二氢喹啉酮衍生物 背景技术 组胺通常储存在肥大细胞、 肺、 肝和胃粘膜等的细胞内颗粒体中。作为对外界 刺激例如抗原与细胞表面抗体结合的反应， 组胺释放到细胞外环境中。例如， 当肥大细 胞受到由外界进入的抗原的刺激时， 肥大细胞释放组胺， 组胺刺激位于血管或平滑肌上 的组胺 H1(H1) 受体以引起变态反应。同样地， 胃粘膜上的 ECL 细胞 ( 肠嗜铬样细胞 , enterochromaffin-like cells) 释放的组胺刺激壁细胞上的组胺 H2(H2) 受体以促进胃酸 分泌。基于这些事实， H1 和 H2 受体拮抗剂已经分别被开发为变应性疾病和胃溃疡的治疗 剂， 二者现已广泛地用作药物。
此外， 已经阐明组胺可以用作神经递质， 并且作用于中枢和外周神经上的组胺受 体 ( 组胺 H3(H3) 受体 ) 从而发挥各种生理学作用。该受体于 1999 年被克隆并且测定了其 基因序列和氨基酸序列。然而， 其与 H1 受体和 H2 受体的氨基酸序列同源性分别低至 22% 和 21.4%( 参见非专利文献 1)。H3 受体存在于突触前膜中， 并被证实可以用作控制组胺合 成和释放的自身受体 ( 参见非专利文献 2)。此外， H3 受体还被证实不仅控制组胺的释放， 还控制其它神经递质包括乙酰胆碱、 羟色胺、 多巴胺和去甲肾上腺素的释放 ( 参见非专利 文献 3)。这些事实表明选择性 H3 受体调节剂可以用作与神经中神经递质的异常释放相关 的各种疾病的治疗剂。
事实上， 使用合成化合物的动物模型研究的结果表明 H3 受体拮抗剂或反相激动 剂可以用作痴呆、 阿尔茨海默氏病 ( 参见非专利文献 4 和 5)、 注意缺陷多动障碍 ( 参见非专 利文献 6)、 精神分裂症 ( 参见非专利文献 7)、 癫痫、 中枢性惊厥等的治疗剂的可能性。
此外， 已经证实 H3 受体与进食行为有关 ( 参见非专利文献 8) ； 因此 H3 受体拮抗 剂或反相激动剂可能的目标疾病还包括代谢性疾病， 例如进食障碍、 肥胖症、 糖尿病、 高脂 血症等。
此外， 已经证实组胺调节脑中的昼夜节律并且负责维持觉醒和睡眠状态的平衡 ( 参见非专利文献 9 和 10) ； 因此 H3 受体拮抗剂或反相激动剂可能的目标疾病还包括睡眠 障碍和与睡眠障碍相关的疾病， 例如发作性睡病、 睡眠呼吸暂停综合征、 昼夜节律障碍、 抑 郁症等。
此外， 已经证实 H3 受体存在于鼻粘膜上的交感神经中， 有报道表明 H3 和 H1 受体 拮抗剂的组合使用显著改善鼻充血 ( 参见非专利文献 11)。 这表明 H3 受体拮抗剂或反相激 动剂单独或与 H1 受体拮抗剂组合用于治疗变应性鼻炎或其他疾病的可能性。
H3 受体拮抗剂或反相激动剂已经概述于一些综述中 ( 参见非专利文献 12-15)， 并 且可以参考这些综述。早些年间， 发表了许多有关由组胺自身起始作为先导化合物的咪唑 化合物的报道。然而， 这些化合物尚未被开发作为药物， 因为担心它们具有负面作用， 例如 药物代谢酶， 细胞色素 P450(CYP) 的抑制。
近年来， 许多文献和专利已经报道了非咪唑 H3 受体拮抗剂或反相激动剂 ( 参见专 利文献 1-10) 。
此外， 还已报道了具有二氢喹啉酮结构的组胺 H3 受体拮抗剂 ( 参见专利文献
11)。然而， 没有关于具有本发明披露的结构的化合物的报道。对于具有二氢喹啉酮骨架 的化合物， 已经报道了缺氧改善剂、 血小板粘附抑制剂和抗心律不齐剂 ( 参见专利文献 12-14)。然而， 没有披露它们对 H3 受体的亲和性或者它们对组胺受体亚型的选择性。
引文列表 专利文献 [ 专利文献 1] 国际专利公开号 WO2005/097751 [ 专利文献 2] 国际专利公开号 WO2005/097778 [ 专利文献 3] 国际专利公开号 WO2005/118547 [ 专利文献 4] 国际专利公开号 WO2006/014136 [ 专利文献 5] 国际专利公开号 WO2006/045416 [ 专利文献 6] 国际专利公开号 WO2006/046131 [ 专利文献 7] 国际专利公开号 WO2006/059778 [ 专利文献 8] 国际专利公开号 WO2006/061193 [ 专利文献 9] 国际专利公开号 WO2006/107661 [ 专利文献 10] 国际专利公开号 WO2006/103057 [ 专利文献 11] 国际专利公开号 WO2004/026837 [ 专利文献 12] JP 62-135423 A [ 专利文献 13] JP 63-045220 A [ 专利文献 14] JP 63-290821 A 非专利文献 [ 非专利文献 1] Lovenberg T.W 等， Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999 [ 非专利文献 2] Arrang J-M 等， Nature, 302, 832-837, 1983 [ 非专利文献 3] Brown R.E 等， Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001 [ 非专利文献 4] Huang Y-W 等， Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004 [ 非专利文献 5] Komater V.A 等， Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005 [ 非专利文献 6] Passani M.B 等， Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000 [ 非专利文献 7] Fox G.B 等， J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 [ 非专利文献 8] Hancock A.A 等， Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197 [ 非专利文献 9] Huang Z-L 等， Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006 [ 非专利文献 10] Babier A.J 等， Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004 [ 非专利文献 11] McLeod R.L 等， Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999 [ 非专利文献 12] Schwartz J.C 等， Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 [ 非专利文献 13] Passani M.B 等， Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 [ 非专利文献 14] Leurs R 等， Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 [ 非专利文献 15] Leurs R 等， Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005。
发明概述 本发明的目的是寻找用于组胺 H3 受体 - 介导的障碍的预防剂或治疗剂， 所述障碍例如痴呆、 阿尔茨海默氏病、 注意缺陷多动障碍、 精神分裂症、 癫痫、 中枢性惊厥、 进食障碍、 肥 胖症、 糖尿病、 高脂血症、 睡眠障碍、 发作性睡病、 睡眠呼吸暂停综合征、 昼夜节律障碍、 抑郁 症、 变应性鼻炎或其他疾病， 其中预防剂或治疗剂对组胺与组胺 H3 受体的结合具有强的抑 制作用。
作为为了实现上述目的而作出的广泛而深入努力的结果， 本发明的发明人发现二 氢喹啉酮衍生物对组胺与组胺 H3 受体的结合具有强的抑制活性。该发现导致了本发明的 完成。
即， 本发明涉及下列内容。
(I) 式 (1) 表示的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受的盐 ： [ 式 1][ 其中 Q 表示下列式 (A) 或 (B) ： [ 式 2]R1 表示氢原子、 卤素原子或 C1-C6 烷基， 2 R 表示氢原子或 C1-C6 烷基， n 表示 1 或 2， R3 和 R4 可以相同或不同， 各自表示 C1-C6 烷基或 C3-C7 环烷基， 或者 3 4 R 和 R 与它们邻近的氮原子相互连接一起形成 3- 至 7- 元饱和杂环 ( 其中所述饱和 杂环可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， R5 表示 C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被一个或两个 C3-C7 环烷基取代 ) 或 C3-C7 环烷基 ( 其中所述 C3-C7 环烷基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 以及 P 表示芳基、 杂芳基或杂环基 { 其中所述芳基、 杂芳基或杂环基可以被相同或不同的 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： 卤素原子， C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被 1 至 3 个卤素原子、 羟基、 C1-C6 烷氧基或 C2-C12 二烷基氨基取代 )， C1-C6 烷氧基 ( 其中所述 C1-C6 烷氧基可以被 1 至 3 个卤素原子取代 )， 氨基， C1-C6 烷基氨基，C2-C12 二烷基氨基， C2-C7 烷酰基， C4-C8 环烷基羰基， 氰基， C2-C7 烷氧基羰基， C2-C7 烷基氨基羰基， C3-C13 二烷基氨基羰基， 与在环中含有一个或多个氮原子并且可以进一步含有氧或硫原子的单环饱和杂环相 连的羰基， 氨基甲酰基， 杂芳基， 杂环基 ( 其中所述杂环基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 或者 杂芳基氧基 ( 其中所述杂芳基氧基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )}]。
(II) 根据上文 (I) 的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受的盐， 其中式 (1) 由式 (2) 表示 ： [ 式 3]。
(III) 根 据 上 文 (I) 或 (II) 的 二 氢 喹 啉 酮 衍 生 物 或 其 药 学 可 接 受 的 盐， 其 烯基中 P 表示苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 喹啉基、 萘啶基、 吲哚基、 2,3- 二氢 [1,4] 苯并二(benzodioxinyl)、 苯并 [1,3] 间二氧杂环戊烯基、 2,3- 二氢苯并呋喃基或 2- 氧 -1,2- 二氢 吡啶基 { 其中所述苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 喹啉基、 萘啶基、 吲哚基、 2,3- 二氢 [1,4] 苯并二 烯基、 苯并 [1,3] 间二氧杂环戊烯基、 2,3- 二氢苯并呋喃基或 2- 氧 -1,2- 二氢吡啶基可 以被相同或不同的 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： 卤素原子， 羟基、 C1-C6 烷氧基或 C2-C12 C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被 1 至 3 个卤素原子、 二烷基氨基取代 )， C1-C6 烷氧基 ( 其中所述 C1-C6 烷氧基可以被 1 至 3 个卤素原子取代 )， C2-C7 烷酰基， C4-C8 环烷基羰基， 氰基， C2-C7 烷氧基羰基， C2-C7 烷基氨基羰基， C3-C13 二烷基氨基羰基， 吡咯烷 -1- 基羰基， 氨基甲酰基，唑基， 吗啉 -4- 基或 2- 氧吡咯烷 -1- 基 ( 其中所述吗啉 -4- 基或 2- 氧吡咯烷 -1- 基可以被 或者 一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 哒嗪基氧基 ( 其中所述哒嗪基氧基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )}。
