。
2、种左乙拉西坦的制备方法， 包 括如下步骤 ： 以 2- 溴丁酸为原料， 经氨解反应后 浓缩至干， 加入甲醇结晶、 烘干， 制得 2- 氨基丁 酰胺固体 ； 将 2- 氨基丁酰胺固体溶解于甲醇， 在 催化剂存在下， 经 L-(+)- 酒石酸拆分成盐制得 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐 ； S-(+)-2- 氨基丁 酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中， 加入无水硫酸 钠、 四丁基溴化铵， 在碱性条件下， 与 4- 氯丁酰氯 反应后过滤， 将滤液减压回收完非质子溶剂后， 剩 余滤液中加入丙酮重结晶， 烘干得左乙拉西坦固 体。本发明的制备方法反应步骤短、 反应条件温 和、 成本低、 收率高。 (51)。
3、Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 CN 102382042 A1/1 页 2 1. 一种左乙拉西坦的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： (1) 以 2- 溴丁酸为原料， 经氨解反应后浓缩至干， 加入甲醇结晶、 烘干， 制得 2- 氨基丁 酰胺固体 ； (2) 将 2- 氨基丁酰胺固体溶解于甲醇， 以水杨醛为催化剂， 经 L-(+)- 酒石酸拆分成盐 制得 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐 ； (3)S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中， 加入无水硫酸钠、 四丁基溴化 铵， 在。
4、碱性条件下， 与 4- 氯丁酰氯反应后过滤， 将滤液减压回收完非质子溶剂后， 剩余滤液 中加入丙酮重结晶， 烘干得左乙拉西坦固体。 2. 根据权利要求 1 所述的一种左乙拉西坦的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (1) 中 的原料 2- 溴丁酸为 1 摩尔， 氨解反应中的氨为 5 摩尔以上氨水或者液氨 ； 氨解反应的温度 为 -5 0 ； 反应时间是 3 5 天。 3. 根据权利要求 1 所述的一种左乙拉西坦的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (2) 中 的 L-(+)- 酒石酸为 0.5 1.5 摩尔， 水杨醛为 0.01 0.5 摩尔。 4. 根据权利要求 1 所述的一种左乙拉西坦。
5、的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (2) 中 的催化剂还可以是 0.01 0.5 摩尔的苯甲醛。 5. 根据权利要求 1 所述的一种左乙拉西坦的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (3) 中 的碱为 4 摩尔以上的氢氧化钾或氢氧化钠 ； 所述非质子溶剂为二氯甲烷、 二甲基叔丁基醚 或者乙腈中的一种 ； 所述反应温度为 -5 0， 反应完毕后保温 5 小时。 权 利 要 求 书 CN 102382027 A CN 102382042 A1/4 页 3 一种左乙拉西坦的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物的制备方法， 具体地说涉及一种左乙拉西坦的制备方法。 背景技术 0002 。
6、抗癫痫药物是预防和治疗有癫痫病发作引发的阵发性、 暂时性脑功能失调的一类 药物。左乙拉西坦 (Levetiracetam) 是有比利时 UCB 公司研制开发的用于治疗局限性及继 发性全身性癫痫的独特药理作用， 且不影响其它抗癫痫药物体内代谢。 0003 左乙拉西坦的合成路线大致可以分为如下两条 ： 0004 第一条是以 2- 吡咯烷酮和 2- 溴丁酸甲酯等为原料， 经 N- 烃基化、 水解、 拆分、 酰 胺化得到左乙拉西坦的路线。 这一路线步骤简单， 但反应条件要求苛刻或温和条件下， 需要 用到剧毒的危险品。 0005 第二条路线经过 (S)-2- 氨基丁酰胺 ； 或以 2- 溴丁酸为原料， 。
