1，1，1-三氟-2-羟基-3-苯基丙烷衍生物 本发明涉及新型的1，1，1-三氟-2-羟基-3-苯基丙烷或1，1，1-三氟-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们用作药物的应用。本发明的活性化合物起着糖皮质激素受体的调节剂的作用，优选拮抗剂的作用，并且可以用于治疗糖尿病和其它病症如异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
其中
A是C-R1b或N；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-链烯基氨基，C1-7-烷基磺酰基氨基，苯基羰基氨基，苯基磺酰基氧基，
杂芳基-C1-7-烷氧基，其中所述杂芳基环选自：噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基和四唑基并且是未被取代的或被C1-7-烷基取代的，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，所述苯环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；
或R1c和R1d或R1d和R1e一起是-CH＝CH-CH＝CH-以与它们连接的碳原子一起形成苯环；
R2选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个卤素基团取代的；
R3是氢或C1-7-烷基；
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环；
R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，
所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，
R6R7N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C1-7-烷基，或
R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，
苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基；
吡啶基，
杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代的，
苯基-C1-7-烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基；
R5是氢或甲基；
n是0或1；
及其药用盐。
式I化合物是糖皮质激素受体(GR)拮抗剂。
糖皮质激素负责几种生理机能，包括对应激的应答、免疫和炎性响应以及刺激肝糖异生和在外周的葡萄糖利用。糖皮质激素经由属于核甾族受体家族的细胞内糖皮质激素受体(GR)作用。非活化的GR位于细胞的细胞质中，并且与几种侣伴蛋白相关。当配体活化该受体时，配合物在细胞核中转移并且与位于几种基因启动子中的糖皮质激素应答元件相互作用。受体可以作为同型二聚体或杂型二聚体在细胞核中起作用。此外，几种相关的共活化剂或共抑制剂也可以与该配合物相互作用。此大范围的可能组合导致几种GR构象和几种可能的生理应答。
病理学如糖尿病，柯兴综合征或抑郁症已与中度到严重的皮质醇增多症相关(Chiodini等，Eur.J.Endocrinol.2005，卷153，第837-844页；Young，Stress 2004，卷7(4)，第205-208页)。已经证明GR拮抗剂给药在抑郁症中是有临床活性的(Flores等，Neuropsychopharmacology 2006，卷31，第628-636页)或在柯兴综合征中是有临床活性的(Chu等，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，卷86，第3568-3573页)。这些临床证据说明强力和选择性的GR拮抗剂在许多适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病或抑郁症中的潜在临床价值(Von Geldern等，J.Med.Chem.2004，Vol 47(17)，第4213-4230页；Hu等，Drug Develop.Res.2006，卷67，第871-883页；Andrews，Handbook of the stress and the brain 2005，卷15，第437-450页)。此途径也可能改善外周胰岛素敏感性(Zinker等，Meta.Clin.Exp.2007，卷57，第380-387页)并且保护胰腺β细胞(Delauney等，J.Clin.Invest.1997，卷100，第2094-2098页)。
糖尿病患者具有提高的空腹血糖水平，其已经在临床上与糖异生削弱的控制相关联(DeFronzo，Med.Clin.N.Am.2004，卷88，第787-835页)。肝糖异生过程处于糖皮质激素的控制之下。非特异性GR拮抗剂(RU486/米非司酮)的临床给药急性地导致在正常的志愿者中空腹血糖水平的降低(Garrel等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，卷80(2)，第379-385页)和慢性地导致在柯兴综合征患者中血浆HbA1c的降低(Nieman等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1985，卷61(3)，第536-540页)。此外，对瘦蛋白缺失的动物给予此药使空腹血糖正常化(ob/ob小鼠，Gettys等，Int.J.Obes.1997，卷21，第865-873页)以及糖异生酶的活性正常化(db/db小鼠，Friedman等，J.Biol.Chem.1997，卷272(50)，第31475-31481页)。已经生产出肝特异性敲除小鼠，并且这些动物在当它们禁食48h时显示中度的低血糖症，排除了严重低血糖症的危险(Opherk等，Mol.Endocrinol.2004，卷18(6)，第1346-1353页)。
还已知米非司酮经由反馈机理的活化而刺激下丘脑-垂体腺-肾上腺(HPA)轴，这导致在血液中循环的内源性皮质激素类的增加(Gaillard等，Pro.Natl.Acad.Sci.1984，卷81，第3879-3882页)。米非司酮在长期(高达1年，综述参见：Sitruk-Ware等，2003，Contraception，卷68，第409-420页)治疗之后还诱导一些肾上腺皮质功能不全症状。
对于将被用于适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压和心血管疾病中的GR调节剂，必须限制活化或抑制HPA轴的危险。可以采用几种策略以实现此目标，如获得具有中等至高的肝选择性的药物或得到不会渗入大脑的药物。肝选择性可以通过将肝靶向载体引入到分子中或通过限制该物质在身体中的分布的体积而得到。相反，对于将被用于适应证如肾上腺/HPA失调，失眠症或抑郁症中的GR调节剂，必须得到中度至高的大脑选择性。
因此，本发明地一个目的在于提供具有各种组织选择性的有力和高度选择性的糖皮质激素受体(GR)调节剂，优选GR拮抗剂。这些GR调节剂可以用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节相关的疾病。
在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构体的戊基，异构体的己基和异构体的庚基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。
术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示含有烯键并且1至7，优选1至6，特别优选1至4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。一个优选的实例是2-丙烯基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。一个优选的实例是环丙基甲基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基和叔-丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选乙氧基。
术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被另一个烷氧基代替。还包括其中第二个烷氧基被再一个烷氧基取代的基团。其中，优选的低级烷氧基烷氧基是1-甲氧基甲氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙基氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基代替。其中，优选的低级羟基烷基是羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羟基代替。一个优选的低级羟基烷氧基是2-羟基乙氧基。
术语“低级氨基烷氧基”或“氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被氨基代替。一个优选的低级氨基烷氧基是2-氨基乙氧基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中优选氟，氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被卤素原子代替，优选被氟或氯代替，最优选被氟代替。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子代替，优选被氟或氯代替，最优选被氟代替。其中，优选的卤代低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。一个优选的低级烷氧基羰基烷基是-CH2-COOCH3。
术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。一个优选的低级烷氧基羰基烷氧基是叔-丁氧基羰基甲氧基(-O-CH2-COO-C(CH3)3)。
术语“低级烷氧基羰基氨基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基氨基代替。一个优选的低级烷氧基羰基氨基烷氧基是-O-CH2-CH2-NH-COO-C(CH3)3。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羧基代替。其中，优选的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)，其中特别优选羧基甲基。
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羧基代替。优选的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)。
术语“C1-7-烷基羰基”是指基团-CO-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“C1-7-烷基羰基氧基”是指基团-O-CO-R，其中R是如本文上面定义的低级烷基。
术语“低级烷基羰基氧基烷氧基”或“C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷基羰基氧基代替。一个优选的低级烷基羰基氧基烷氧基是-O-CH2-CH2-O-CO-CH3。
术语“氨基羰基烷氧基”或“氨基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被氨基羰基代替。一个优选的氨基羰基烷氧基是基团-O-CH2-CO-NH2。
术语“二-C1-7-烷基氨基”表示基团-NR’R”，其中R’和R”是如上定义的低级烷基。
术语“二-C1-7-链烯基氨基”表示基团-NR’R”，其中R’和R”是如上定义的低级链烯基。一个优选的二链烯基氨基是二烯丙基氨基。
术语“C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“C1-7-烷基磺酰基氨基”是指基团-NH-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。
术语“卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基”是指基团-O-S(O)2-R”，其中R”是如上定义的低级卤代烷基。优选的卤代烷基磺酰基氧基是三氟甲磺酰基氧基。
术语“苯基氧基”是指基团-O-苯基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被苯基代替。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“低级苯基烷氧基”或“苯基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被苯基代替。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷氧基是苄氧基。
术语“苯基羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-苯基。
术语“苯基磺酰基氧基”是指基团-O-S(O)2-苯基。
术语“杂芳基”通常是指包含至少一个氮原并且可以另外包含1或2个选自氮、氧和/或硫中的原子的芳香族5-或6-元环，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基，四唑基吡唑基，咪唑基和噻唑基。术语“杂芳基”还是指包含两个5-或6-元环的双环芳香族或部分不饱和的基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫中的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基。优选的杂芳基是吡啶基和吡嗪基。
术语“药用盐”是指是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式I或II化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同的分子式但是性质或它们的原子的结合顺序不同或它们的原子在空间中的排列不同的化合物。它们的原子在空间中的排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，并且不可叠加的镜像的立体异构体称作“对映异构体”，或有时称作光学异构体。
术语化合物的“治疗有效量”是指化合物的有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗对象存活的量。治疗有效量的确定属于本领域技术的范围。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变，并可以按照本领域已知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口服或非肠道给药而言，0.1mg至5g，优选约0.1mg至1g，更优选0.5mg至500mg并且最优选约1mg至300mg的每日剂量应是合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
术语″药用载体″意在包括与药物给药相容的任何和全部物质，包括溶剂，分散介质，包衣膜，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂和其它与药物给药相容的物质和化合物。除非到了任何常规的介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则其在本发明的组合物中的使用在考虑之列。还可以将辅助的活性化合物结合在组合物中。
本发明涉及通式I的化合物：
其中
A是C-R1b或N；
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-链烯基氨基，C1-7-烷基磺酰基氨基，苯基羰基氨基，苯基磺酰基氧基，
杂芳基-C1-7-烷氧基，其中所述杂芳基环选自：噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基和四唑基并且是未被取代的或被C1-7-烷基取代的，
苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，所述苯环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；
或R1c和R1d或R1d和R1e一起是-CH＝CH-CH＝CH-以与它们连接的碳原子一起形成苯环；
R2选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个卤素基团取代的；
R3是氢或C1-7-烷基；
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环；
R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，
所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，
R6R7N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C1-7-烷基或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，
苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基；
吡啶基，
杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代的，
苯基-C1-7-烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基；
R5是氢或甲基；
n是0或1；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是其中n是0的那些化合物，表明这些是具有式I-B的化合物：
其中A，R1a，R1c，R1d，R1e，R2，R3，R4和R5如上面所定义。
本发明还包含其中n是1的式I化合物，表明这些是具有式I-C的化合物：
其中A，R1a，R1c，R1d，R1e，R2，R3，R4和R5如上面所定义。
此外，优选其中A是C-R1b的本发明的式I化合物，表明这些是具有式I-D的化合物：
其中n，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R2，R3，R4和R5如上面所定义。
本发明还包含其中A是N的式I化合物，表明化合物具有式I-E：
其中n，R1a，R1c，R1d，R1e，R2，R3，R4和R5如上面所定义。
进一步优选的是根据本发明的式I化合物，
其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-链烯基氨基，C1-7-烷基磺酰基氨基，苯基羰基氨基，苯基磺酰基氧基，杂芳基-C1-7-烷氧基，其中所述杂芳基环选自：噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基和四唑基并且是未被取代的或被C1-7-烷基取代的，
苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，所述苯环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；
并且其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e中不多于三个是氢。
根据本发明的式I化合物的另一优选组是那些化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，所述苯环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基，并且R1a，R1b，R1c，R1d和R1e中不多于三个是氢。
还优选式I化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e选自氢，卤素，卤代-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基，二-C2-7-链烯基氨基，
杂芳基-C1-7-烷氧基，其中所述杂芳基环选自：噁二唑基，异噁唑基，噻二唑基和四唑基并且是未被取代的或被C1-7-烷基取代的，
苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，所述苯环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基。
进一步优选本发明的式I化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e选自氢，卤素，卤代-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，羧基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
本发明还包含式I化合物，其中R1c和R1d一起或R1d和R1e一起是-CH＝CH-CH＝CH-以与它们连接的碳原子一起形成苯环，表明这些是式I-F或I-G的化合物：
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中R1a是卤素。最优选的R1a是氯。
此外，特别优选式I化合物，其中R1a是卤素并且R1c选自：卤素，C1-7-烷氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
特别优选的还有根据本发明的式I化合物，其中R2是C1-7-烷基。更优选R2是甲基。
本发明还涉及式I化合物，其中R2选自：C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个卤素基团取代的。
还优选根据本发明的式I化合物，其中R2是C3-7-环烷基-C1-7-烷基或三唑基-C1-7-烷基。
更优选R2选自：甲基，乙基，丙基，丁基，环丙基甲基，甲氧基羰基甲基，羧基甲基，三唑基甲基和2，4-二氯苯基。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R3是氢。
根据本发明优选的式I化合物的另一组是那些化合物，其中R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基和苯基-C1-7-烷氧基。