(IV) 药物制剂， 其包含根据上文 (I)-(III) 任一所述的作为活性成分的二氢喹 啉酮衍生物或其药学可接受的盐。
(V) 用于痴呆、 阿尔茨海默氏病、 注意缺陷多动障碍、 精神分裂症、 癫痫、 中枢性 惊厥、 进食障碍、 肥胖症、 糖尿病、 高脂血症、 睡眠障碍、 发作性睡病、 睡眠呼吸暂停综合征、 昼夜节律障碍、 抑郁症或变应性鼻炎的预防剂或治疗剂， 其包含根据上文 (I)-(III) 任一 所述的作为活性成分的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受的盐。
发现本发明的化合物具有优异的组胺 H3 受体拮抗作用。
实施方案的描述 本文所用的术语和表述如下文所定义。
如本文所用， 术语 “卤素原子”是指氟原子、 氯原子、 溴原子和碘原子。
术语 “C1-C6 烷基” 是指含有 1-6 个碳原子的线性或支链烷基。实例包括甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基和正己基。
术语 “C3-C7 环烷基”是指环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基。
术语 “C1-C6 烷氧基”是指含有 1-6 个碳原子的线性或支链烷氧基。实例包括甲氧 基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊 氧基、 新戊氧基和正己氧基。
术语 “C2-C7 烷氧基羰基”是指与含有 1-6 个碳原子的线性或支链烷氧基相连的羰 基。实例包括甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基羰基、 正丁氧基羰基、 异丁 氧基羰基、 仲丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 正戊氧基羰基、 异戊氧基羰基、 新戊氧基羰基和正 己氧基羰基。
术语 “C1-C6 烷基氨基” 是指被含有 1-6 个碳原子的线性或支链烷基取代的氨基。 实例包括甲基氨基、 乙基氨基、 正丙基氨基、 异丙基氨基、 正丁基氨基、 异丁基氨基、 仲丁基 氨基、 叔丁基氨基、 正戊基氨基、 异戊基氨基、 新戊基氨基和正己基氨基。
术语 “C2-C12 二烷基氨基” 是指被两个含有 1-6 个碳原子的线性或支链烷基取代 的氨基。 实例包括二甲基氨基、 二乙基氨基、 二正丙基氨基、 N,N- 异丙基甲基氨基、 二正丁基 氨基， 二异丁基氨基、 N,N- 仲丁基乙基氨基、 N,N- 叔丁基甲基氨基、 二正戊基氨基、 N,N- 异 戊基甲基氨基、 N,N- 新戊基甲基氨基和二正己基氨基。 术语 “C2-C7 烷酰基”是指与含有 1-6 个碳原子的烷基相连的羰基。实例包括乙酰 基、 丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 特戊酰基、 戊酰基、 3- 甲基丁酰基、 4,4- 二甲基戊酰基和庚 酰基。
术语 “C4-C8 环烷基羰基” 是指环丙基羰基、 环丁基羰基、 环戊基羰基、 环己基羰基 或环庚基羰基。
术语 “C2-C7 烷基氨基羰基”是指与含有 1-6 个碳原子的线性或支链烷基氨基相连 的羰基。 实例包括甲基氨基羰基、 乙基氨基羰基、 正丙基氨基羰基、 异丙基氨基羰基、 正丁基 氨基羰基、 异丁基氨基羰基、 仲丁基氨基羰基、 叔丁基氨基羰基、 正戊基氨基羰基、 异戊基氨
基羰基、 新戊基氨基羰基和正己基氨基羰基。
术语 “C3-C13 二烷基氨基羰基”是指与含有 2-12 个碳原子的二烷基氨基相连的羰 基。实例包括二甲基氨基羰基、 二乙基氨基羰基、 二正丙基氨基羰基、 N,N- 异丙基甲基氨基 羰基、 二正丁基氨基羰基、 二异丁基氨基羰基、 N,N- 仲丁基乙基氨基羰基、 N,N- 叔丁基甲基 氨基羰基、 二正戊基氨基羰基、 N,N- 异戊基甲基氨基羰基、 N,N- 新戊基甲基氨基羰基和二 正己基氨基羰基。
表述 “与在环中含有一个或多个氮原子并且可以进一步含有氧或硫原子的单环 饱和杂环相连的羰基” 意在表示与饱和的 3- 至 7- 元单环杂环相连的羰基， 所述杂环在环 中含有一个或多个氮原子并且可以进一步含有一个或多个选自氮、 氧或硫原子的另外的杂 原子。实例包括吖丙啶 -1- 基羰基、 氮杂环丁 -1- 基羰基、 吡咯烷 -1- 基羰基、 哌啶 -1- 基 咪唑烷 -1- 基羰基、 吡唑烷 -1- 基羰基、 哌嗪 -1- 基羰基、 唑 羰基、 氮杂环庚 -1- 基羰基、 烷 -1- 基羰基、 吗啉 -1- 基羰基和硫代吗啉 -1- 基羰基。
表述 “与它们邻近的氮原子相互连接一起形成 3- 至 7- 元饱和杂环” 意在表示 1- 吖丙啶基、 1- 氮杂环丁基、 1- 吡咯烷基、 哌啶子基或 1- 氮杂环庚基。
术语 “芳基”是指由 6-18 个碳原子组成的单环至四环芳香碳环基团。实例包括苯 基、 萘基、 蒽基、 菲基、 并四苯基和芘基。
术语 “杂芳基”是指由 5- 或 6- 元单环或 9- 或 10- 元双环芳香杂环组成的基团。 实例包括吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 萘啶基 唑基， 噻唑基、 唑基、 苯 异噻唑基、 三唑基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并异 (naphthylizinyl)、 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 唑基、并噻唑基和苯并三唑基。更具体的实例包括 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 哒嗪 -3- 基、 哒嗪 -4- 基、 嘧啶 -2- 基、 嘧啶 -4- 基、 嘧啶 -5- 基、 吡嗪 -2- 基、 喹啉 -2- 基、 喹啉 -3- 基、 喹啉 -4- 基、 喹啉 -6- 基、 喹啉 -8- 基、 异喹啉 -1- 基、 异喹啉 -6- 基、 喹唑啉 -2- 基、 喹唑 啉 -5- 基、 喹喔啉 -2- 基、 喹喔啉 -6- 基、 1,5- 萘啶 -3- 基、 1,6- 萘啶 -8- 基、 吡咯 -3- 基、 呋 喃 -2- 基、 呋喃 -3- 基、 噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基、 吡唑 -3- 基、 吡唑 -4- 基、 咪唑 -2- 基、 唑 -2- 基、 唑 -4- 基、 唑 -5- 基、 异 唑 -3- 基、 噻唑 -2- 基、 噻唑 -5- 基、 异噻唑 -4- 基、 唑 -2- 基、 苯并噻唑 -2- 基和苯并三 1,2,4- 三唑 -3- 基、 吲哚 -2- 基、 吲哚 -3- 基、 吲哚 -5- 基、 吲哚 -7- 基、 苯并呋喃 -3- 基、 苯并噻吩 -3- 基、 苯并咪唑 -2- 基、 吲唑 -5- 基、 苯并 唑 -4- 基。
术语 “杂环基”是指由 5- 或 6- 元单环或 9- 或 10- 元双环饱和杂环组成的基团， 所述杂环在环中含有一个或多个氮、 氧和硫原子并且可以含有不饱和键作为环的一部分。 杂环基可以被一个或两个氧代基取代。实例包括 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基、 1- 哌嗪基、 吗 啉 -4- 基、 硫代吗啉 -4- 基、 2- 氧吡咯烷 -1- 基、 2,5- 二氧吡咯烷 -1- 基、 2- 四氢呋喃基、 3- 四氢呋喃基、 4- 四氢吡喃基、 1,4,5,6- 四氢哒嗪 -3- 基、 2- 氧 -1,2- 二氢吡啶 -4- 基、 吲 哚啉 -4- 基、 吲哚啉 -6- 基、 异吲哚啉 -4- 基、 1,2,3,4- 四氢喹啉 -7- 基、 1,2,3,4- 四氢异 喹啉 -6- 基、 2,3- 二氢苯并呋喃 -5- 基、 2,3- 二氢苯并呋喃 -6- 基、 苯并 [1,3] 间二氧杂 环戊烯 -5- 基、 2,3- 二氢 [1,4] 苯并二 3,4- 二氢 [1,4] 苯并 嗪 -7- 基。10烯 -5- 基、 2,3- 二氢 [1,4] 苯并二烯 -6- 基和102307867 A CN 102307874
说明书7/47 页术语 “杂芳基氧基”是指其中上文定义的 “杂芳基” 通过氧原子相连的基团。实例 包括吡啶基氧基、 哒嗪基氧基、 嘧啶基氧基、 吡嗪基氧基、 喹啉基氧基、 异喹啉基氧基、 喹唑 啉基氧基、 喹喔啉基氧基、 萘啶基氧基、 吡咯基氧基、 呋喃基氧基、 噻吩基氧基、 吡唑基氧基、 异 咪唑基氧基、 唑基氧基、 唑基氧基、 噻唑基氧基、 异噻唑基氧基、 三唑基氧基、 吲哚基 唑基氧基、 氧基、 苯并呋喃基氧基、 苯并噻吩基氧基、 苯并咪唑基氧基、 吲唑基氧基、 苯并苯并噻唑基氧基和苯并三唑基氧基。更具体的实例包括吡啶 -2- 基氧基、 吡啶 -3- 基氧基、 吡啶 -4- 基氧基和哒嗪 -3- 基氧基。
本发明一个优选的实施方案是式 (2) 表示的二氢喹啉酮衍生物或其药学可接受 的盐 ： [ 式 4][ 其中 Q 表示下列式 (A) 或 (B) ： [ 式 5]R1 表示氢原子、 卤素原子或 C1-C6 烷基， 3 4 R 和 R 可以相同或不同， 各自表示 C1-C6 烷基或 C3-C7 环烷基， 或者 3 4 R 和 R 与它们邻近的氮原子相互连接一起形成 3- 至 7- 元饱和杂环 ( 其中所述饱和 杂环可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， R5 表示 C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被一个或两个 C3-C7 环烷基取代 ) 或 C3-C7 环烷基 ( 其中所述 C3-C7 环烷基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 以及 P 表示苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 喹啉基、 萘啶基、 吲哚基、 2,3- 二氢 [1,4] 苯并二 苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 喹啉基、 萘啶基、 吲哚基、 2,3- 二氢 [1,4] 苯并二 烯基、 苯并 [1,3] 间二氧杂环戊烯基、 2,3- 二氢苯并呋喃基或 2- 氧 -1,2- 二氢吡啶基 { 其中所述 烯基、 苯并 [1,3] 间二氧杂环戊烯基、 2,3- 二氢苯并呋喃基或 2- 氧 -1,2- 二氢吡啶基可以被相同或不同的 1 至 3 个选自下列的取代基取代 ： 卤素原子， 羟基、 C1-C6 烷氧基或 C2-C12 C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被 1 至 3 个卤素原子、 二烷基氨基取代 )， C1-C6 烷氧基 ( 其中所述 C1-C6 烷氧基可以被 1 至 3 个卤素原子取代 )， C2-C7 烷酰基， C4-C8 环烷基羰基，氰基， C2-C7 烷氧基羰基， C2-C7 烷基氨基羰基， C3-C13 二烷基氨基羰基， 吡咯烷 -1- 基羰基， 氨基甲酰基， 唑基， 吗啉 -4- 基或 2- 氧吡咯烷 -1- 基 ( 其中所述吗啉 -4- 基或 2- 氧吡咯烷 -1- 基可以被 或者 一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 哒嗪基氧基 ( 其中所述哒嗪基氧基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )}]。
在这种情况下， R1 优选为氢原子。
在式 (A) 中， R3 和 R4 优选与它们邻近的氮原子相互连接一起形成 3- 至 7- 元饱和 杂环 ( 其中所述饱和杂环可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 更优选为 1- 吡咯烷基 ( 其 中所述 1- 吡咯烷基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )。