7、经氨化、 酯化、 氨解、 拆分得到 (S)-2- 氨基丁酰胺。中间体 (S)-2- 氨基丁酰胺再与 4- 氯丁酰氯或 4- 氯丁酸乙 酯酰胺化、 环合转化为左乙拉西坦的方法。此路线传统工艺原料便宜易购， 但缺点是步骤 长、 收率低、 工艺过于复杂。 发明内容 0006 本发明的目的旨在克服上述现有技术中存在的缺点， 提供一种反应步骤短、 反应 条件温和、 成本低、 收率高的制备高纯度的左乙拉西坦的方法。 本发明是通过下述技术方案 来实现 ： 0007 一种左乙拉西坦的制备方法， 包括如下步骤 ： 0008 (1) 以 2- 溴丁酸为原料， 经氨解反应后浓缩至干， 加入甲醇结晶、 烘干， 制得 。
8、2- 氨 基丁酰胺固体 ； 0009 (2) 将 2- 氨基丁酰胺固体溶解于甲醇， 以水杨醛为催化剂， 经 L-(+)- 酒石酸拆分 成盐制得 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐 ； 0010 (3)S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐投入非质子溶剂中， 加入无水硫酸钠、 四丁基溴 化铵， 在碱性条件下， 与 4- 氯丁酰氯反应后过滤， 将滤液减压回收完非质子溶剂后， 剩余滤 液中加入丙酮重结晶， 烘干得左乙拉西坦固体。 0011 进一步地， 0012 所述步骤 (1) 中的原料 2- 溴丁酸为 1 摩尔， 氨解反应中的氨为 5 摩尔以上氨水或 者液氨 ； 氨解反应的温度为 -5 0 ； 反。
9、应时间是 3 5 天。 0013 所述步骤 (2) 中的 L-(+)- 酒石酸为 0.5 1.5 摩尔， 水杨醛为 0.01 0.5 摩尔。 0014 所述步骤 (2) 中的催化剂还可以是 0.01 0.5 摩尔的苯甲醛。 0015 所述步骤 (3) 中的碱为 4 摩尔以上的氢氧化钾或氢氧化钠 ； 所述非质子溶剂为二 氯甲烷、 二甲基叔丁基醚或者乙腈中的一种 ； 所述反应温度为 -5 0， 反应完毕后保温 5 小时。 说 明 书 CN 102382027 A CN 102382042 A2/4 页 4 0016 本发明的反应方程式如下 ： 0017 0018 本发明与现有技术相比， 具备以下突。
10、出的实质性特点和显著的进步 ： 0019 (1) 在 2- 溴丁酸制备 2- 氨基丁酰胺过程中， 传统工艺需要经过氨化、 酯化、 氨解， 而本发明只需经过氨化， 因而本发明的反应步骤短。 0020 (2) 在 2- 溴丁酸制备 2- 氨基丁酰胺过程中， 所需反应温度为 -5 0， 无特别 的低温与高温的要求， 因而本发明的反应条件温和。 0021 (3) 在 2- 氨基丁酰胺制备 (S)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐过程中， 用 L-(+)- 酒石酸 盐做拆分， 拆分收率高。因为 2- 溴丁酸经过氨化制备的 2- 氨基丁酰胺， 经过拆分后得到等 量的 2 种异构体， 由于 (R)- 构型的异构体生。
11、物活性远低于 (S)- 构型的异构体， 没有利用价 值。传统工艺的理论收率最高为 50。本发明采用酒石酸和催化剂的组合， 可以在反应中 不断使 (R)- 构型的异构体转化成混旋的 2- 氨基丁酰胺， 再经酒石酸拆分得到等量的 2 种 异构体， 如此循环， 拆分收率高， 理论上可接近于 100。以下是拆分反应路式 ： 0022 说 明 书 CN 102382027 A CN 102382042 A3/4 页 5 0023 (4) 用 (S)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐为原料制得左乙拉西坦， 具有收率高， 质量好 等优点， 产品纯度 99.9， 单个杂质 0.03， 总杂质 0.1。 附图说明 00。