特别优选是根据本发明的式I化合物，其中R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基和2-氧代-1，2-二氢吡啶基，所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，
R6R7N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C1-7-烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，
苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基，
吡啶基，
杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代的，
苯基-C1-7-烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
更优选本发明的化合物，其中R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基，所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
进一步优选根据本发明的式I化合物，其中R4是吡啶基，所述吡啶基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，
R6R7N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C1-7-烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，
苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基；吡啶基，
杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代的，
苯基-C1-7-烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
更优选根据本发明的式I化合物，其中R4是吡啶基，所述吡啶基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氰基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，最优选的是那些式I化合物，其中R4是被1、2或3个取代基取代的吡啶基，所述的取代基选自：卤素，C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷氧基和羧基-C1-7-烷氧基。
根据本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，
所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，
R6R7N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C1-7-烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，
苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基；
吡啶基，
杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代的，
苯基-C1-7-烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
更优选那些式I化合物，其中R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：喹啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
特别优选根据本发明的式I化合物，其中R4是喹啉基，所述喹啉基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
还特别优选根据本发明的式I化合物，其中R4是苯并噻唑基，所述苯并噻唑基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
进一步优选根据本发明的式I化合物，其中R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡唑基，咪唑基和噻唑基，所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，
R6R7N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R6和R7独立地选自氢或C1-7-烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自：吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉，
苯基，所述苯基是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，
C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基；
吡啶基，
杂环基，所述杂环基选自：吡咯烷和哌啶，所述杂环是未被取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代的，
苯基-C1-7-烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
更优选所述吡唑基、咪唑基和噻唑基环是未取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基。
特别优选的还是根据本发明的式I化合物，其中R5是氢。
还优选根据本发明的式I化合物，其中R5是甲基。
此外，特别优选具有式I-A的式I化合物：
其中
R1a，R1b，R1c，R1d和R1e相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，
卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，羟基，C1-7-烷氧基，羧基，
羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，
苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基，所述苯环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基；
R2选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基和三唑基-C1-7-烷基；
R3是氢或C1-7-烷基；
R4是杂芳基环，所述的杂芳基环选自：吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，
吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，所述杂芳基环是未被取代的或被1、2或3个取代基取代的，所述的取代基选自：卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，苯基氧基和苯基-C1-7-烷氧基；
R5是氢或甲基；
及其药用盐。
下列化合物是本发明的优选式I化合物：
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-2-醇，
3-(2-氯-4-丙氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-己-2-醇，
3-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，5-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-苯基-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-2-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-庚-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-己-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-戊-2-醇，
4-环丙基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(3，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(2，3-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(3-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-己-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-己-2-醇，
1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-己-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-己-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡嗪-2-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-6-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-3-邻-甲苯基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-哒嗪-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-(2-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
(2S，3S)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
(2R，3R)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丁-2-醇，
2-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-嘧啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-2-醇，
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-6-基-丁-2-醇，
2-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丁-2-醇，
2-苯并噻唑-6-基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-2-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-噻唑-2-基-丁-2-醇，
7-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-嘧啶-5-基-丁-2-醇，
2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-2-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
(2S，3S)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇，
(2R，3R)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇，
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚，
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚，
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸，
4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸，
3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸，
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酰胺，
3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯，
乙酸2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯，
(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，
3-[2-氯-4-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[2-氯-4-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[2-氯-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[2-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-氯-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-[2-氯-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-萘-1-基-丁-2-醇，
2-(6-氯-吡嗪-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇，
2-噌啉-4-基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)-丁-2-醇，
2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-腈，
3-(2-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯酚，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(3-异丙基-3H-苯并三唑-5-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-噌啉-4-基-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-氯-4-(2-噌啉-4-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-苯酚，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯酚，2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-{2-氯-4-[3-((1H)-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-乙酸，
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-丙酸，
3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚，
3-(2，4-二氯-苯基)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-戊酸甲酯，
3-(2，4-二氯-苯基)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-戊酸，
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮，
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯，
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酸甲酯，
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酸，
2-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酰胺，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-丁-2-醇，
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙腈，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-丁-2-醇，
2-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-1-吗啉-4-基-乙酮，
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁基]-苯甲酸乙酯，
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁基]-苯甲酸，
4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸甲酯，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚，
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酰胺，
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，
4-[2-(2-氯-4-甲氧基羰基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯，
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，
4-[2-(4-羧基-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
4-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯，
4-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸，
3-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯，
3-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯，
5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苄腈，
3-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸，
4′-[2-(2-氯-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯，
4′-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸，
2-氯-5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯，
5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酸乙酯，
5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酸，
2-氯-5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸，
4′-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯，
4′-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸，
4′-[2-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸，
1，1，1-三氟-3-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-3-喹啉-3-基-丁-2-醇，
3-(3，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
1，1，1-三氟-3-萘-2-基-2-吡啶-4-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-甲磺酰胺，
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
5-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸，
4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸，
3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-1-喹啉-3-基-乙醇，
1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-1-喹啉-3-基-乙醇，
1-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-乙醇，
2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-醇，
3-(4-氯-苯基)-1，1，1-三氟-3-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇，
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚，