P 优选为苯基或吡啶基 { 其中所述苯基或吡啶基可以被相同或不同的 1 至 3 个选 自下列的取代基取代 ： 卤素原子， C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被 1 至 3 个卤素原子、 羟基、 C1-C6 烷氧基或 C2-C12 二烷基氨基取代 )， C1-C6 烷氧基 ( 其中所述 C1-C6 烷氧基可以被 1 至 3 个卤素原子取代 )， C2-C7 烷酰基， C4-C8 环烷基羰基， 氰基， C2-C7 烷氧基羰基， C2-C7 烷基氨基羰基， C3-C13 二烷基氨基羰基， 吡咯烷 -1- 基羰基， 氨基甲酰基， 唑基， 吗啉 -4- 基或 2- 氧吡咯烷 -1- 基 ( 其中所述吗啉 -4- 基或 2- 氧吡咯烷 -1- 基可以被 或者 一个或两个 C1-C6 烷基取代 )， 哒嗪基氧基 ( 其中所述哒嗪基氧基可以被一个或两个 C1-C6 烷基取代 )}。
P 更优选为苯基或吡啶基 { 其中所述苯基或吡啶基可以被相同或不同的 1 至 2 个 选自下列的取代基取代 ： 卤素原子， C1-C6 烷基 ( 其中所述 C1-C6 烷基可以被 1 至 3 个卤素原子、 羟基、 C1-C6 烷氧基或 C2-C12 二烷基氨基取代 )， C1-C6 烷氧基 ( 其中所述 C1-C6 烷氧基可以被 1 至 3 个卤素原子取代 )， C2-C7 烷酰基，C4-C8 环烷基羰基， 氰基， C2-C7 烷氧基羰基， C2-C7 烷基氨基羰基， C3-C13 二烷基氨基羰基， 或 吡咯烷 -1- 基羰基 }。
如本文所用， 术语 “药学可接受的盐” 意在包括与无机酸例如硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸或硝酸的盐 ； 与有机酸例如乙酸、 草酸、 乳酸、 酒石酸、 富马酸、 马来酸、 柠檬酸、 苯磺酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 乙磺酸、 葡庚糖酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟乙酸、 苹果 酸、 丙二酸、 扁桃酸、 粘酸或萘 -2- 磺酸的盐 ； 与一个或多个金属离子例如锂离子、 钠离子、 钾离子、 钙离子、 镁离子、 锌离子和 / 或铝离子的盐 ； 以及与氨或胺例如精氨酸、 赖氨酸、 哌 嗪、 胆碱、 二乙胺、 4- 苯基环己胺、 2- 氨基乙醇或苄星青霉素的盐。
本发明化合物可以各种溶剂化物形式存在。就作为药物制剂的实用性而言， 它们 还可以为水合物形式。
本发明化合物包括以下所有 ： 对映异构体、 非对映异构体、 平衡化合物、 其任意比 例的混合物、 外消旋化合物等。
本发明化合物还包括其中一个或多个氢原子、 碳原子、 氮原子、 氧原子或硫原子被 它们的放射性同位素或稳定的同位素替换的化合物。这些标记化合物可以用于代谢和 / 或 药代动力学研究、 作为受体配体的生物学分析或者其它目的。
本发明化合物可以与一种或多种药学可接受的载体、 赋形剂或稀释剂组合配制成 药物制剂。这类载体、 赋形剂或稀释剂的实例包括水、 乳糖、 葡萄糖、 果糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘 露醇、 聚乙二醇、 丙二醇、 淀粉、 树胶、 明胶、 藻酸盐、 硅酸钙、 磷酸钙、 纤维素、 水糖浆、 甲基纤 维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 烷基对羟基苯甲酸酯、 滑石、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 甘油以及各种油， 例 如芝麻油、 橄榄油、 大豆油等。
此外， 上述载体、 赋形剂或稀释剂可以任选与常用的添加剂例如增充剂、 粘合剂、 崩解剂、 pH 调节剂、 增溶剂等混合， 然后使用标准技术配制成口服或非肠道剂型， 包括片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 粉剂、 溶液剂、 乳剂、 混悬剂、 软膏剂、 注射剂、 皮肤硬膏剂等。本发明 化合物可以通过口服或非肠道途径以每次给药 0.001-500 mg 给予成年患者， 一日一次或数 次。可以增加或减少该剂量以适应所治疗的疾病类型、 患者的年龄、 体重和症状等。
本发明化合物所需的性质包括优异的功效、 良好的体内动力学 ( 良好的口服吸 收、 非组织特异性蓄积 )、 优异的物理性质、 低毒性等。 预期优选的本发明化合物具有优异的 渗透入脑的能力。
本发明化合物可以下列方式制备。
本发明化合物可以通过已知的有机化学方法制备， 例如， 根据下列反应方案。 在下 1 2 3 4 5 6 文所示的反应方案 1-4 中， R、 R、 R、 R、 R、 n 和 P 如上文所定义。R 表示氢原子或通常用 作羟基保护基的基团 ( 例如， 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 苯甲氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 甲氧 7 8 基甲基、 四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基 )， R 和 R 各自表示氢原子、 烷基或环烷基， 或 7 8 1 2 者可选择地， R 和 R 可以与它们邻近的碳原子一起形成环烷基， X 和 X 可以相同或不同， 各自表示离去基团例如卤素原子 ( 例如， 氯原子、 溴原子、 碘原子 ) 或有机磺酰基氧基 ( 例如， 甲磺酰基氧基、 苯磺酰基氧基、 对甲苯磺酰基氧基、 三氟甲磺酰基氧基 )， Y1、 Y2、 Y3 和 Y4 可以相同或不同， 各自表示离去基团 ( 例如， 卤素原子或有机磺酰基氧基 ) 或羟基， 虚线表 示单键或双键。
下文将对用于制备本发明化合物的反应方案 1 中所示的方法进行说明。该方法用 于由化合物 (2) 制备本发明化合物 (1-2)。
( 反应方案 1) [ 式 6]( 步骤 1) 步骤 1 用于通过偶联反应缩合化合物 (2) 和 (3) 得到化合物 (4)。化合物 (2) 和 (3) 是已知的或者可以容易地由已知化合物合成。
在 Y1 为羟基的情况下， 反应可以通过羧酸酰胺化的标准方法完成， 例如， 通过将 羧酸转化为羧酰卤 ( 例如， 羧酰氯、 羧酰溴 ) 并随后与胺反应， 通过混合酸酐 ( 例如， 由羧 酸和氯代碳酸酯得到 ) 与胺的反应， 通过将羧酸转化为活性酯 ( 例如， 1- 苯并三唑基酯、 琥 珀酰亚胺酯 ) 并随后与胺反应， 或者通过在脱水缩合剂存在下羧酸与胺反应。所有这些反 应可以在溶剂中在碱存在或不存在下完成。可以用于该反应中的脱水缩合剂的实例包括 3-(3- 二甲基氨基丙基 )-1- 乙基碳二亚胺盐酸盐、 二环己基碳二亚胺、 二苯基磷酰基叠氮 化物和羰二咪唑。如果需要， 可以使用活化剂例如 1- 羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。可 以用于该反应中的碱的实例包括吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠和碳酸氢钠。 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 可以用于该反应中的溶剂的实例包括醚 ( 例如， 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰 胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙 腈； 水； 或其混合溶剂。 该反应的反应温度通常范围为 0℃ -120℃， 优选 15℃ -40℃， 反应时 间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。 1
在 Y 为卤素原子的情况下， 反应可以在具有或不具有溶剂的情况下， 在碱存在或不存在下通过化合物 (2) 和 (3) 之间的反应完成。可以用于该反应中的碱的实例包括吡 啶、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 碳酸钾、 碳酸氢钠和氢氧化钠。可以用于该反应中的溶剂的实 例包括醚 ( 例如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷 , 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 或其混合溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -120℃， 优选 15℃ -40℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
( 步骤 2) 步骤 2 用于通过化合物 (4) 的分子内环化得到化合物 (5)。
在 Y2 为羟基的情况下， 反应可以在具有或不具有溶剂的情况下， 在酸的存在下通 过化合物 (4) 的反应完成， 例如， 根据 Journal of Heterocyclic Chemistry， 1991， 第 28 卷， 第 919 页中描述的方法或其等同方法。可以用于该反应中的酸的实例包括路易斯酸， 例 如三氯化铝、 二氯化锌、 三氟化硼和四氯化钛 ； 以及无机酸例如硫酸、 磷酸和多磷酸。可以 用于该反应中的溶剂的实例包括醚 ( 例如， 乙醚、 1,4- 二 烷)； 芳香烃 ( 例如， 甲苯、 苯、 硝基苯、 氯苯 ) ； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷 ) ； 二硫化碳 ； 或其混合溶剂。 该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -150℃， 反应时间通常范围为 1-48 小 时， 优选 1-16 小时。
在 Y2 为卤素原子的情况下， 反应可以在具有或不具有溶剂的情况下， 在酸的存在 下通过化合物 (4) 的反应完成， 例如， 根据 Journal of American Chemical Society， 1973， 第 95 卷， 第 546 页中描述的方法或其等同方法。可以用于该反应中的酸的实例包括路易斯 酸， 例如三氯化铝、 二氯化锌、 三氟化硼和四氯化钛 ； 以及无机酸例如硫酸、 磷酸、 和多磷酸。 可以用于该反应中的溶剂的实例包括醚 ( 例如， 乙醚、 1,4- 二 烷)； 芳香烃 ( 例如， 甲苯、 苯、 硝基苯、 氯苯 ) ； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷 ) ； 二硫化碳 ； 或其混合 溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -150℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
( 步骤 3) 步骤 3 用于在化合物 (5) 中的 R6 为通常用作羟基保护基的基团的情况下通过脱保护 得到化合物 (6)。如果 R6 为氢原子， 则不需要该步骤。该反应可以通过适合保护基类型的 标准脱保护反应完成， 例如根据 T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts 主编， Protective Groups in Organic Synthesis， 第 3 版， John Wiley and Sons, Inc 中描述的方法或其等同方法。