12、24 图 1 是 2- 溴丁酸经氨解反应制得 2- 氨基丁酰胺固体， 2- 氨基丁酰胺固体经 L-(+)- 酒石酸拆分成盐制得 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐的反应式。 0025 图 2 是 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸盐制成左乙拉西坦的反应式。 具体实施方式 0026 实施例 1 0027 一种左乙拉西坦的制备方法， 包括如下步骤 ： 0028 步骤一 ： 2- 氨基丁酰胺合成方法。将 500g 氨水和 2- 溴丁酸 60g 在 -5 0下 反应 3 5 天， 反应完后浓缩至干， 加入甲醇 180ml 结晶， 烘干， 得 2- 氨基丁酰胺白色固体 33 克， 摩尔收率 90。 0。
13、029 步骤二 ： (S)-2- 氨基丁酰胺酒石酸的合成方法 0030 2- 氨基丁酰胺 30 克溶解在 200ml 甲醇中， 投入 45 克 L-(+)- 酒石酸， 0.3 克水杨 醛， 升温回流 2 小时， 冷却结晶， 抽滤烘干得到的 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸 67 克， 摩尔收 率 90 0031 步骤三 ： 左乙拉西坦的合成方法 0032 S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸20克投入120ml二氯甲烷中， 加入无水硫酸钠10克， 四丁基溴化铵 0.1g， 加入粉状氢氧化钾 25g。控制温度 5以下， 滴加 4- 氯丁酰氯 12g， 滴 完后 0左右保温 5 小时。反应完后过滤，。
14、 滤液减压回收二氯甲烷溶剂， 残余物中加入丙酮 重结晶， 烘干得左乙拉西坦12g， 摩尔收率88， 熔点 ： 116-120， 纯度99.9， 单个 杂质 0.03， 总杂质 0.1。 说 明 书 CN 102382027 A CN 102382042 A4/4 页 6 0033 实施例 2 0034 一种左乙拉西坦的制备方法， 包括如下步骤 ： 0035 步骤一与实施例 1 中的步骤一相同。 0036 步骤二 ： (S)-2- 氨基丁酰胺酒石酸的合成方法 0037 2- 氨基丁酰胺 30 克溶解在 200ml 甲醇中， 投入 45 克 L-(+)- 酒石酸， 0.26 克苯甲 醛， 升温回流。
15、 2 小时， 冷却结晶， 抽滤烘干得到的 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸 67 克， 摩尔收 率 90 0038 步骤三 ： 左乙拉西坦的合成方法 0039 S-(+)-2- 氨基丁酰胺酒石酸 20 克投入二甲基叔丁基醚 120ml 中， 加入无水硫酸 钠 10 克， 四丁基溴化铵 0.1g， 加入粉状氢氧化钠 18g。控制温度 5以下， 滴加 4- 氯丁酰 氯 12g， 滴完后 0左右保温 5 小时。反应完后过滤， 滤液减压回收二氯甲烷溶剂， 残余物 中加入丙酮重结晶， 烘干得左乙拉西坦 12g， 摩尔收率 88， 熔点 ： 116 -120， 纯度 99.9， 单个杂质 0.03， 总。
16、杂质 0.1。 0040 实施例 3 0041 一种左乙拉西坦的制备方法， 包括如下步骤 ： 0042 步骤一和步骤二与实施例 1 中的步骤一和步骤二相同。 0043 步骤三 ： 左乙拉西坦的合成方法 0044 S-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸20克投入乙腈120ml中， 加入无水硫酸钠10克， 四丁 基溴化铵 0.1g， 加入粉状氢氧化钠 18g。控制温度 5以下， 滴加 4- 氯丁酰氯 12g， 滴完后 0左右保温 5 小时。反应完后过滤， 滤液减压回收二氯甲烷溶剂， 残余物中加入丙酮重结 晶， 烘干得左乙拉西坦12g， 摩尔收率88， 熔点 ： 116-120， 纯度99.9， 单个杂质 0.03， 总杂质 0.1。 说 明 书 CN 102382027 A CN 102382042 A1/1 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102382027 A 。