3-[2-氯-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇，
苯磺酸3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酯，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇，
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚，
3-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-喹啉-6-腈，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇，
3-{5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吲唑-1-基}-苯酚，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇，
2-{5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吲唑-1-基}-苯酚，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇，
4-{5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吲唑-1-基}-苯酚，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇，
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈，
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈，
5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-羟基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
及其药用盐。
本发明特别优选的式I化合物是下列化合物：
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-2-醇，
3-(2-氯-4-丙氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-己-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
2-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-6-基-丁-2-醇，
2-苯并噻唑-6-基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-2-基-丁-2-醇，
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
及其药用盐。
此外，特别优选下列式I化合物：
3-[2-氯-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇，
2-噌啉-4-基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇，
2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-噌啉-4-基-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙腈，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，
3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇，
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇，
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚，
3-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-喹啉-6-腈，
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮，
及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物，可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一个方面是制备如上定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
将式II化合物
其中A，n，R1a至R1e，R2，R3，R4如上面所定义，用三氟甲基三甲基硅烷和适宜的氟化物处理，
以得到式Ia化合物
并且需要时，在碱如NaH存在下，用甲基碘烷基化式Ia化合物，得到式Ib化合物，
并且需要时，将得到的化合物转变成药用盐。
可以由下面给出的方法，由在实施例中给出的方法或由类似的方法制备式I化合物。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。
具有通式结构I的化合物的合成描述于方案1中。
方案1
R4是如上定义的杂芳基环；R1对应于如本文上面定义的R1a至R1e；R2和R3如上面所定义，R’典型地是甲基或乙基。
将杂芳基羧酸III适宜地活化，例如通过与1，1’-羰基二咪唑(CDI)反应活化，然后与由适宜的碱如NaH在原位脱质子化的苯基-乙酸酯IV反应，得到式V化合物(步骤a)。该反应在-10℃至0℃的温度，在适宜的溶剂如DMF中进行。然后将化合物V皂化并且脱去羧基，例如通过在DMSO，水和NaCl的混合物中将V加热至140℃的温度进行，得到酮VI(步骤b)。
备选地，酮VI可以经由步骤(c)和(d)所示获得：将苯基-乙腈VII由适宜的碱如叔戊醇钾，在适宜的溶剂如THF中脱质子化，并且与杂芳基羧酸酯VIII反应，得到式IX化合物(步骤c)。然后将式IX的腈皂化并且脱去羧基，通过将IX与浓氢溴酸的混合物加热至回流，接着加入碱如NaHCO3进行，得到式VI的酮(步骤d)。
然后，将化合物VI由碱如NaH，在适宜的溶剂如DMF中脱质子化，并且将得到的阴离子与烷基化剂如甲基碘反应，得到式II的α取代的酮(e)。在最后的步骤(f)中，将式II的酮转化成其中R5是氢的式Ia’化合物，典型地通过用三氟甲基三甲基硅烷和适宜的氟化物如氟化四丁铵在0℃的温度处理而进行。其中R5是甲基的式I化合物可以从式Ia’化合物通过在碱如NaH和甲基碘的帮助下，在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中O-甲基化获得。
备选地，使用备选的路线，可以使式II的适宜取代的酮前体能够获得。一种另外的途径是基于金属化中间体M-R4加入到适宜取代的醛，所述的加入是关键步骤。此路线示于方案2中。
方案2
式XII和XVI的醛在该途径中是关键中间体。式XII的单取代醛合宜地由式X的芳基酮制备，例如通过用适宜的维悌希试剂如甲氧基甲基-三苯基-λ5-磷烷(phosphane)和碱如NaH，LDA，BuLi等处理(步骤(g))，得到式XI的烯醇醚中间体，其在酸性条件下用HCl水溶液，H2SO4水溶液或其它酸合宜地水解(步骤(h))，以提供式XII的单取代醛。
备选地，XVI的单或双取代醛可以在上面方案1，步骤(e)中列出的类似条件下，经由适宜取代的芳基乙酸酯XIV的烷基化(步骤(k))获得，得到式XV的适宜取代的中间体。式XV的酯可以还原为式XVI的醛，例如通过用还原剂如DIBAH，SMEAH等处理(步骤(l))或备选地，通过还原为醇，随后再氧化(方案2中未示出)进行。
式XII或XVI的醛可以用适宜的亲核体M-R4处理，分别得到式XIII和XVII的仲醇(步骤(i))。亲核体M-R4可以例如由适宜的芳基或杂芳基卤化物通过用例如BuLi或氯化异丙基镁等处理以进行卤素金属交换而制备。
式XIII或XVII的醇分别用例如TPAP，NMO或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)或在Swern条件下等的随后氧化，提供式II的酮中间体，其如方案1，步骤(f)中所示，进一步转化成需要的式Ia’产物。
方案3
酮前体VI的一种备选合成描述于方案3中：将羧酸III适宜地活化，例如通过转变成酰氯或Weinreb酰胺进行活化，并且与含有离去基团如Br，Cl，I，OTs，OMs，OTf的甲苯基衍生物XIX在金属如锌、镁或锰或金属衍生物如正丁基锂存在下，任选在催化剂如四(三苯膦)钯(O)存在下，在适宜的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，在-78℃至室温的温度反应。然后可以将酮VI由方案1，步骤e和f中示出的方法转变成式I化合物。
方案4
用于合成酮前体VI和II的另一种方法描述于方案4中：将苯基乙酸XXI或α取代的苯基乙酸XXII适宜地活化，例如通过转变成酰氯而活化，并且与杂芳基化合物XX在路易斯酸如AlCl3或ZnCl2存在下，在适宜的溶剂如1，2-二氯乙烷或CS2中，在-10℃至溶剂的回流的温度反应，在弗瑞德-克来福特酰化反应中得到酮VI或II。
方案5
酮前体II的一种备选合成描述于方案5中：将酮衍生物XXIV用芳基或杂芳基卤化物或活化苯酚衍生物如三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐XXIII在适宜的溶剂如甲苯，THF或二噁烷中，在优选室温至溶剂的回流的温度，或在加压下高于溶剂的回流的温度芳基化。该反应需要加入适宜的碱如碳酸铯，磷酸钾或碱金属醇盐和适宜的催化剂如描述于PharmChem 2004，3，29的氯(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲基氨基-甲基二茂铁-1-基)钯(II)(CAS登记号614753-51-4)，由S.Buchwald如在J.Am.Chem.Soc.1997，119，11108中描述的催化剂，由J.Hartwig如在J.Am.Chem.Soc.1999，121，1473中描述的催化剂和由本领域的其它技术人员描述的催化剂。
全部原料或者可商购，或者已经描述于文献中，或者可以由本领域中周知的方法制备。
式I化合物可以含有立体中心并且可以由本领域中周知的方法，例如由手性HPLC柱上的色谱法，任选分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病。
在上下文中，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指可以通过糖皮质激素受体(GR)调节，即优选通过用糖皮质激素受体拮抗剂治疗而治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于：糖尿病，优选2型糖尿病，异常脂血症，肥胖病，代谢综合征，高血压，肾上腺失调，心血管疾病，柯兴综合征，应激相关的免疫抑制和神经病症如抑郁症。
在一个优选的方面，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指糖尿病，优选2型糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，肾上腺失调，心血管疾病和抑郁症。更优选地，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指糖尿病，优选2型糖尿病。
出人意料地，还可以将本发明化合物在它们选择性活化糖皮质激素受体时用于治疗免疫、自体免疫和炎性疾病。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节相关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物对人类或动物给药。优选用于治疗和/或预防糖尿病的方法。
本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的应用。
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病。优选如上定义的式I化合物用于制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物的应用。
本发明化合物可以与其它抗糖尿病药在组合治疗中使用。可以与本发明化合物组合使用的适宜的抗糖尿病药包括但不限于胰岛素和胰岛素类似物(例如赖脯(LysPro)胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂)；磺酰脲和类似物(例如氯磺丙脲，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide)，格列本脲(glyburide)，格列美脲)；双胍类(例如盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)；α-葡萄糖苷酶抑制剂类(阿卡波糖，依帕司他，米格列醇，伏格列波糖)，α2-拮抗药类和咪唑啉类(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)；噻唑烷二酮和PPAR-γ激动剂类(例如环格列酮，吡格列酮盐酸盐，曲格列酮，马来酸罗格列酮，巴格列酮)；PPAR-α激动药类(例如非诺贝特，吉非贝齐)；PPARα/γ二元激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)；二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如沙格列汀，西格列汀，维格列汀，阿乐格列汀(alogliptin)和地格列汀)；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药(例如艾塞那肽(倍它(Byetta)TM)，NN2211(利拉糖肽)，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁泰(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/Human GenomeSciences)，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(艾塞那肽(Exendin-4)：PC-DACTM)；胰岛素促分泌素(insulin secretagogue)(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙，美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如达帕格列净(dapagliflozin)(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE 2268(Sanofi-Aventis))；血管紧张素AT1拮抗药类(例如厄贝沙坦，缬沙坦)；胰岛淀粉样多肽(amylin)激动药(例如普兰林肽，AC-137)和葡糖激酶活化剂如在例如WO 00/58293A1中公开的化合物。
如上所述，式I化合物及它们的药用盐具有有价值的药理性质。具体地，已经发现本发明化合物是优异的糖皮质激素受体拮抗剂。
进行下列试验以测定式I化合物的活性。
糖皮质激素受体结合分析
在由Panvera/Invitrogen提供的商业Glucocorticoid Receptor CompetitorAssay远红试剂盒(far red kit)(PV4302)的帮助下，测定物质结合到糖皮质激素受体上的能力。此试剂盒如由供应商所提供的使用。它含有一些部分纯化的全长人类重组糖皮质激素受体，共活化剂相关的GR稳定化肽，作为标记示踪物的紧密结合的荧光GR配体FluormoneTM GS Far Red和筛选缓冲剂。根据试剂盒制造商的推荐，准备所有试剂和进行分析。
简言之，将GR稳定化肽和人类重组糖皮质激素受体都用筛选缓冲剂(pH 7.4)稀释，并且刚好在分析前温和地混合(不涡旋)并且保持在冰上，直到使用。将荧光标记的配体也刚好在分析前用筛选缓冲剂稀释并且保持在冰上，直到使用。将试验的物质预先稀释在纯DMSO中，然后加入一些水，以得到中间的4.2％DMSO贮备溶液。在384-孔板(低容积，超透明，得自Greiner的玻璃板，ref788896)，将10微升的中间贮备溶液与5μl稀释的荧光标记的配体和5μl稀释的人类重组糖皮质激素受体温和地混合。将该板离心、密封并且在22℃，在黑暗中温育3小时。极化的荧光用Zeiss-HTS读数器或任何等价的设备测量(610-660nm)。
在一系列稀释实验中试验全部化合物以测定IC50。在用浓度对数相对于不同浓度下测量的抑制百分比绘图的S形剂量-响应模型拟合后，测定得到荧光GR配体FluormoneTM GS Far Red的50％抑制时的浓度(IC50)。Ki由IC50基于Cheng-Prusoff方程计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)：Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是荧光配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中使用的条件下荧光配体结合到受体的结合常数。
本发明化合物显示出在约1nM至约5000nM，优选约1nM至约1000nM，并且更优选约1nM至约30nM，最优选约1nM至约10nM的范围内的Ki值。下表显示了本发明的一些选择化合物的测量值。
Ki(μM) Ki(μM) 实施例1 0.016 实施例98 0.0014
Ki(μM) Ki(μM) 实施例5 0.003 实施例99 0.226 实施例10 0.085 实施例100 0.0033 实施例13 0.091 实施例102 0.0055 实施例14 0.024 实施例108 0.1002 实施例16 0.110 实施例111 0.0385 实施例22 0.076 实施例112 0.0087 实施例27 0.003 实施例117 0.3004 实施例29 0.068 实施例120 0.1857 实施例30 0.196 实施例123 0.0674 实施例35 0.237 实施例125 0.0064 实施例38 0.024 实施例128 0.659 实施例41 0.027 实施例132 0.0013 实施例42 0.007 实施例136 0.0294 实施例43 0.061 实施例139 0.001 实施例44 0.004 实施例143 0.022 实施例45 0.004 实施例145 0.0391 实施例46 0.119 实施例149 0.0552 实施例49 0.031 实施例153 0.8458 实施例51 0.12 实施例163 0.8543 实施例52 0.003 实施例165 0.0058
Ki(μM) Ki(μM) 实施例53 0.01 实施例167 0.1094 实施例57 0.002 实施例172 0.0963 实施例58 0.009 实施例175 0.5049 实施例60 0.327 实施例180 0.007 实施例62 0.125 实施例181 0.0109 实施例63 0.149 实施例183 0.0011 实施例73 0.0028 实施例185 0.0369 实施例77 0.016 实施例188 0.012 实施例81 0.406 实施例192 0.0593 实施例83 0.432 实施例194 0.011 实施例85 0.06 实施例195 0.0048 实施例87 0.013 实施例197 0.0006 实施例88 0.008 实施例202 0.0006 实施例92 0.049 实施例204 0.002 实施例97 0.004 实施例209 0.025
酪氨酸-氨基-转移酶分析
为了评估功能激动剂或拮抗剂活性，在初生大鼠肝细胞中试验物质调节酪氨酸氨基-转移酶(TAT)活性的能力。TAT是在糖皮质激素受体控制下的酶。激动剂到糖皮质激素受体上的结合导致在初生大鼠肝细胞中TAT活性的增加。
为了得到初生细胞悬液，麻醉Sprague Dawley大鼠，将其肝导管插入并且用EDTA洗涤，然后用胶原酶灌注。将细胞通过机械作用解离，然后用珀可梯度洗涤并且纯化。将细胞在涂布有I型胶原的96-孔板上铺展(50000个细胞/孔)。为了评估潜在的激动剂活性，将物质提供给未处理的细胞24h。然后，如在Granner等，Method in Enyzmology，卷80，第633-637页中所述，测量TAT活性。
为了评估潜在的拮抗剂活性，将细胞首先用潜在的拮抗剂预处理。30分钟后，进行用地塞米松的挑战(20nM)。24h后同样测量TAT的活性。
式I化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其可药用盐与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆剂的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约0.1mg到约1000mg，特别是约0.5mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
简写：DCM＝二氯甲烷，DMAP＝N，N-二甲基-4-氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子碰撞(离子化)，HPLC＝高效液相色谱，ISP＝离子喷雾正(模式)，NMR＝核磁共振，MS＝质谱，LCMS＝液相色谱-质谱，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱。
一般说明：适宜时，反应在氮气或氩气的气氛下进行。
实施例1
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
步骤1：(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
乙醇(8.72mL，150mmol)，DMAP(304mg，2mmol)，EDC(9.56g，50mmol)和三乙胺(6.91mL，50mmol)在冷却(冰)下加入至(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸(10.00g，50mmol，[CAS登记号91367-09-8])在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。将反应混合物于r.t.搅拌过夜，然后稀释(CH2Cl2)，并且洗涤(1N HCl水溶液)。将有机层干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂。剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)纯化，得到标题化合物(7.27g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(1H，d)，6.94(1H，d)，6.79(1H，dd)，4.17(2H，q)，3.79(3H，s)，3.69(2H，s)，1.26(3H，t)。