( 步骤 4a) 步骤 4a 用于通过化合物 (6) 和已知的化合物 (7) 的偶联反应得到化合物 (8)。该反 应可以在具有或不具有溶剂的情况下， 在碱的存在下通过用于苯酚和烷基卤反应的标准方 法完成。如果需要， 例如， 可以加入添加剂例如碘化钾或溴化钠。可以用于该反应的碱的实 例包括吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧 化钾和氢化钠。可以用于该反应的溶剂的实例包括醇 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 异丙醇 ) ； 醚(例 如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯 仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷 酮)； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 水； 或其混合溶剂。该反应的反应温度通 常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -100℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。( 步骤 5a) 步骤 5a 用于通过偶联反应将化合物 (8) 和 (9) 缩合得到化合物 (10)。化合物 (9) 是 已知的或者可以容易地由已知化合物合成。该反应可以在具有或不具有溶剂的情况下， 在 碱的存在或不存在下通过用于胺和烷基卤反应的标准方法完成。 如果需要， 例如， 可以加入 添加剂例如碘化钾或溴化钠。可以用于该反应的碱的实例包括吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙 胺、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和氢化钠。 可以用于该反应的 溶剂的实例包括醇 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 异丙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚 砜； 乙腈 ； 水； 或其混合溶剂。 该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -100℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
( 步骤 6a) 步骤 6a 用于通过交叉 - 偶联反应将化合物 (10) 和 (11) 缩合得到本发明化合物 (1-2)。化合物 (11) 是已知的或者可以容易地由已知化合物合成。该反应可以在溶剂中 在催化剂及其配体的存在下通过标准方法完成， 例如， 根据 Kunz 等， Synlett, 2003, 第 15 卷， 第 2428-2439 页中描述的方法或其等同方法。该反应优选在碱的存在下进行。可以用 于该反应的催化剂的实例包括通常用于交叉 - 偶联反应的过渡金属催化剂， 其例证为铜、 镍和钯。更具体的实例包括铜 (0) 、 碘化铜 (I)、 氯化铜 (I)、 氧化铜 (I)、 溴化铜 (I) 三 ( 三 苯基膦 ) 络合物、 三氟甲磺酸铜 (I) 苯络合物、 醋酸钯 (II)、 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)、 双(三 苯基膦 ) 氯化钯 (II)、 [1,1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)、 三 ( 二亚苄基 丙酮 ) 二钯 (0) 和双 ( 乙酰丙酮 ) 镍 (II)。可以用于该反应的配体的实例包括在金属催 化剂的存在下通常用于缩合反应的配体， 其例证为 N,N’ - 二甲基乙二胺、 N,N’ - 二甲基环 己基 -1,2- 二胺、 2- 氨基吡啶、 1,10- 菲咯啉、 2- 羟基苯甲醛肟、 乙二醇、 三苯基膦和三叔丁 基膦。可以用于该反应的碱的实例包括碳酸钾、 磷酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 碳 酸铯、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 醋酸钠、 甲醇钠和四丁基氢氧化铵。 可以用于该反应的溶剂的实例 包括醇 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 异丙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰 胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙 腈； 水； 或其混合溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 40℃ -150℃， 反应 时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
可选择地， 化合物 (5) 还可以根据反应方案 2 中所示的方法制备。
( 反应方案 2) [ 式 7]( 步骤 7) 步骤 7 用于由化合物 (12) 得到化合物 (5)。化合物 (12) 是已知的或者可以容易地由 已知化合物合成， 例如， 根据 Journal of Heterocyclic Chemistry， 1979， 第 16 卷， 第 221 页或 Synthesis， 1984， 第 10 卷， 第 862 页中描述的方法或其等同方法。该反应可以在用于 还原反应的条件下通过化合物 (12) 在溶剂中反应完成， 例如， 根据 Journal of American Chemical Society， 1944， 第 66 卷， 第 1442 页中描述的方法或其等同方法。可以用于该反 应的还原反应的条件包括在氢气氛下在催化剂 ( 例如， 拉尼镍或钯碳 ) 的存在下在正常或 升高压力下反应的条件、 与金属氢络合物化合物 ( 例如， 氢化铝锂、 硼氢化钠 ) 反应的条件、 在酸 ( 例如， 乙酸 ) 或氯化铵存在下与铁 (0)、 氯化锌 (II) 或氯化锡 (II) 反应的条件， 以及 这些条件的组合。可以用于该反应的溶剂的实例包括醇 ( 例如， 甲醇 , 乙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷) ； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯) ； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二 氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺 , N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 或其混合溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -150℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
此外， 化合物 (13)， 作为该步骤中的反应中间体， 可以通过分子内环化进一步转化 为化合物 (5)。反应可以通过用于将苯胺和羧酸或酯缩合得到酰苯胺的标准方法完成， 例 如， 通过将羧酸转化为羧酰卤 ( 例如， 羧酰氯、 羧酰溴 ) 并随后与苯胺反应， 通过与氯代碳 酸酯等将羧酸转化为混合酸酐并随后与苯胺反应， 通过将羧酸转化为活性酯 ( 例如， 1- 苯 并三唑基酯、 琥珀酰亚胺酯 ) 并随后与苯胺反应， 或者通过在脱水缩合剂存在下反应。所 有这些反应可以在具有或不具有溶剂的情况下， 在酸或碱存在或不存在下完成。可以用于 该反应的脱水缩合剂的实例包括 3-(3- 二甲基氨基丙基 )-1- 乙基碳二亚胺盐酸盐、 二环 己基碳二亚胺、 二苯基磷酰基叠氮化物和羰二咪唑。如果需要， 可以使用活化剂例如 1- 羟 基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。可以用于该反应的碱的实例包括吡啶、 三乙胺、 二异丙基 乙胺、 碳酸钾、 碳酸钠和碳酸氢钠。可以用于该反应中的溶剂的实例包括醚 ( 例如， 四氢 呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯 甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 水； 或其混合溶剂。 该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -150℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
在化合物 (13) 中的虚线为双键的情况下， 上述分子内环化后进行将双键转化为 单键的还原反应从而得到化合物 (5)。该反应可以通过用于 α,β- 不饱和酯或 α,β- 不 饱和羧酸的 1,4- 还原的标准方法完成， 例如， 通过在氢气氛下使用过渡金属催化剂 ( 例如， 钯碳、 氧化铂、 拉尼镍 ) 的反应， 通过在甲酸或三乙基硅烷存在下使用过渡金属催化剂的反 应， 或通过在质子溶剂 ( 例如， 醇 ) 中使用还原剂 ( 例如， 硼氢化钠 ) 的反应。在这种情况 下， 如果需要， 可以加入过渡金属氯化物例如氯化铜 (II) 或氯化镍 (II)。此外， 例如， 如果 需要， 可以加入添加剂例如盐酸或乙酸。这些反应可以在溶剂中进行。可以使用的溶剂的 实例包括醇 ( 例如， 甲醇、 乙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 水； 或其混合溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -150℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
或者， 化合物 (10) 可以根据反应方案 3 中所示的方法制备。
( 反应方案 3) [ 式 8]( 步骤 5b) 步骤 5b 用于通过偶联反应将化合物 (9) 和 (7) 缩合得到化合物 (14)。该反应可以通 过与步骤 5a 中所示的相同方式完成。
( 步骤 4b) 步骤 4b 用于通过偶联反应将化合物 (14) 和 (6) 缩合得到化合物 (10)。该反应可以通 过与步骤 4a 中所示的相同方式完成。
下文将对用于制备本发明化合物的反应方案 4 中所示的方法进行说明。该方法用 于由化合物 (6) 制备本发明化合物 (1-3)。
( 反应方案 4) [ 式 9]( 步骤 8a) 步骤 8a 用于通过偶联反应将化合物 (6) 和 (15) 缩合得到化合物 (16)。化合物 (15) 是已知的或者可以容易地由已知化合物合成。 在 Y3 为离去基团例如卤素原子或有机磺酰基氧基的情况下， 反应可以在具有或 不具有溶剂的情况下， 在碱的存在或不存在下通过用于苯酚中的羟基烷基化的标准方法完 成。如果需要， 例如， 可以加入添加剂例如碘化钾或溴化钠。可以用于该反应的碱的实例包 括有机碱例如吡啶、 三乙胺和二异丙基乙胺 ； 以及无机碱例如叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳 酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾和氢化钠。可以用于该反应的溶剂的实例包括醇 ( 例如， 甲醇、
乙醇、 异丙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰 胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 水； 或其混合溶剂。 该反应的反应温度通常范围为 0℃ -200℃， 优选 15℃ -150℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
在 Y3 为羟基的情况下， 反应可以是 Mitsunobu 反应， 例如， 其可以在溶剂中 在包含有机磷化合物 ( 例如， 三苯基膦、 三丁基膦 ) 和偶氮化合物 ( 例如， 偶氮二甲酸 二乙酯、 偶氮二甲酸二异丙酯、 偶氮二甲酸二叔丁酯 ) 的试剂存在下或者在磷叶立德试剂 ( 例如， 氰基甲基三丁基正膦 ) 存在下完成。可以用于该反应中的溶剂的实例包括醚 ( 例 如， 四氢呋喃、 1,2- 二甲氧基乙烷、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯 仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷 酮)； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁酮 ) ； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 或其混合溶剂。 该反应的反应温度通常范 围为 0℃ -150℃， 优选 15℃ -100℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-16 小时。
( 步骤 6b) 步骤 6b 用于通过交叉 - 偶联反应将化合物 (16) 和 (11) 缩合得到本发明化合物 (1-3)。 该反应可以通过与步骤 6a 中所示的相同方式完成。
下文将对用于制备本发明化合物的反应方案 5 中所示的方法进行说明。该方法用 于由化合物 (6) 制备本发明化合物 (1-3)。
( 反应方案 5) [ 式 10]( 步骤 8b) 步骤 8b 用于通过偶联反应将化合物 (6) 和 (17) 缩合得到化合物 (18)。化合物 (17) 是已知的或者可以容易地由已知化合物合成。该反应可以通过与步骤 8a 中所示的相同方 式完成。 ( 步骤 6c) 步骤 6c 用于通过偶联反应将化合物 (18) 和 (11) 缩合得到化合物 (19)。该反应可以 通过与步骤 6a 中所示的相同方式完成。
( 步骤 9) 步骤 9 用于通过除去化合物 (19) 中的叔丁氧基羰基得到化合物 (20)。 该反应可以通过 用于叔丁氧基羰基脱保护的标准方法完成， 例如， 在具有或不具有溶剂的情况下， 在强酸存 在下， 或者可选择地， 在溶剂中在碱存在下， 根据 T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 中描述的方法或其等同方法。可以用于该反应中的酸的实
例包括盐酸、 硫酸、 三氟乙酸和三氟甲磺酸。 可以用于该反应的碱的实例包括氢氧化钠和氢 氧化钾。可以用于该反应的溶剂的实例包括醇 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 异丙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四 氢呋喃、 1,4- 二 烷)； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯)； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 酰胺 ( 例 如， N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ) ； 酮 ( 例如， 丙酮、 2- 丁 酮)； 二甲亚砜 ； 乙腈 ； 水； 或其混合溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -150℃， 优选 15℃ -40℃， 反应时间通常范围为 1-48 小时， 优选 1-12 小时。
( 步骤 10) 步骤 10 用于通过偶联反应将化合物 (20) 和 (21) 缩合得到本发明化合物 (1-3)。化合 物 (21) 是已知的或者可以容易地由已知化合物合成。该反应可以通过与步骤 5a 中所示的 相同方式完成。
可选择地， 本发明化合物 (1-3) 可以根据反应方案 6 中所示的方法制备。
( 反应方案 6) [ 式 11]( 步骤 11) 步骤 11 用于通过还原缩合反应将化合物 (20) 和 (22) 缩合得到本发明化合物 (1-3)。 反应通过用于还原胺化的标准方法通过羰基化合物和胺的缩合完成， 例如， 通过在具有或 不具有溶剂的情况下， 在酸存在或不存在下向化合物 (20) 和 (22) 的混合物中加入还原 剂。 作为另一个实例， 可以使用通过氢化的催化还原， 所述氢化使用催化剂例如钯碳、 铂、 拉 尼镍或铑 - 氧化铝。用于该反应的还原剂的实例包括硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠、 氰 基硼氢化钠、 二硼烷和氢化铝锂。可以用于该反应中的酸的实例包括有机酸 ( 例如， 乙酸、 甲酸 ) ； 无机酸 ( 例如， 盐酸、 硫酸 ) ； 以及路易斯酸 ( 例如， 氯化钛、 氯化锌、 三氟甲磺酸镱 (III))。可以用于该反应的溶剂的实例包括醇 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 异丙醇 ) ； 醚 ( 例如， 四 氢呋喃、 1,4- 二 烷) ； 烃 ( 例如， 甲苯、 苯) ； 卤代烃 ( 例如， 氯仿、 二氯甲烷 ) ； 乙腈 ； 水； 或 其混合溶剂。该反应的反应温度通常范围为 0℃ -150℃， 优选 15℃ -40℃， 反应时间通常范 围为 1-48 小时， 优选 1-12 小时。
本发明进一步通过下列实施例和试验实施例更详细地进行描述， 其不用于限制本 发明的范围。 实施例 ( 实施例 1) 4-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ] 苄腈 ( 化合物 1) 的制备 (1) (2R)-1-(3- 氯丙基 )-2- 甲基吡咯烷的制备
[ 式 12]在冰浴中向 (R)-2- 甲基吡咯烷 (18.0 g) 和 1- 溴 -3- 氯丙烷 (100.0 g) 的丙酮 (360 mL) 溶液中， 逐滴加入 5M 氢氧化钠水溶液 (50 mL)， 并在 80℃下搅拌 4 小时。将反应混合 物冷却至室温并使用乙醚萃取。 使用盐水洗涤有机层， 通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩， 通 过 NH- 型硅胶柱色谱 ( 洗脱溶剂 : 正己烷 / 乙酸乙酯 = 4/1-1/1) 和硅胶柱色谱法 ( 洗脱 溶剂 : 氯仿 / 甲醇 = 9/1) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (17.8 g, 52%)， 为黄色的 油。
(2) (2R)-6-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮的制 备 [ 式 13]向 6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (0.55 g) 的乙腈 (10 mL) 溶液中， 加入碳酸铯 (2.0 g) 和实施例 1-(1) 中制备的 (2R)-1-(3- 氯丙基 )-2- 甲基吡咯烷 (0.50 g)， 在 100℃ 下搅拌 1 小时。使用水稀释反应混合物并使用乙酸乙酯萃取。通过无水硫酸镁干燥有机层 并减压浓缩， 通过 NH- 型硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 正己烷 / 乙酸乙酯 = 1/1) 纯化得到的 残留物。将得到的固体从正己烷中重结晶， 得到标题化合物 (0.33 g, 37%)， 为无色粉末。
(3) 4-[6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二 氢 喹 啉 -1(2H)- 基 ] 苄腈 ( 化合物 1) 的制备 [ 式 14]将实施例 1-(2) 中制备的 (2R)-6-[3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 (0.20 g)、 4- 碘苄腈 (0.18 g)、 rac- 反式 -N,N’ - 二甲基环己基 -1,2- 二胺 (0.041 g)、 碘化铜 (0.013 g) 和碳酸铯 (0.45 g) 的 N,N- 二甲基甲酰胺 (2 mL) 悬浮液在100℃下搅拌 16 小时。使用水稀释反应混合物并使用氯仿萃取。通过无水硫酸钠干燥有机 层并减压浓缩。通过制备型 TLC( 在一块 2 mm 厚的板上， 展开剂 : 氯仿 / 甲醇 = 9/1) 和 NH- 型制备型 TLC( 在两块 0.25 mm 厚的板上， 展开剂 : 正己烷 / 乙酸乙酯 = 1/1) 纯化得到 的残留物， 得到标题化合物 (0.062 g, 23%)， 为浅棕色无定形物质。重复与实施例 1 所示相同的步骤以制备下文所列的化合物 ： 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-1- 苯基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化 合物 2) ； 1-(4- 甲 基 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 3) ； 1-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 4) ； 1-(4- 乙 氧 基 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 5) ； 1-(4- 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 6) ； 1-(4- 氯 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 7) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-1-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 8) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-1-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3,4- 二氢 喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 9) ； 1-[4-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 10) ； 1-[4-( 甲氧基甲基 ) 苯基 ]-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢 喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 11) ； 1-{4-[( 二 甲 基 氨 基 ) 甲 基 ] 苯 基 }-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 12) ； N,N- 二甲基 -4-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹 啉 -1(2H)- 基 ] 苯甲酰胺 ( 化合物 13) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-[4-( 吡 咯 烷 -1- 基 羰 基 ) 苯 基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 14) ； 1-(4- 乙 酰 基 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹
啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 15) ； 1-[4-( 环丙基羰基 ) 苯基 ]-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢 喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 16) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-1-[4-( 吗啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3,4- 二氢 喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 17) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-[4-(2- 氧 吡 咯 烷 -1- 基 ) 苯 基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 18) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-1-[4-(1,3唑 -5- 基 ) 苯基 ]-3,4- 二 氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 19) ； 1-{4-[(6- 甲基哒嗪 -3- 基 ) 氧基 ] 苯基 }-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧 基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 20) ； N,N- 二甲基 -3-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹 啉 -1(2H)- 基 ] 苯甲酰胺 ( 化合物 21) ； 1-(3- 甲 氧 基 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 22) ； 1-(2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 23) ； 1-(3- 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 24) ； 1-(2,4- 二甲氧基苯基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 25) ； 1-(3- 氟 -5- 甲氧基苯基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 26) ； 1-(3,5- 二 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 27) ； 1-(3,4- 二 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 28) ； 1-(2,4- 二 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 29) ； 1-(4- 氯 -2- 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 30) ； 3- 氯 -5-[6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二 氢 喹 啉 -1(2H)- 基 ] 苄腈 ( 化合物 31) ； 2- 甲 基 -5-[6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二 氢 喹 啉 -1(2H)- 基 ] 苄腈 ( 化合物 32) ； 2- 甲 氧 基 -5-[6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二 氢 喹 啉 -1(2H)- 基 ] 苄腈 ( 化合物 33) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-( 吡 啶 -2- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 34) ；6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-( 吡 啶 -3- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 35) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-( 嘧 啶 -5- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 36) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢 -2H-1,3’ - 二喹啉 -2- 酮 ( 化 合物 37) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢 -2H-1,6’ - 二喹啉 -2- 酮 ( 化 合物 38) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-(1,5- 萘 啶 -3- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 39) ； 6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-1-(1,6- 萘 啶 -8- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 40) ； 5-[6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二 氢 喹 啉 -1(2H)- 基 ]-1H- 吲哚 -1- 羧酸叔丁酯 ( 化合物 41) ； 3-[6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二 氢 喹 啉 -1(2H)- 基 ]-1H- 吲哚 -1- 羧酸叔丁酯 ( 化合物 42) ； 1-(2,3- 二氢 -1,4- 苯并二 烯 -6- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧 基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 43) ； 1-(1,3- 苯 并 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 44) ； 1-(2,3- 二 氢 -1- 苯 并 呋 喃 -6- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 45) ； 6-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 ( 化合物 46) ； 1-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 47) ； 1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 48) ； 1-(5- 氯 吡 啶 -2- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 49) ； 5-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 ( 化合物 50) ； 2-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 ( 化合物 51) ； 1-(5- 氟 吡 啶 -3- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 52) ； 1-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 53) ； 1-(1- 甲基 -2- 氧 -1,2- 二氢吡啶 -4- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 54) ； 和 6’ - 甲氧基 -6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢 -2H-1,3’ - 二喹 啉 -2- 酮 ( 化合物 55)。
化合物 2-55 的结构式以及物理和化学数据显示于表 1 中。
[ 表 1-1][ 表 1-2][ 表 1-3][ 表 1-4][ 表 1-5][ 表 1-6][ 表 1-7][ 表 1-8]( 实施例 2) 1-(1H- 吲 哚 -5- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 56) 的制备 [ 式 15]向以实施例 1 所示的相同方式制备的 5-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧 基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ]-1H- 吲哚 -1- 羧酸叔丁酯 ( 化合物 41)(0.050 g) 的甲醇 (0.19 mL) 溶液中， 加入水 (0.3 mL) 和碳酸钾 (0.041 g) 并在 80℃下搅拌 2 小时。 减压浓缩反应混合物， 通过 NH- 型制备型 TLC( 在三块 0.25 mm 厚的板上， 展开剂 : 乙酸乙 酯 ) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.0090 g, 2.2%)， 为无色无定形物质。
( 实施例 3) 1-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 57) 的制备 [ 式 16]重复与实施例 2 所示的相同步骤得到标题化合物， 除了采用 3-[6-{3-[(2R)-2- 甲基 吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ]-1H- 吲哚 -1- 羧酸叔丁酯 ( 化合物 42) 代替 5-[6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 ]-1H- 吲哚 -1- 羧酸叔丁酯 ( 化合物 41)。( 实施例 4) 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3,4- 二氢 -2H-1,3’ - 二喹啉 -2- 酮 ( 化合物 58) 的制备 (1) 6-(1- 环丁基哌啶 -4- 基氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮的制备 [ 式 17]
在氮气氛下， 在冰冷却下向 6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (5.00 g) 和 N- 环丁 基 -4- 羟基哌啶 ( 其可以根据 WO2005/108384 的描述合成 )(7.10 g) 的四氢呋喃 (50 mL) 溶液中， 逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯 (40% 在甲苯中 , 16.7 mL)。完成滴加后， 将反应混合 物加热至室温并搅拌 40 小时。减压浓缩反应混合物， 通过硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 / 甲醇 = 95/5) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (2.30 g, 25%)， 为无色粉末。
(2) 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3,4- 二氢 -2H-1,3’ - 二喹啉 -2- 酮 ( 化 合物 58) 的制备 [ 式 18]将实施例 4-(1) 中合成的 6-(1- 环丁基哌啶 -4- 基氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (0.10 g)、 3- 溴异喹啉 (0.10 g)、 rac- 反式 -N,N’ - 二甲基环己基 -1,2- 二胺 (0.047 g)、碘化铜 (0.016 g) 和碳酸铯 (0.22 g) 的甲苯 (1 mL) 悬浮液在 110℃下搅拌 3 小时。将反 应混合物冷却至室温， 使用氯仿稀释并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液， 通过 NH- 型硅 胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 己烷 / 乙酸乙酯 = 4/1-1/4) 和 OH- 型制备型 TLC( 在两块 1 mm 厚的板上 , 展开剂 : 氯仿 / 甲醇 = 4/1) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.061 g, 44%)， 为无色无定形物质。( 实施例 5) 6-[(1- 叔丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3,4- 二氢 -2H-1,3’ - 二喹啉 -2- 酮 ( 化合物 59) 的制备 [ 式 19]
重复与实施例 4 所示的相同步骤以得到标题化合物， 除了采用 1- 叔丁基 -4- 羟基哌啶 ( 其可以根据 Journal of Organic Chemistry, 2005, 第 70 卷 , 第 1930-1933 页的描述 合成 ) 代替 N- 环丁基 -4- 羟基哌啶。