步骤2：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯
步骤2和3非常类似于Gibson等.，J.Org.Chem.2002，67，9354的方法进行。
将1，1’-羰基二咪唑(2.46g，15mmol)加入到5-甲基吡嗪-2-羧酸(2.00g，14mmol，[CAS登记号5521-55-1])在DMF(50mL)中的溶液中，并且将混合物于50℃搅拌1.5h。于-10℃，将(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(3.48g，0.15mmol)加入到该淡褐色溶液中，随后将氢化钠(50％，在矿物油中，2.31g，48mmol)在30min内以小部分加入。将粘性反应混合物于0℃搅拌2h，直到反应完成(HPLC-UV)。将混合物倾倒入NH4Cl溶液/冰中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂。标题化合物(700mg，14％)由剩余物通过柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)得到。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，8.50(1H，s)，7.28(1H，d)，6.97(1H，d)，6.82(1H，dd)，6.46(1H，s)，4.21(2H，q)，3.79(3H，s)，2.66(3H，s)，1.23(3H，t)。
步骤3：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(700mg，2mmol)，氯化钠(130mg)，水(55mg)和DMSO(10mL)的混合物加热5h至140℃。冷却后，将反应混合物放入乙酸乙酯中，并且洗涤(水，盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂。剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)纯化，得到标题化合物(370mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(1H，s)，8.54(1H，s)，7.18(1H，d)，6.97(1H，d)，6.70(1H，dd)，4.57(2H，s)，3.80(3H，s)，2.68(3H，s)；MS(m/e)＝277.0[MH+]。
步骤4：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙-1-酮
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮(370mg，1.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液在30min内慢慢地加入到NaH(50％，在矿物油中，96mg，1.9mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。30min后，慢慢地加入甲基碘(199mg，1.4mmol)，并且将混合物于r.t.搅拌2d。将反应混合物放入乙酸乙酯中，并且洗涤(水，盐水)。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂，得到剩余物，其由柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)纯化，得到标题化合物(290mg，75％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(1H，s)，8.45(1H，s)，7.11(1H，d)，6.92(1H，d)，6.73(1H，dd)，5.53(1H，q)，3.75(3H，s)，2.61(3H，s)，1.49(3H，d)；MS(m/e)＝291.0[MH+]。
步骤5：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
于0℃，将三氟甲基三甲基硅烷(2N，在THF中，0.6mL，1.2mmol)加入到2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙-1-酮(290mg，1.0mmol)在THF(7mL)中的溶液中，随后加入三水合氟化四丁铵(31mg，0.1mmol)。于r.t.搅拌过夜后，从反应混合物中通过反相制备型HPLC(Agilent Zorbax XdB-C 18柱，溶剂梯度在0.1％TFA[水溶液]中的5-95％CH3CN)分离标题化合物(87mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(1H，s)，8.13(1H，s)，7.44(1H，d)，6.64(1H，d)，6.59(1H，dd)，5.90(1H，s)，4.33(1H，q)，3.67(3H，s)，2.50(3H，s)，1.54(3H，d)；MS(m/e，ISP负离子)＝359.1[M-H+]。
实施例2
1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丁-2-醇
步骤1：3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-2-苯基-丙腈
将叔戊醇钾(25％，在甲苯中，11.3mL，20mmol)滴加到苯基乙腈(590mg，5.0mmol，[CAS登记号140-29-4])在THF(8mL)中的溶液中。在45min后，滴加2-甲基-异烟酸乙酯(998mg，6.0mmol，[CAS登记号25635-17-0])，并且将混合物于r.t.搅拌3h。蒸发溶剂，并且将剩余物放入乙酸乙酯中，并且用1N HCl水溶液洗涤。将合并的水层用NaCl饱和，并且将粗制的标题化合物(作为橙色沉淀物)通过过滤收集。蒸发有机层，得到另一小批的粗制产物。将合并的物质(1.02g，85％)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.81(1H，d)，7.94(1H，s)，7.86(1H，d)，7.78(2H，d)，7.44(2H，dd)，7.33(1H，d)，2.71(3H，s)；MS(m/e)＝237.1[MH+]。
步骤2：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-乙酮
将3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-2-苯基-丙腈(1.02g，4.3mmol)悬浮在HBr(48％，10mL)中，并且加热至回流过夜。将混合物倾倒到冰(20g)上，通过加入NaHCO3(饱和)使其为碱性(pH＝11)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层合并并且干燥(Na2SO4)。在蒸发溶剂后，从剩余物中通过柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)分离标题化合物(233mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.66(1H，d)，7.78(1H，s)，7.69(1H，d)，7.35-7.24(5H，m)，4.43(2H，s)，2.57(3H，s)；MS(m/e)＝212.1[MH+]。
步骤3：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮
将1-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-乙酮(233mg，1.1mmol，在5mL DMF中的溶液)在15min内加入到NaH(55％，在矿物油中，58mg，1.3mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。在30min后，一滴一滴慢慢地加入甲基碘(0.07mL，1.2mmol)。将混合物倾倒到冰上，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂。由柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)纯化，提供标题化合物(142mg，54％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.56(1H，d)，7.68(1H，s)，7.61(1H，d)，7.30-7.27(4H，m)，7.20-7.18(1H，m)，4.92(1H，q)，1.40(3H，d)；MS(m/e)＝226.3[MH+]。
步骤4：1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-苯基-丁-2-醇
于0℃，将三氟甲基三甲基硅烷(2N，在THF中，0.76mL，1.5mmol)加入到1-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-丙-1-酮(142mg，0.63mmol)在THF(5mL)中的溶液中，随后加入三水合氟化四丁铵(40mg，0.13mmol)。于r.t.搅拌过夜后，加入另外量的三氟甲基-三甲基硅烷(0.38mL)，随后加入三水合氟化四丁铵(20mg)，以驱动反应完成。蒸发溶剂，将剩余物放入甲醇中，并且通过反相制备型HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，溶剂梯度在0.1％TFA[水溶液]中的5-95％CH3CN)分离标题化合物(42mg，23％)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.25(1H，d)，7.17(1H，s)，7.11(2H，d)，7.09-7.00(4H，m)，6.93(1H，s)，3.62(1H，q)，2.35(3H，s)，1.42(3H，d)；MS(m/e)＝296.4[MH+]。
实施例3
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
步骤1：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙腈
标题化合物由(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈[CAS登记号170737-93-6]类似于实施例2，步骤1制备。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.80(1H，d)，7.92(1H，s)，7.82(1H，d)，7.45(1H，d)，7.17-7.14(1H，m)，7.07-7.01(1H，m)，3.82(3H，s)，2.72(3H，s)(对应于烯醇形式的标题化合物)；MS(m/e)＝301.1[MH+]。
步骤2：2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙腈(1.2g，4.0mmol)悬浮在HBr水溶液(48％，12mL)中，并且加热至回流过夜。在冷却后，将沉淀的黄色固体过滤并且干燥。产物(420mg，40％)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.84(1H，d)，8.09(1H，s)，7.97(1H，d)，7.19(1H，d)，6.85(1H，d)，6.73(1H，dd)，4.49(2H，s)，2.69(3H，s)；MS(m/e)＝262.0[MH+]。
步骤3：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
将2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(420mg，1.6mmol，在10mL DMF中的溶液)在30min内加入到NaH(55％，在矿物油中，168mg，3.9mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液中。30min后，逐滴并且慢慢地加入甲基碘(0.21mL，3.4mmol)。将混合物倾倒在冰上，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂。由柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)纯化，提供标题化合物(183mg，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，d)，7.57(1H，s)，7.45(1H，d)，6.97(1H，d)，6.96(1H，d)，6.71(1H，dd)，4.98(1H，q)，3.78(1H，s)，2.58(1H，s)，1.46(3H，d)；MS(m/e)＝290.1[MH+]。
步骤4：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
标题化合物由2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮类似于实施例2，步骤4制备。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.25(1H，d)，7.44(1H，d)，7.21(1H，s)，7.16(1H，s)，7.06(1H，d)6.76-6.72(1H，m)，4.05(1H，q)，3.64(3H，s)，2.36(3H，s)；MS(m/e)＝360.1[MH+]。
实施例4
3-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-戊-2-醇
类似于实施例3，但是在步骤3中使用乙基碘代替甲基碘，制备标题化合物。MS(m/e)＝388.3[MH+]。
实施例5
3-(2-氯-4-丙氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-己-2-醇
类似于实施例3，在步骤3中使用丙基碘，制备标题化合物。MS(m/e)＝416.4[MH+]。
实施例6
3-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-甲基-异烟酸[4021-11-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝394.0[MH+]。
实施例7
3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，由(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸[CAS登记号91367-10-1]和2-甲基-异烟酸[CAS登记号4021-11-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝360.0[MH+]。
实施例8
3-(2，5-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，5-二氯-苯基)-乙酸乙酯[CAS登记号135941-21-8]和2-甲基-异烟酸[CAS登记号4021-11-8]，制备标题化合物。MS(m/e，ISP负离子)＝362.3[M-H+]。
实施例9
1，1，1-三氟-3-苯基-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤2至4，由3-氧代-2-苯基-3-吡啶-4-基-丙腈[CAS登记号42899-64-9]，制备标题化合物。MS(m/e)＝282.1[MH+]。
实施例10
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤4至5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(3-吡啶基)-乙酮[CAS登记号84901-56-4]，制备标题化合物。MS(m/e)＝350.2[MH+]。
实施例11
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤4-5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-吡啶基)-乙酮[CAS登记号902170-69-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝350.3[MH+]。
实施例12
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-2-基-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤1至4，由2-(2，4-二氯苯基)-乙腈[CAS登记号6306-60-1]和吡啶甲酸乙酯[CAS登记号2524-52-9]，制备标题化合物。MS(m/e)＝350.2[MH+]。
实施例13
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-庚-2-醇
类似于实施例1，步骤4至5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(3-吡啶基)-乙酮[CAS登记号84901-56-4]，使用1-碘-丁烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝392.1[MH+]。
实施例14
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-己-2-醇
类似于实施例1，步骤4至5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(3-吡啶基)-乙酮[CAS登记号84901-56-4]，使用1-碘-丙烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝378.3[MH+]。
实施例15
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-戊-2-醇
类似于实施例1，步骤4至5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(3-吡啶基)-乙酮[CAS登记号84901-56-4]，使用碘乙烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝363.9[MH+]。
实施例16
4-环丙基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤4至5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(3-吡啶基)-乙酮[CAS登记号84901-56-4]，使用溴甲基环丙烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝390.2[MH+]。
实施例17
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤1至4，由5-氯-2-氟苯乙腈[CAS登记号75279-53-7]和烟酸乙酯[CAS登记号614-18-6]，制备标题化合物。MS(m/e)＝334.1[MH+]。
实施例18
3-(2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤4至5，由2-(2-氯苯基)-1-(3-吡啶基)-乙酮[CAS登记号31362-68-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝316.0[MH+]。
实施例19
3-(3，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤1-4，由3，4-二氯苯乙腈[CAS登记号3218-49-3]和烟酸乙酯[CAS登记号614-18-6]，制备标题化合物。MS(m/e)＝350.2[MH+]。
实施例20
3-(2，3-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤1至4，由2，3-二氯苯乙腈[CAS登记号3218-45-9]和烟酸乙酯[CAS登记号614-18-6]，制备标题化合物。MS(m/e)＝350.2[MH+]。
实施例21
3-(3-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤1至4，由3-氯苯乙腈[CAS登记号1529-41-5]和烟酸乙酯[CAS登记号614-18-6]，制备标题化合物。MS(m/e)＝316.1[MH+]。
实施例22
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例2，步骤1-4，由2，4-二氯苯乙腈[CAS登记号6306-60-1]和6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸乙酯[CAS登记号597532-36-0]，制备标题化合物。MS(m/e)＝418.1[MH+]。
实施例23
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-3-基-4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤4-5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(3-吡啶基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-丙酮[CAS登记号98617-42-6]，制备标题化合物。MS(m/e)＝417.2[MH+]。
实施例24
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-己-2-醇