( 实施例 6) 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合 物 60) 的制备 [ 式 20]重复与实施例 4 所示的相同步骤以得到标题化合物， 除了采用 4- 氟碘苯代替 3- 溴喹 啉。( 实施例 6-2) 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮盐酸化 物 ( 化合物 60 的盐酸盐 ) 的制备 向实施例 6 中制备的 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 60) (0.90 g) 在乙酸乙酯 (10 mL) 和乙醇 (2 mL) 混合物中的溶液 中， 加入 4N 在乙酸乙酯中的盐酸 (1.14 mL)， 在室温下搅拌 3 小时。减压浓缩反应混合物， 随后向残留物中加入异丙醇 (7 mL) 和乙醇 (2 mL)。在油浴中 (110℃ ) 加热的同时将混合 物搅拌 5 分钟， 然后在冷却至室温的同时进行搅拌。过滤收集沉淀物并干燥， 得到标题化合 物 (0.93 g, 95%)， 为无色晶体。
熔点 >250℃ 重复与实施例 4-6 中所示相同的步骤以制备下文所列的化合物 ： 6-[(1- 叔丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1- 苯基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 61) ； 4-{6-[(1- 叔丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 } 苄腈 ( 化合 物 62) ；
3-{6-[(1- 叔丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 } 苄腈 ( 化合 物 63) ； 6-[(1- 叔丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 64) ； 6-[(1- 叔 丁 基 哌 啶 -4- 基 ) 氧 基 ]-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 65) ； 6-[(1- 叔丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合 物 66) ； 6-[(1- 环 丁 基 哌 啶 -4- 基 ) 氧 基 ]-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 67) ； 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(3,5- 二氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化 合物 68) ； 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(3- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合 物 69) ； 1-(4- 氯苯基 )-6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合 物 70) ； 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 71) ； 6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1- 苯基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 72) ； 4-{6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 } 苄腈 ( 化合 物 73) ； 和 3-{6-[(1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 氧 -3,4- 二氢喹啉 -1(2H)- 基 } 苄腈 ( 化合 物 74)。
化合物 61-74 的结构式以及物理和化学数据显示于表 2 中。 [ 表 2-1][ 表 2-2][ 表 2-3]( 实施例 7) 1-(4- 氟苯基 )-6-{[1-( 丙 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 75) 的制备 (1) 4-(2- 氧 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯的制备 [ 式 21]将 6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (5.0 g)、 4-( 甲烷磺酰氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔 丁酯 (13 g) 和碳酸钾 (5.1 g) 的 N,N- 二甲基甲酰胺 (30 mL) 悬浮液在 100℃下搅拌 20 小 时。将反应混合物冷却至室温， 使用水稀释并使用氯仿萃取。使用盐水洗涤有机层并减压 浓缩。通过 NH- 型硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 / 己烷 = 4/1) 纯化得到的残留物， 得到 标题化合物 (6.9 g, 65%)， 为无色固体。
(2) 4-(1-(4- 氟苯基 )-2- 氧 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔 丁酯的制备 [ 式 22]将实施例 7-(1) 中制备的 4-(2- 氧 -1,2,3,4- 四氢喹啉 -6- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (3.0 g)、 1- 氟 -4- 碘苯 (2.9 g)、 rac- 反式 -N,N’ - 二甲基环己基 -1,2- 二胺 (1.2 g)、 碘化铜 (0.41 g) 和碳酸铯 (5.6 g) 的甲苯 (8.0 mL) 悬浮液在 100℃下搅拌 4 小时。将 反应混合物冷却至室温， 使用甲苯稀释并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液。通过硅胶 柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 己烷 / 乙酸乙酯 = 7/3-1/4) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (3.8 g, 99%)， 为无色无定形物质。
(3) 1-(4- 氟苯基 )-6-( 哌啶 -4- 基氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮盐酸化物的 制备 [ 式 23]在 室 温 下 向 实 施 例 7-(2) 中 制 备 的 4-(1-(4- 氟 苯 基 )-2- 氧 -1,2,3,4- 四 氢 喹 啉 -6- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (6.0 g) 在乙酸乙酯 (12 mL) 和乙醇 (4 mL) 混合物中 的溶液中， 逐滴加入 4M 在乙酸乙酯中的盐酸 (10 mL)， 搅拌 16 小时。 减压浓缩反应混合物， 使用乙酸乙酯稀释并在室温下搅拌 1 小时。过滤收集沉淀物并干燥， 得到标题化合物 (5.1 g, 99%)， 为无色固体。
(4) 1-(4- 氟 苯 基 )-6-{[1-( 丙 -2- 基 ) 哌 啶 -4- 基 ] 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 75) 的制备 [ 式 24]将 实 施 例 7-(3) 中 制 备 的 1-(4- 氟 苯 基 )-6-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮盐酸化物 (0.30 g)、 碳酸钾 (0.55 g) 和 2- 碘丙烷 (0.68 g) 的 N,N- 二甲基 甲酰胺 (10 mL) 悬浮液在 100℃下搅拌 1 小时。 将反应混合物冷却至室温， 使用水稀释并使 用氯仿萃取。使用盐水洗涤有机层， 通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 → 氯仿 / 甲醇 = 4/1) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.16 g, 52%)， 为无色固体。( 实施例 8) 6-{[1-( 环丙基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氧基 }-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 76) 的制备 [ 式 25]
将 实 施 例 7-(3) 中 制 备 的 1-(4- 氟 苯 基 )-6-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮盐酸化物 (0.30 g)、 碳酸钾 (0.55 g) 和 ( 溴甲基 ) 环丙基 (0.32 g) 的 N,N- 二 甲基甲酰胺 (10 mL) 悬浮液在 100℃下搅拌 6 小时。 将反应混合物冷却至室温， 使用水稀释 并使用氯仿萃取。使用盐水洗涤有机层， 通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色 谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 → 氯仿 / 甲醇 = 4/1) 和制备型 TLC( 在一块 2 mm 厚的板上， 展开 剂 : 氯仿 / 甲醇 = 9/1) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.11 g, 35%)， 为无色无定 形物质。
( 实施例 9) 6-[(1- 环丙基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合 物 77) 的制备 [ 式 26]将 实 施 例 7-(3) 中 制 备 的 1-(4- 氟 苯 基 )-6-( 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-3,4- 二 氢 喹 啉 -2(1H)- 酮盐酸化物 (0.30 g)、 三乙胺 (0.080 g)、 [(1- 乙氧基环丙基 )- 氧基 ] 三甲基 硅烷 (0.69 g)、 乙酸 (0.48 g) 和分子筛 3A(1.0 g) 的甲醇 (10 mL) 悬浮液在室温下搅拌 1 小时， 随后加入氰基硼氢化钠 (0.25 g)， 并在相同温度下搅拌 16 小时。将反应混合物加热 到 95℃， 加热回流 7 小时， 然后冷却至室温， 随后过滤除去不溶性物质。 减压浓缩滤液， 通过 硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 → 氯仿 / 甲醇 = 4/1) 和制备型 TLC( 在一块 2 mm 厚的 板上， 展开剂 : 氯仿 / 甲醇 = 9/1) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.11 g, 37%)， 为 无色无定形物质。
( 实施例 10) 1-(4- 氟苯基 )-6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 78) 的制备 (1) 6-(3- 氯丙氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮的制备 [ 式 27]将 6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (50 g)、 碳酸铯 (150 g) 和 1- 溴 -3- 氯丙烷 (58 g) 的乙腈 (300 mL) 悬浮液在 110℃下搅拌 4 小时。将反应混合物冷却至室温， 使用氯仿稀 释并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 → 氯 仿 / 甲醇 = 4/1) 纯化得到的残留物， 得到的固体从乙醇中重结晶， 得到标题化合物 (42 g, 68%)， 为无色固体。