类似于实施例1，步骤4-5，由2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-吡啶基)-乙酮[CAS登记号902170-69-8]，使用1-碘-丙烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝378.2[MH+]。
实施例25
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-己-2-醇
类似于实施例2，步骤1至4，由2-氯-4-氟苯乙腈[CAS登记号75279-56-0]和异烟酸甲酯[CAS登记号2459-09-8]，使用1-碘-丙烷作为步骤3中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝292.2[MH+]。
实施例26
1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-己-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-甲氧基苯)-乙酸甲酯[CAS登记号27798-60-3]和异烟酸[CAS登记号55-22-1]，使用1-碘-丙烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝340.1[MH+]。
实施例27
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，4-二氯苯)-乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-甲基-异烟酸[CAS登记号4021-11-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝364.1[MH+]。
实施例28
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-己-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，4-二氯苯)-乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-甲基-异烟酸[CAS登记号4021-11-8]，使用1-碘-丙烷作为步骤4中的烷基化剂，制备标题化合物。MS(m/e)＝392.1[MH+]。
实施例29
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡嗪-2-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，4-二氯苯)-乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和吡嗪-2-羧酸[CAS登记号98-97-5]，制备标题化合物。MS(m/e)＝352.0[MH+]。
实施例30
1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由(2-甲氧基苯)-乙酸甲酯[CAS登记号27798-60-3]和2-甲基-异烟酸[CAS登记号4021-11-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝326.1[MH+]。
实施例31
3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
步骤1：2-氯-4-(三氟甲基)-苯乙酸甲酯
将2-氯-4-(三氟甲基)-苯乙酸(3g)[CAS登记号601513-26-2]溶解于DCM(30mL)和氯甲酸甲酯(1.18g，0.97mL)中，随后将三乙胺(1.4g，1.93mL)一滴一滴地加入。向混合物中，加入DMAP(0.154g)，并且将黄色混合物于0℃搅拌1小时。得到透明溶液。将混合物用DCM(30mL)稀释，并且倾倒入NH4Cl饱和溶液中。进行层分离，并且将水相进一步用2份DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到标题化合物(3.0g)，将其在没有进一步纯化的情况下使用。NMR(δ，CDCl3)：7.6-7.4(m，3H)；3.84(s，2H)；3.74(s，3H)。
步骤2至5：3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2-氯-4-(三氟甲基)-苯乙酸甲酯和异烟酸[CAS登记号55-22-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝384.1[MH+]。
实施例32
3-(2-氯-6-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-6-氟苯)-乙酸甲酯[CAS登记号103473-99-0]和异烟酸[CAS登记号55-22-1]，以低收率制备标题化合物。MS(m/e，ISP负离子)＝334.2[M-H+]。
在此反应次序的步骤5中，4-(4-氯-3-甲基-2-三氟甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-吡啶作为主产物得到。MS(m/e)＝314.1[MH+]。
实施例33
1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-3-邻-甲苯基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-甲基苯乙酸(benzenecetic acid)甲酯[CAS登记号40851-62-5]和异烟酸[CAS登记号55-22-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝296.3[MH+]。
实施例34
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-氯-4-氟苯乙酸甲酯[CAS登记号214262-88-1]和2-氯异烟酸[CAS登记号6313-54-8]，制备标题化合物。MS(EI)＝367.0[M+]。
实施例35
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-哒嗪-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和4-哒嗪羧酸[CAS登记号50681-25-9]，制备标题化合物。MS(m/e)＝351.1[MH+]。
实施例36
1，1，1-三氟-3-(2-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
步骤1：2-苯氧基-苯乙酸甲酯
类似于实施例31，步骤1，由2-苯氧基苯-乙酸[CAS登记号25563-02-4]制备此物质：NMR(δ，CDCl3)：7.37-7.2(m，4H)；7.13-7.04(m，2H)；6.98-6.93(m，2H)；9.89(d，1H)；3.70(s，2H)；3.61(s，3H)。
步骤2至5：1，1，1-三氟-3-(2-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2-苯氧基-苯乙酸甲酯和异烟酸[CAS登记号55-22-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝374.1[MH+]。
实施例37
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-甲氧基异烟酸[CAS登记号105596-63-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝380.1[MH+]。
实施例38
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和5-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-55-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝365.1[MH+]。
实施例39
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]，制备标题化合物，6-甲基-2-吡嗪羧酸是由2，6-二甲基吡嗪，按照Vishweshwar等.；J.Org.Chem.2002，2，556的程序制备的。MS(m/e)＝365.1[MH+]。
实施例40和实施例41
(2S，3S)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
和
(2R，3R)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
这些化合物通过制备型HPLC(柱：Chiralpack AD；溶剂：在庚烷中的1％异丙醇)，由外消旋3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇(实施例39)制备。
实施例42
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2-氯-4-氟苯乙酸甲酯[CAS登记号214262-88-1]和2-氯-6-甲氧基-4-吡啶羧酸[CAS登记号15855-06-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝398.1[MH+]。
实施例43
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[CAS登记号5952-92-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝353.1[MH+]。
实施例44
2-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-氯-6-甲基-4-吡啶羧酸[CAS登记号25462-85-5]，制备标题化合物。MS(m/e)＝398.0[MH+]。
实施例45
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和3-喹啉羧酸[CAS登记号6480-68-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝400.0[MH+]。
实施例46
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-嘧啶-4-基-丁-2-醇
似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和4-嘧啶羧酸[CAS登记号31462-59-6]，制备标题化合物。MS(m/e，ISP，负离子)＝349.0[M-H+]。
实施例47
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸[CAS登记号41716-18-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝353.1[MH+]。
实施例48
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶
由3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇(实施例11)，通过O-甲基化制备标题化合物：在氩气下，于室温，将3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇(45mg)溶解于无水DMF(4mL)中。向混合物中加入氢化钠(8.4mg，50％，在矿物油中)，并且将混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(22mg，0.01mL)，并且将搅拌于室温继续1小时。将混合物倾倒入冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(20g硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度(10至40％)纯化，得到所需要的物质，为淡黄色油状物(28mg)。MS(m/e)＝364.1[MH+]。
实施例49
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸[CAS登记号63237-88-7]，制备标题化合物。MS(m/e)＝389.2[MH+]。
实施例50
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[CAS登记号25016-20-0]，制备标题化合物。MS(m/e)＝353.1[MH+]。
实施例51
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[CAS登记号64951-08-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝389.1[MH+]。
实施例52
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-喹啉羧酸[CAS登记号10349-57-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝400.0[MH+]。
实施例53
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-6-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-喹喔啉羧酸[CAS登记号6925-00-4]，制备标题化合物。MS(m/e)＝401.1[MH+]。
实施例54
2-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
步骤1：2-(苯基甲氧基)-4-吡啶羧酸
2-氯-异烟酸[CAS登记号6313-54-8](4g)和苄醇(3.3g)加入到无水甲苯(50mL)中。将氢化钠(2.66g，50％，在矿物油中)以2份加入，并且将混合物于室温搅拌30分钟。加入18-冠-6(906mg)，然后将混合物加热至125℃12小时。得到不可搅拌的黄色混合物。将其用更多的甲苯(80mL)稀释，并且于125℃将搅拌继续另外4小时。TLC分析证实仍然留有2-氯-异烟酸。加入更多的苄醇(3.3g)和氢化钠(2.66g)，并且将混合物加热另外12小时。将混合物冷却并且用1M HCl水溶液(100mL)猝灭。加入己烷(200ml)，并且将混合物于0℃搅拌1小时；获得淡褐色固体。将固体过滤出，并且用己烷洗涤。为了从固体中除去残余的水，将甲苯加入并且再次除去。获得无色固体(4.8g)。MS(m/e，ISP负离子)：228.3(M-H+)。
步骤2至5：2-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于在实施例1，步骤2至5中示出的反应次序，由2-氯-4-(三氟甲基)-苯乙酸甲酯和2-(苯基甲氧基)-4-吡啶羧酸，在下列改进的情况下，制备标题化合物：
在甲基化步骤(实施例1，步骤4)中，获得所需中间体1-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮与二甲基化的化合物2-苄氧基-4-[(E或Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基-丙烯基]-吡啶的不可分离混合物。将此混合物如下处理：
将1-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮和2-苄氧基-4-[(E或Z)-2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲氧基-丙烯基]-吡啶(345mg)的混合物用50％H2SO4水溶液(8mL)于100℃处理60分钟，但是一些原料不能够被溶解。加入THF(2mL)，并且将于100℃继续搅拌另外1小时。将反应混合物冷却，倾倒入冰中，并且用饱和Na2CO3碱化至pH 10。然后将水相用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。此物质在没有进一步纯化的情况下使用，被识别为4-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1H-吡啶-2-酮。MS(m/e)＝296.2[MH+]。
将此物质再苄基化如下：将4-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1H-吡啶-2-酮(100mg)溶解于无水苯(6mL)中，并且加入碳酸银(65mg)和苄基溴(70mg，0.05mL)。将混合物于50℃搅拌过夜，然后倾倒入冰水中。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(20g硅胶，乙酸乙酸在庚烷中的梯度(0至20％))纯化，得到1-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(78mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝386.0[MH+]。
如实施例1，步骤5中所示，使用1-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-2-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮作为原料，进行三氟甲基的引入。获得2-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，为淡黄色油状物。MS(m/e)＝456.1[MH+]。
实施例55
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-甲氧基-3-吡啶羧酸[CAS登记号66572-55-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝480.1[MH+]。
实施例56
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[CAS登记号91138-00-0]，制备标题化合物。MS(m/e)＝429.2[MH+]。
实施例57
2-苯并噻唑-6-基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-苯并噻唑羧酸[CAS登记号3622-35-3]，制备标题化合物。MS(m/e)＝406.1[MH+]。
实施例58
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-2-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-喹喔啉羧酸[CAS登记号879-65-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝401.1[MH+]。
实施例59
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-(4-吡啶基)-4-噻唑羧酸[CAS登记号21278-86-4]，制备标题化合物。MS(m/e)＝433.1[MH+]。
实施例60
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-噻唑-2-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-噻唑羧酸[CAS登记号14190-59-1]，制备标题化合物。MS(m/e，ISP负离子)＝354.0[(M-H+)-]。
实施例61
7-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和3，4-二氢-2，7(1H)-异喹啉二羧酸2-(1，1-二甲基乙基)酯[CAS登记号149353-95-7]，制备标题化合物。MS(m/e)＝504.0(弱，MH+)；448.0[(M-C4H9+H+)-]。
实施例62
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-嘧啶-5-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和5-嘧啶羧酸[CAS登记号4595-61-3]，制备标题化合物。MS(m/e，ISP负离子)＝349.0[(M-H+)-]。
实施例63
2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
步骤1：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在氩气下，将1H-吡唑-4-羧酸乙酯[CAS登记号37622-90-5](1.52g)溶解于无水DMF(25mL)并且冷却至0℃。向混合物中，加入氢化钠(651mg，60％，在矿物油中)，并且将混合物于0℃搅拌30分钟。在15分钟的时间内加入苄基溴(2.23g，1.55mL)，并且于0℃再继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。加入甲苯并且通过蒸发除去，以除去一些残余的水。将剩余物由快速色谱(50g硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度(10％至40％)纯化，得到所需要的物质，为淡黄色液体(2.36g)。MS(m/e)＝231.1[MH+]。
步骤2：1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸
此已知化合物[CAS登记号401647-24-3]由1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯通过皂化制备：将1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.35g)溶解于无水THF(25mL)中，然后加入1M LiOH的水溶液(15.31mL)。将混合物于60℃搅拌2.5小时，并且由TLC分析：原料仍然可见。加入另一批的一水合LiOH(1.29g)，并且将混合物于室温搅拌48小时。将混合物倾倒入冰水中，并且用2M HCl水溶液(20mL)酸化。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到标题化合物，为无色固体(1.55g)。MS(m/e，ISP负离子)＝201.6[(M-H+)-]。
步骤3至6：2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和1-苄基-1H-吡唑-4-羧酸，制备标题化合物。MS(m/e)＝429.1(MH+)。
实施例64
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和3，4-二氢-4-甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-7-羧酸[CAS登记号915707-58-3]，制备标题化合物。MS(m/e)＝421.0(MH+)。
实施例65
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2-5，由2-氯-4-氟苯乙酸甲酯[CAS登记号214262-88-1]和3-喹啉羧酸[CAS登记号6480-68-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝384.1(MH+)。
实施例66
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-2-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤1至5，由(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸[CAS登记号91367-09-8]和2-喹喔啉羧酸[CAS登记号879-65-2]，在下列改进的情况下制备标题化合物：在步骤1中制备(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(通过使用甲醇代替乙醇)，并且将此甲酯用作步骤2用的原料。标题化合物3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹喔啉-2-基-丁-2-醇：MS(m/e)＝397.2(MH+)。
实施例67
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-氯-4-氟苯乙酸甲酯[CAS登记号214262-88-1]和6-喹啉羧酸[CAS登记号10349-57-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝384.1(MH+)。
实施例68
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-(1-吡咯烷基)-2-吡啶羧酸[CAS登记号450368-20-4]，制备标题化合物。MS(m/e)＝419.2(MH+)。
实施例69
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，2-氯-4-氟苯乙酸甲酯[CAS登记号214262-88-1]和由如实施例39中所示制备的6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]，制备标题化合物。MS(m/e)＝349.2(MH+)。
实施例70和实施例71
(2S，3S)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇和
(2R，3R)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇
通过制备型HPLC(柱：Chiralpack AD；溶剂：庚烷中的1％异丙醇)，由外消旋3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-6-基-丁-2-醇(实施例52)，制备这些物质。
实施例72
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇(实施例1，60mg，0.17mmol)在HBr水溶液(48％，2mL)中的溶液回流3h。将反应混合物倾倒入冰/水中，并且萃取(乙酸乙酯)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将剩余物放入甲醇中并且纯化(反相制备型HPLC，Agilent Zorbax XdB-C 18柱，溶剂梯度在0.1％TFA[水溶液]中的5-95％CH3CN)，得到标题化合物(44mg)。MS(m/e)＝347.1(MH+)。
实施例73
3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚
类似于实施例72，由3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例3)，制备标题化合物。MS(m/e)＝346.1(MH+)。
实施例74
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
碘化钾(4mg，0.02mmol)，碳酸钾(45mg，0.33mmol)和苄基氯(41mg，0.33mmol)加入到3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(实施例73，50mg，0.14mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中，并且将混合物回流3.5h。将绿色悬浮液过滤，蒸发溶剂，并且从剩余物中，通过反相制备型HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，溶剂梯度在0.1％TFA[水溶液]中的5-95％CH3CN)分离标题化合物(14mg)。MS(m/e)＝436.1(MH+)。
实施例75
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸
步骤1：4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮
将2-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例54，300mg)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并且将烧瓶用氩气吹洗。加入活性炭负载的钯(10％Pd，75mg)，并且在强力搅拌的情况下将混合物氢化2小时。将悬浮液过滤，并且将催化剂用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩并且将剩余物在高真空中干燥，得到标题化合物，为淡褐色粉末(217mg)。MS(m/e，ISP负离子)：364.4(M-H+)-。
步骤2：{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯
向4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(100mg)在甲苯(5mL)中的溶液中，加入溴乙酸甲酯(50mg，0.03mL)和Ag2CO3(53mg)，并且将混合物于145℃搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，过滤和将剩余物由快速色谱(10硅胶筒，使用乙酸乙酯/庚烷1∶9作为洗脱剂)纯化，提供标题化合物，为无色油状物(54mg)。MS(m/e)：438.1(MH+)。
步骤3：{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸
向{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯(127mg)在甲醇(2mL)中的溶液中，加入NaOH水溶液(1N，0.58mL)，并且将混合物于55℃搅拌2小时。将混合物的pH用1N HCl水溶液调节至pH 2，并且通过蒸发除去甲醇。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次，并且将有机层用盐水洗涤，干燥并且蒸发。将残余的油状物在己烷(5mL)中搅拌过夜，并且将悬浮液过滤，得到标题化合物，为无色粉末(96mg)。MS(m/e)：424.2(MH)+。
实施例76
4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸
步骤1至4：4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸甲酯
类似于实施例1，步骤2至5，由已知的2-氯-5-(甲氧基羰基)-苯乙酸甲酯[CAS登记号903899-45-6]和6-甲基-2-吡嗪羧酸([CAS登记号5521-61-9]，制备参见实施例39)，制备此物质。MS(m/e)＝389.4(MH+)。
步骤5：4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸
向4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(50mg)在甲醇(1mL)中的溶液中，加入1N NaOH水溶液(0.257mL)，并且将混合物于40℃搅拌12小时。通过蒸发除去甲醇，并且将剩余物用水稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水洗涤。将水层合并，并且加入HCl水溶液(1N，0.257mL)。将溶液用乙酸乙酯萃取两次和将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将剩余物蒸发从庚烷中蒸发一次，在干燥后得到标题化合物，为白色固体(47mg)。MS(m/e，ISP负离子)：373.1(M-H+)-。
实施例77
3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由2-溴乙基甲基醚，制备标题化合物。MS(m/e)＝404.4(MH+)。
实施例78
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例74，由溴乙酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(m/e)＝460.3(MH+)。
实施例79
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸
在氮气气氛下，将三氟乙酸(1.5ml)加入到{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯(实施例78，98mg)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中。将反应混合物于r.t.搅拌1h，然后用水稀释，并且萃取(乙酸乙酯)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。快速色谱提供标题化合物(27mg，31％)。MS(m/e)＝404.4(MH+)。
实施例80
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酰胺
类似于实施例74，由2-溴乙酰胺和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝404.4(MH+)。
实施例81
3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝449.0(MH+)。
实施例82
{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
类似于实施例74，由溴乙酸叔丁酯和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝461.1(MH+)。
实施例83
乙酸2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯
类似于实施例74，由乙酸2-溴乙酯和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝433.1(MH+)。
实施例84
(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例74，由2-(BOC-氨基)乙基溴和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝489.9(MH+)。
实施例85
3-[2-氯-4-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由2-溴-1，1-二氟乙烷和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝411.0(MH+)。
实施例86
3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由2-溴乙基甲基醚和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝405.3(MH+)。
实施例87
3-[2-氯-4-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝429.3(MH+)。
实施例88
3-[2-氯-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由3-氯甲基-5-甲基异噁唑和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝442.3(MH+)。
实施例89
3-[2-氯-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
将乙酸2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯在乙醇中的溶液加入到KOH在乙醇中的溶液中。将反应混合物于r.t.搅拌3h，之后将其放入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并且蒸发溶剂。快速色谱提供标题化合物。MS(m/e)＝391.0(MH+)。
实施例90
3-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-氯-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
在氮气气氛下，将三氟乙酸加入到(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例84)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物于r.t.搅拌1h，然后用水稀释，中和(饱和NaHCO3)并且萃取(乙酸乙酯)。将合并的有机层干燥，过滤，并且蒸发。快速色谱提供标题化合物。MS(m/e)＝390.3(MH+)。
实施例91
3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑[57235-84-4]和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝443.4(MH+)。
实施例92
3-[2-氯-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基甲氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例74，由5-氯甲基-3-甲基-[1，2，4]噻二唑[163009-79-8]和3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例72)，制备标题化合物。MS(m/e)＝459.5(MH+)。
实施例93
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由乙酸甲基-2-氯-4-氟-苯酯[CAS登记号214262-88-1]和2-甲氧基异烟酸[CAS登记号105596-63-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝364.1(MH+)。
实施例94
1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-萘-1-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由1-萘乙酸甲酯[CAS登记号2876-78-0]和5-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-55-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝347.1(MH+)。
实施例95
2-(6-氯-吡嗪-2-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和6-氯-2-吡嗪羧酸[CAS登记号23688-89-3]，制备标题化合物。MS(m/e)＝384.0(M+)。
实施例96
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和5-异喹啉乙酸[CAS登记号395074-85-8]，制备标题化合物。MS(m/e)＝400.3(MH+)。
实施例97
2-噌啉-4-基-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和4-噌啉羧酸[CAS登记号21905-86-2]，制备标题化合物。MS(m/e)＝401.3(MH+)。
实施例98
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸[CAS登记号16205-46-2]，制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝387.1((M-H)-)。
实施例99
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸[CAS登记号898910-39-9]，以低收率制备标题化合物。MS(m/e)＝443.2(MH+)。
实施例100
2-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和6-氯烟酸[CAS登记号5326-23-8]，制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝382.0((M-H)-)。
实施例101
5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-腈
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和6-氰基烟酸[CAS登记号70165-31-0]，制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝373.1((M-H)-)。
实施例102
3-(2-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
将氢化钠(60％，在矿物油中，20.4mg)加入到无水DMF(2mL)中。向此混合物中，在15分钟内加入3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(实施例73，80mg)在DMF(2mL)中的溶液。然后将混合物于RT搅拌30min。将混合物冷却至0℃，并且在10分钟内加入2-溴乙基苯((0.033mL)在DMF(1mL)中的溶液。然后将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物倾倒入冰/水并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(12mg)。MS(m/e)＝450.2(MH+)。
实施例103
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯-苯乙酸甲酯[CAS登记号55954-23-9]和2-甲氧基-5-嘧啶羧酸[CAS登记号344325-95-7]，制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝379.1((M-H)-)。
实施例104
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-氯-4-甲氧基-苯乙酸甲酯[CAS登记号847604-18-6]和4-吡啶羧酸[CAS登记号55-22-1]，制备标题化合物。MS(m/e)＝346.1(MH+)。
实施例105
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯酚
类似于实施例72，由3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇(实施例104)通过用HBr水溶液处理，制备标题化合物。MS(m/e)＝332.1(MH+)。
实施例106
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(3-异丙基-3H-苯并三唑-5-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-氯-4-甲氧基-苯乙酸甲酯[CAS登记号847604-18-6]和1-(1-甲基乙基)-1H-苯并三唑-5-羧酸[CAS登记号306935-41-1]，以低收率制备标题化合物。S(m/e)＝428.2(MH+)。
实施例107
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-噌啉-4-基-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-氯-4-甲氧基-苯乙酸甲酯[CAS登记号847604-18-6]和噌啉-4-羧酸(carbocylic acid)[CAS登记号21905-86-2]，以低收率制备标题化合物。(m/e)＝397.1(MH+)。
实施例108
3-氯-4-(2-噌啉-4-基-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基)-苯酚