(2) 6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮的制备[ 式 28]将实施例 10-(1) 中制备的 6-(3- 氯丙氧基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (10 g) 和吡 咯烷 (15 g) 的 2- 丙醇 (15 mL) 溶液在 90℃下搅拌 2 天。将反应混合物冷却至室温， 使用 水稀释并使用氯仿萃取。使用盐水洗涤有机层， 通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅 胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 → 氯仿 / 甲醇 = 4/1) 纯化得到的残留物， 得到的固体从乙 酸乙酯中重结晶， 得到标题化合物 (7.5 g, 65%)， 为无色固体。
(3) 1-(4- 氟苯基 )-6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 78) 的制备 [ 式 29]将实施例 10-(2) 中制备的 6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 (0.20 g)、 1- 氟 -4- 碘苯 (0.24 g)、 rac- 反式 -N,N’ - 二甲基环己基 -1,2- 二胺 (0.10 g)、 碘化铜 (0.035 g) 和碳酸铯 (0.48 g) 的甲苯 (1.0 mL) 悬浮液在 105℃下搅拌 60 小时。将 反应混合物冷却至室温， 使用氯仿稀释并过滤除去不溶性物质。 减压浓缩滤液。 通过 NH- 型 硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 己烷 / 乙酸乙酯 = 1/1) 纯化得到的残留物， 得到的固体从二异 丙基醚和乙酸乙酯的混合物中重结晶， 得到标题化合物 (0.10 g, 37%)， 为无色固体。
重复与实施例 10 所示相同的步骤以制备下文所列的化合物 ： 1-(3- 氟苯基 )-6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 79) ；1-(3,5- 二氟苯基 )-6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化 合物 80) ； 1-(3,4- 二氟苯基 )-6-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化 合物 81) ； 1-(4- 氟苯基 )-6-[3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙氧基 ]-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 82) ； 6-[3-( 二乙基氨基 ) 丙氧基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 83) ； 和 6-{3-[(2R,5R)-2,5- 二甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-1-(4- 氟苯基 )-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 84)。
化合物 79-84 的结构式以及物理和化学数据显示于表 3 中。
[ 表 3]( 实施例 11) 8- 氯 -1-(4- 氟 苯 基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二 氢 喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 85) 的制备 (1) 8- 氯 -6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮的制备 [ 式 30]将 3- 氯 -N-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酰胺 (1.0 g, 由 3- 氯丁酰氯和 2- 氟 -4- 甲 氧基苯胺合成 ) 和氯化铝 (5.0 g) 的正庚烷 (2.0 mL) 悬浮液在 110℃下搅拌 3 天。使用 氯仿稀释反应混合物， 随后在冰冷却下加入冰水。在室温下搅拌 2 小时后， 分离有机层和水 层。使用氯仿萃取水层， 合并有机层， 通过无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 己烷 / 乙酸乙酯 = 3/2) 和 NH- 型硅胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 / 甲醇 = 99/1-9/1) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.059 g, 7%)， 为浅黄色固体。
(2) 8- 氯 -1-(4- 氟苯基 )-6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二 氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 85) 的制备 [ 式 31]重复与实施例 1 所示的相同步骤以得到标题化合物， 除了采用实施例 11-(1) 中制备的 8- 氯 -6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮代替 6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮， 采用 4- 氟碘苯代替 4- 碘苄腈。
( 实施例 12) 1-(4- 氟苯基 )-8- 甲基 -6-{3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 丙氧基 }-3,4- 二氢喹 啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 86) 的制备 (1) 6- 羟基 -8- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮的制备 [ 式 32]将 3- 氯 -N-(4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 丙酰胺 (0.50 g, 由 3- 氯丁酰氯和 4- 甲氧 基 -2- 甲基苯胺合成 ) 和氯化铝 (1.4 g) 的正庚烷 (4.0 mL) 悬浮液在 110℃下搅拌 4 天。 使用氯仿稀释反应混合物， 随后在冰冷却下加入冰水。在室温下搅拌 1 小时后， 分离有机 层和水层。使用乙酸乙酯萃取水层， 合并有机层， 通过无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅 胶柱色谱法 ( 洗脱溶剂 : 氯仿 / 甲醇 = 10/0-97/3) 纯化得到的残留物， 得到标题化合物 (0.166 g, 39%)， 为浅棕色固体。
(2) 1-(4- 氟 苯 基 )-8- 甲 基 -6-{3-[(2R)-2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 丙 氧 基 }-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮 ( 化合物 86) 的制备 [ 式 33]重复与实施例 1 所示的相同步骤以得到标题化合物， 除了采用实施例 12-(1) 中制备的 6- 羟基 -8- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮代替 6- 羟基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮，采 用 4- 氟碘苯代替 4- 碘苄腈。试验实施例 1 ： H3 受体结合试验 人 H3 受体 - 表达 CHO-K1 细胞 (Perkin Elmer, ES-392-M400UA, 15 μg 蛋白质 /200 μl) 的膜制品、 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺 (Amersham, TRK-1017, 比活性 ： 1.74 TBq/mmol, 1 nM) 和测试药物在室温下反应 1 小时。 反应完成后， 反应混合物通过 0.3% 聚乙烯亚胺 - 处 理的玻璃滤器 (GF/C) 进行抽滤。使用含有 5 mM EDTA 的 50 mM Tris-HCl 洗液 (pH 7.4) 洗涤玻璃滤器 5 次。洗涤后， 干燥玻璃滤器并向其中加入闪烁剂， 随后使用液体闪烁计数器
在滤器上测定放射性。
将 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺在 10 μM R(-)-α- 甲基组胺存在下的结合定义为 非特异性结合， R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺的总的结合与非特异性结合之间的差被定义为 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺的特异性结合。固定浓度 (1 nM) 的 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺在上 述条件下与不同浓度的各种测试药物反应以获得抑制曲线。抑制曲线用于测定抑制 50% 的 R(-)-α- 甲基 [3H] 组胺结合所需的各种测试药物的浓度 (IC50)。实施例制备的化合物的 IC50 值显示于表 4 中。
[ 表 4] 表4试验实施例 2 ： [35S]GTP-γ-S 结合试验 试验实施例 1 中所用的相同的人 H3 受体膜制品 (7.5 μg 蛋白质 /200 μl)、 3 μM GDP、 10 nM R(-)-α- 甲基组胺和测试化合物在 30℃下反应 20 分钟。 反应完成后， 加入 [35S]GTP-γ-S(0.2 nM) 并再反应 30 分钟。反应完成后， 反应混合物通过玻璃滤器 (GF/C) 进行 抽滤。使用 20 mM HEPES 洗液 (pH 7.4) 洗涤玻璃滤器三次， 所述洗液含有 100 mM 氯化钠 和 3 mM 氯化镁。 洗涤后， 干燥玻璃滤器， 向其中加入闪烁剂， 随后使用液体闪烁计数器在滤 器上测定放射性。
将 [35S]GTP-γ-S 在 R(-)-α- 甲基组胺不存在下的结合定义为非特异性结合， 在 35 R(-)-α- 甲基组胺存在下的总的结合与非特异性结合之间的差被定义为 [ S]GTP-γ-S 的 特异性结合。固定浓度的 [35S]GTP-γ-S(0.2 nM) 和 R(-)-α- 甲基组胺 (10 nM) 在上述条 件下与不同浓度的各种测试药物反应以获得抑制曲线。 抑制曲线用于测定抑制 50% 的 [35S] GTP-γ-S 结合所需的各种测试药物的浓度 (IC50)。结果， 发现化合物 6 的 IC50 值为 0.28 nM， 发现化合物 12 的 IC50 值为 0.21nM， 发现化合物 13 的 IC50 值为 0.62 nM， 发现化合物 58 的 IC50 值为 0.40 nM， 发现化合物 60 的 IC50 值为 0.23 nM， 发现化合物 69 的 IC50 值为 0.20 nM， 发现化合物 71 的 IC50 值为 0.26 nM， 发现化合物 72 的 IC50 值为 0.16 nM， 以及发现化合 物 73 的 IC50 值为 0.23 nM。
工业实用性 本发明能够提供对组胺 H3 受体结合具有强的抑制作用并且可以用于预防或治疗组胺 H3 受体 - 介导的障碍的药物制剂， 所述障碍例如痴呆、 阿尔茨海默氏病、 注意缺陷多动障 碍、 精神分裂症、 癫痫、 中枢性惊厥、 进食障碍、 肥胖症、 糖尿病、 高脂血症、 睡眠障碍、 发作性 睡病、 睡眠呼吸暂停综合征、 昼夜节律障碍、 抑郁症、 变应性鼻炎或其他疾病。 预期本发明会 对医药工业的发展作出巨大的贡献。51