类似于实施例72，由3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-噌啉-4-基-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例107)通过用HBr水溶液处理，制备标题化合物。MS(m/e)＝383.2(MH+)。
实施例109
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由2-氯-4-甲氧基-苯乙酸甲酯[CAS登记号847604-18-6]和吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸[CAS登记号16205-46-2]，以低收率制备标题化合物。MS(m/e)＝385.1(MH+)。
实施例110
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯酚
类似于实施例72，由3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丁-2-醇(实施例109)通过用HBr水溶液处理，制备标题化合物。MS(m/e)＝371.1(MH+)。
实施例111
2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-{2-氯-4-[3-((1H)-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-丁-2-醇
步骤1：2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-{2-氯-4-[3-(1-三苯甲基-(1H)-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-丁-2-醇
向K2CO3(93mg)，KI(90mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的悬浮液中，加入5-(3-氯丙基)-1-(三苯基甲基)-1H-四唑(137mg，CAS823797-34-8，制备参见Bosmans等.，WO2005003124A1，第23页)和3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(99mg，实施例133)。将混合物加热至60℃20小时，并且TLC证实几乎完全转化。将混合物冷却并且倾倒入水中。将水层用乙酸乙酯萃取并且将有机萃取物用盐水洗涤，干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色固体(100mg)。MS(负离子，m/e)＝716.2((M-H)-)。
步骤2：2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-{2-氯-4-[3-((1H)-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-丁-2-醇
将2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-{2-氯-4-[3-(1-三苯甲基-(1H)-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-1，1，1-三氟-丁-2-醇(80mg，来自前一步骤)溶解于CH2Cl2(2.5mL)中。向溶液中，于RT加入三氟乙酸(1.25mL)并且将混合物搅拌48小时；观察到几乎完全转化。将反应混合物真空浓缩，并且用乙酸乙酯和水稀释。进行层分离和将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到所需要的化合物，为白色固体(46mg)。MS(m/e)＝476.1(MH+)。
实施例112
3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
在氩气下，将3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯(488mg，实施例135)溶解于CH2Cl2中。将溶液在冰/盐浴中冷却至-15℃，并且滴加DIBAL-H的溶液(1M，在CH2Cl2中，3mL)。继续搅拌，并且将混合物在2小时时间内温热至0℃。然后将混合物倾倒入冰/水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色固体(200mg)。MS(m/e)＝380.1(MH+)。
实施例113
{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-乙酸
步骤1：甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄基酯
在氩气下，于-10℃，向3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(50mg，实施例112)在THF(1mL)中的溶液中，加入NEt3(30mg，0.03mL)。加入甲磺酰氯(18mg，0.01mL)，并且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且相继用饱和KHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且蒸发，得到所需要的化合物，为淡黄色粘性油状物，其在没有进一步纯化的情况下使用(53mg)。MS(m/e)＝358.1(MH+)。
步骤2：{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-乙腈
于RT，在氩气下，将甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄基酯(66mg)溶解于DMF中。加入氰化钠(18mg)，并且将混合物温热至85℃且搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到所需要的化合物，为无色固体(34mg)。MS(m/e)＝389.1(MH+)。
步骤3：{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-乙酸
将{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-乙腈悬浮在浓HCl水溶液(3mL)中，并且于80℃搅拌1小时。将混合物冷却并且倾倒入水中。将溶液的pH用稀释的NaOH调节至6-7。将水层萃取用乙酸乙酯萃取三次，并且将萃聚物用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色固体(16mg)。MS(m/e)＝408.1(MH+)。
实施例114
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-丙酸
步骤1：2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄基}-丙二酸二乙酯
在氩气下，于RT，将氢化钠(60％，在矿物油中，165mg)悬浮在THF(2mL)中。加入二乙基丙二酸(165mg，0.12mL)，并且将混合物于50℃搅拌60分钟。观察到一些鼓泡。然后加入甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄基酯(520mg，在实施例113，步骤1中得到)在THF(3mL)中的溶液。将得到的黄色溶液回流40分钟；该时间之后由TLC分析证实全转化。将反应混合物倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色固体(214mg)。MS(m/e)＝522.2(MH+)。
步骤2：3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-丙酸乙酯
向2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄基}-丙二酸二乙酯(214mg)和NaCl(29mg)在DMSO(4mL)中的溶液中，加入少量的水(0.011mL)。然后将混合物加热至140℃7天。将混合物倾倒入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色粘性的油状物(127mg)。MS(m/e)＝450.1(MH+)。
步骤3：3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-丙酸
将3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-丙酸乙酯(118mg)溶解于THF(1mL)中。向溶液中，加入1M NaOH水溶液(1mL)，得到浑浊的淡黄色混合物。将反应物于RT搅拌2.5小时；在该时间得到透明溶液。加入水，并且用稀HCl水溶液将pH调节至pH＝3。形成无色沉淀物。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。得到标题化合物，为无色固体(78mg)。MS(负离子，m/e)＝420.1(M-H)-。
实施例115
3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
步骤1：2-氯-5-甲氧基-苯乙酸甲酯
将2-氯-5-甲氧基-苯乙酸(10g，CAS登记号91367-10-1)溶解于MeOH(210mL)中，并且加入H2SO4(0.7mL)。然后将混合物回流过夜。真空除去甲醇，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。得到标题化合物，为为淡褐色油状物(10.16g)并且在没有进一步纯化的情况下使用。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.27(d，1H)，6.83(d，1H)，6.77(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，2H)，3.72(s，3H)。
步骤2：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
将2-氯-5-甲氧基-苯乙酸甲酯(994mg)溶解于THF中并且冷却至-78℃。滴加二异丙基氨基锂(2M，在THF中，3.72mL)，并且继续搅拌30分钟。加入碘甲烷(879mg，0.39mL)，并且继续搅拌30分钟。移除冷却浴，并且将反应物温热45分钟。将混合物倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷1∶3)纯化，得到所需要的化合物，为黄色油状物(859mg)。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.27(d，1H)，6.85(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.17(q，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，1.48(d，3H)。
步骤3：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙醛
将2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(850mg)溶解于甲苯(40mL)中并且冷却至-78℃。在15分钟的时间内加入氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，3.69mL)。于-78℃继续搅拌45分钟。加入甲醇(2mL)，然后加入1N酒石酸钾钠溶液(10mL)。移除冷却浴，并且将混合物温热至RT。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。得到标题化合物，为淡黄色油状物(710mg)并且在没有进一步纯化的情况下使用。1H-NMR(δ，CDCl3)：9.72(s，1H)，7.34(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.10(q，1H)，3.79(s，3H)，1.43(d，3H)。
步骤4：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-醇
将2-氯-4-碘吡啶(1.03g，CAS登记号153034-86-7)溶解于THF(50mL)中，并且于RT，在3分钟内加入氯化异丙基镁-氯化锂配合物(14％，在THF中，3.13mL)。将混合物在冰浴中冷却，并且在10分钟的时间内滴加溶解于THF(20mL)中的2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙醛(710mg)。继续搅拌1.5小时。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取和将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到所需要的化合物，为黄色油状物(734mg)。MS(m/e)＝312.0(MH+)。
步骤5：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮
将2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-醇(140mg)溶解于CH2Cl2(20mL)中。向此溶液中，加入分子筛(140mg)，然后加入过钌酸四丙铵(15.8mg)和4-甲基-吗啉-4-氧化物(121mg)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物直接施用到硅胶柱，并且将该柱用乙酸乙酯∶庚烷3∶7洗脱。将适宜的馏分合并并且蒸发，得到标题化合物，为无色胶(113mg)。MS(负离子，m/e)＝308.4((M-H)-)。
步骤6：3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤5，由2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮(110mg)，通过用三氟甲基三甲基硅烷(2N，在THF中，0.39mL)和三水合氟化四丁铵(78mg)处理，得到此物质。得到标题化合物，为无色胶(70mg)。MS(m/e)＝380.1(MH+)。
实施例116
4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例115，293mg)溶解于CH2Cl2(30mL)中，并且冷却至0℃。滴加三溴化硼的溶液(1M，在CH2Cl2中，3.08mL)，并且于0℃继续搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，在庚烷中的乙酸乙酯3∶7)纯化，得到标题化合物，为无色固体(230mg)。MS(m/e)＝366.0(MH+)。
实施例117
3-(2，4-二氯-苯基)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-戊酸甲酯
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]，制备标题化合物，6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]由2，6-二甲基吡嗪，按照Vishweshwar等.；J.Org.Chem.2002，2，556的程序制备。在步骤4中，将溴-乙酸甲酯用作烷基化剂并且使用下列改进程序：于r.t.加入NaH后，将反应混合物于45℃搅拌3h。在冷却至5℃后，加入溴-乙酸甲酯，并且将反应混合物于35℃搅拌3h，倾倒到冰-水中，并且用乙酸乙酯萃取。MS(m/e)＝423.1[MH+]。
实施例118
3-(2，4-二氯-苯基)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-戊酸
将3-(2，4-二氯-苯基)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-戊酸甲酯(实施例117，42mg)溶解于MeOH(1mL)中，用1N NaOH水溶液(0.2ml)处理，并且于40℃搅拌5h。真空蒸发MeOH，并且加入1N HCl水溶液(0.2ml)。将得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(硅胶，在庚烷中的乙酸乙酯2∶1)纯化，得到标题化合物，为无色半固体(30mg)。MS(m/e)＝409.3(MH+)。
实施例119
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和2-苄氧基-异烟酸(其如下面所述由2-氯异烟酸制备)，得到2-(2-苄氧基-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，随后通过在Pd/C-10％(0.75g)上，在乙酸乙酯(150ml)中氢化而裂开苄基保护基，制备标题化合物。在步骤4中，将甲基碘用作烷基化剂，并且使用在实施例117中所述的改进程序。MS(m/e)＝364.0[MH+]。
2-苄氧基-异烟酸的制备：
将2-氯异烟酸(9.45g)和苄醇(12.977g)溶解于NMP(180mL)中，并且在10-25℃之间，用tBuOK(20.2g)处理。然后将反应混合物于125℃(浴温)搅拌6h，冷却至r.t.，倾倒入水(1500ml)中并且用水萃取两次。将合并水相用浓HCl水溶液处理，直到pH 3(16ml)。10min后，将固体过滤，用水洗涤并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(9.8g)。MS(m/e)＝228.1(M-H)。
实施例120
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯
将4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例119，158mg)溶解于甲苯(5mL)中，并且用溴-乙酸甲酯(0.03mL)和碳酸银(53mg)处理。然后将反应混合物于145℃(浴温)搅拌3.5h，冷却至r.t.，过滤出，并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶9)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(30mg)。MS(m/e)＝438.3(MH+)。
实施例121
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酸甲酯
将4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例119，100mg)溶解于THF(10mL)中，并且用t-BuOK(34mg)处理。在5分钟搅拌后，加入溴-乙酸甲酯(0.03mL)，并且将反应混合物于55℃搅拌17h。然后将反应混合物冷却至r.t.，倾倒入水(50mL)中并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷30∶70)纯化，得到标题化合物，为无色蜡状固体(49mg)。MS(m/e)＝438.1(MH+)。
实施例122
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酸
将{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基}-乙酸甲酯(实施例121，40mg)溶解于MeOH(1mL)中，并且用1NNaOH(0.183mL)处理。将反应混合物于55℃(浴温)搅拌2h。然后将反应混合物冷却至r.t.，将pH通过加入1N HCl水溶液调节至pH2，并且真空蒸发MeOH。然后将得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg)。MS(m/e)＝424.1(MH+)。
实施例123
2-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例120，由4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例119，100mg)和2-溴-乙酰胺(45mg)，制备标题化合物。MS(m/e)＝423.1(MH+)。
实施例124
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-丁-2-醇
类似于实施例120，由4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例119，100mg)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.031mL)，制备标题化合物。MS(m/e)＝423.1(MH+)。
实施例125
{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙腈
类似于实施例120，由4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例119，100mg)和溴-乙腈(0.022mL)，制备标题化合物。MS(m/e)＝405.2(MH+)。
实施例126
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-4-基]-丁-2-醇
将{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯(实施例120，70mg)溶解于THF(5mL)中，并且用LiBH4(10mg)处理。于45℃搅拌2h后，加入另一份的LiBH4(5mg)，并且将反应混合物于45℃再搅拌2h。在冷却至r.t.后，加入3滴1N HCl水溶液，随后加入水(5mL)。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷30∶70)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(52mg)。MS(m/e)＝410.3(MH+)。
实施例127
2-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-1-吗啉-4-基-乙酮
步骤1：{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸的制备
将{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸甲酯(实施例120，190mg)溶解于MeOH(3mL)中，并且用1N NaOH(0.87mL)处理。将反应混合物于55℃(浴温)搅拌2h。然后将反应混合物冷却至r.t.，将pH通过加入1N HCl水溶液调节至pH2，并且真空蒸发MeOH。然后将得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体(180mg)。MS(m/e)＝424.1(MH+)。
步骤2：2-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-1-吗啉-4-基-乙酮
将在DMF(6mL)中的{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基氧基}-乙酸(180mg)和吗啉(0.04mL)用4-甲基-吗啉(0.140mL)和HBTU(241mg)处理。将反应混合物于r.t.搅拌17h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷70∶30)纯化，得到标题化合物，为白色固体(134mg)。MS(m/e)＝492.9(MH+)。
实施例128
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁基]-苯甲酸乙酯
类似于实施例1，步骤2至5，由2，4-二氯苯乙酸甲酯[CAS登记号91361-41-0]和6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]，制备标题化合物，6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]由2，6-二甲基吡嗪，按照Vishweshwar等.；J.Org.Chem.2002，2，556的程序制备。在步骤4中，将4-溴甲基-苯甲酸乙酯用作烷基化剂，并且使用在实施例117中所述的改进程序。MS(m/e)＝513.3[MH+]。
实施例129
4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁基]-苯甲酸
类似于实施例118，由4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丁基]-苯甲酸乙酯(实施例128，274mg)，制备标题化合物，为灰白色固体(165mg)。MS(m/e)＝483.3(MH+)。
实施例130
4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸甲酯
类似于实施例1，步骤2至5，由4-氯-3-甲氧基羰基甲基-苯甲酸甲酯[CAS登记号600047-41-8]和6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]，制备标题化合物，6-甲基-2-吡嗪羧酸[CAS登记号5521-61-9]由2，6-二甲基吡嗪，按照Vishweshwar等.；J.Org.Chem.2002，2，556的程序制备。在步骤4中，将甲基碘用作烷基化剂，并且使用在实施例117中所述的改进程序。MS(m/e)＝389.4[MH+]。
实施例131
4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸
类似于实施例118，由4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(实施例130，50mg)，制备标题化合物，为白色固体(47mg)。MS(m/e)＝373.1(MH+)。
实施例132
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯[CAS登记号90919-41-8]和2-氯-异烟酸甲酯，可以制备标题化合物。
备选地，也可以由下面的改进的1步程序代替步骤2和3：
将2-氯-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺[CAS登记号250263-39-9](24.6g)和1-溴甲基-2-氯-4-甲氧基-苯[CAS登记号54788-17-9](34.7g)溶解于THF(720ml)中，冷却至-72℃，并且在1.3h的时间内用1.6M n-BuLi的正-己烷溶液在不超过-70℃的情况下处理。将反应混合物于-72℃搅拌15min，温热至-20℃(持续时间：35min)并且用饱和NH4Cl水溶液(400ml)处理。5min后，将反应混合物萃取用乙酸乙酯两次。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤出并且真空浓缩，得到橙色油状物(46.5g)。将剩余物由快速色谱(600g硅胶，在庚烷中的乙酸乙酯1∶1)纯化，得到标题化合物，为橙色粘性油状物(17.1g)。MS(M-H：294.2)
步骤4中，甲基碘用作烷基化剂并且使用在实施例117中所述的改进程序。MS(m/e)＝378.4[MH+]。
实施例133
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例132，48mg)溶解于48％HBr水溶液(0.9m)中，并且于105℃(浴温)搅拌4h。然后将反应混合物倾倒在冰-水-盐水和饱和NaHCO3水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空蒸发。将得到的褐色剩余物由快速色谱(8g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶4)纯化，得到标题化合物，为灰白色半固体(34mg)。MS(m/e)＝364.0(M-H)。
实施例134
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酰胺
将在二甲基乙酰胺(1mL)中的3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例133，200mg)和2-溴-2-甲基-丙酰胺(272mg)用氢氧化钠(66mg)处理，并且于r.t.搅拌17h。加入第二部分的2-溴-2-甲基-丙酰胺(272mg)，随后加入氢氧化钠(66mg)，并且将反应混合物于r.t.再搅拌2h。此过程重复最后一次，并且将反应混合物用冰-水(10mL)稀释，用1N HCl水溶液中和，用乙酸乙酯萃取(2x)，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(20g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶2)纯化，得到标题化合物，为灰白色蜡状固体(170mg)。MS(m/e)＝451.0(MH+)。
实施例135
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯
步骤1：三氟-甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯的制备
将在二氯甲烷(80mL)中的3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例133，1.83g)用三乙胺(1.6mL)处理，冷却至-20℃，并且用三氟甲烷-磺酸酐(0.99mL)处理10分钟。将反应混合物于-20℃搅拌15min.，并且于r.t.搅拌1h，随后用二氯甲烷(80mL)稀释。将有机相用水(2x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将固体剩余物与少量的庚烷/乙酸乙酯一起搅拌，过滤并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体(1.97g)。MS(m/e)＝498.0(MH+)。
步骤2：3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯的制备
将在DMSO(19mL)和MeOH(1.73mL)中的三氟-甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(1.9g)用乙酸钯(43mg)和1，3-双(二苯基-膦基)丙烷(DPPP)(79mg)处理。在搅动下，将一氧化碳引入反应混合物10分钟，并且在CO气氛下，于70℃(浴温)，继续搅拌另外3h。将暗色反应混合物倾倒入冰-水(200mL)和1N HCl水溶液(24mL)中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(50g硅胶，乙酸乙酯：25-30/庚烷：75-70)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(924mg)。MS(m/e)＝408.0(MH+)。
实施例136
4-[2-(2-氯-4-甲氧基羰基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯
在实施例135(步骤2)的制备过程中作为副产物形成：
开始于三氟-甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(1.9g)，得到标题化合物，为无定形无色固体(339mg)。MS(m/e)＝432.1(MH+)。
实施例137
3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸
将在THF(1.5mL)和MeOH(0.3mL)中的3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯(实施例135，62mg)用1MLiOH水溶液(0.228mL)处理，并且于65℃(浴温)搅拌2h。真空蒸发有机溶剂，并且将剩余物用水(2mL)稀释，且用1M HCl水溶液(0.3mL)酸化。将沉淀物过滤并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(54mg)。MS(m/e)＝392.2(M-H)。
实施例138
4-[2-(4-羧基-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸
类似于实施例137，由4-[2-(2-氯-4-甲氧基羰基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯(实施例136，100mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为淡黄色固体(58mg)。MS(m/e)＝402.4(M-H)。
实施例139
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇
将在乙基-甲基酮(5mL)中的3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例132，0.38g)用碘化钠(600mg)和HI-57％(0.132mL)处理，并且在回流下加热2.5h。然后将反应混合物真空浓缩，用水稀释，将用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7。将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用0.5M硫代硫酸钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(20g硅胶，乙酸乙酯/庚烷20∶80)纯化，得到标题化合物，为白色固体(375mg)。MS(m/e)＝471.9(MH+)。
实施例140
4-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯
将在二噁烷(0.7mL)中的3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例139，92mg)，4-乙氧基羰基苯基硼酸(42mg)和1，1，双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷用水(0.4mL)和2N-Na2CO3(0.351mL)处理，并且在氩气下，于80℃搅拌16h。将反应混合物冷却至r.t.，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1∶2)纯化，得到标题化合物，为淡黄色无定形物质(78mg)。MS(m/e)＝494.2(MH+)。
实施例141
4-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
类似于实施例137，由4-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(实施例140，67mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为白色固体(44mg)。MS(m/e)＝464.1(M-H)。
实施例142
3-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例140，由3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例139，100mg)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(57mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无色粘性油状物(60mg)。MS(m/e)＝480.1(MH+)。
实施例143
3-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
类似于实施例137，由3-{4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例142，46mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为白色固体(39mg)。MS(m/e)＝464.1(M-H)。
实施例144
3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例139，由3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例34，800mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为淡黄色固体(786mg)。MS(m/e)＝460.1(MH+)。
实施例145
3-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例140，由3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例144，97mg)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(57mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无色粘性油状物(82mg)。MS(m/e)＝468.1(MH+)。
实施例146
5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苄腈
类似于实施例140，由3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例144，120mg)和3-氰基-4-氟苯基硼酸(65mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无色粘性油状物(104mg)。MS(m/e)＝453.1(MH+)。
实施例147
3-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
类似于实施例137，由3-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例145，73mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为白色固体(32mg)。MS(m/e)＝452.0(M-H)。
实施例148
4′-[2-(2-氯-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯
将在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的三氟-甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(实施例135-步骤1，1.0g)和哌啶-4-羧酸乙酯(0.773mL)在微波炉中于220℃加热30分钟。然后将反应混合物用水稀释(100mL)，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(70g硅胶，庚烷/乙酸异丙酯80/20至70/30)纯化，得到标题化合物，为淡黄色粘性油状物(119mg)。MS(m/e)＝619.2(MH+)。
实施例149
4′-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸
类似于实施例137，由4′-[2-(2-氯-4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯(实施例148，89mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为淡黄色无定形物质(46mg)。MS(m/e)＝457.2(M-H)。
实施例150
2-氯-5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯
类似于实施例140，由3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例144，100mg)和4-氯-3-(乙氧基羰基)苯基硼酸(75mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无色粘性油状物(90mg)。MS(m/e)＝516.3(MH+)。
实施例151
5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酸乙酯
类似于实施例140，由3-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例144，100mg)和3-乙氧基羰基-4-氟苯基硼酸(69mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无色粘性油状物(66mg)。MS(m/e)＝500.1(MH+)。
实施例152
5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酸
类似于实施例137，由5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酸乙酯(实施例151，56mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无色粘性油状物(40mg)。MS(m/e)＝472.1(M-H)。
实施例153
2-氯-5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸
类似于实施例137，由2-氯-5-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-基}-苯甲酸乙酯(实施例150，79mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为白色固体(49mg)。MS(m/e)＝488.2(MH+)。
实施例154
4′-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯
类似于实施例148，由3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-碘-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例139，200mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为淡黄色无定形固体(138mg)。MS(m/e)＝501.1(MH+)。
实施例155
4′-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸
类似于实施例137，由4′-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯(实施例154，58mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无定形无色固体(49mg)。MS(m/e)＝471.1(MH+)。
实施例156
4′-[2-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸
步骤1：4′-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯的制备
在氩气下，将在二氯甲烷(0.5mL)中的4′-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯(实施例154，57mg)用在二氯甲烷(0.341mL)中的1M-BBr3处理。将溶液倾倒入冰-水/NaHCO3，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空蒸发。将剩余物由快速色谱(4g硅胶，庚烷/乙酸乙酯2/1)纯化，得到标题化合物，为无定形无色固体(41mg)。MS(m/e)＝487.2(MH+)。
步骤2：4′-[2-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯的制备
将在DMF(1mL)中的4′-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯(步骤1，31mg)和碳酸银(18mg)与碘乙烷(0.006mL)反应，并且于80℃搅拌17h。将反应混合物倾倒入水(10mL)中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且真空蒸发。将剩余物由快速色谱(4g硅胶，庚烷/乙酸乙酯2/1)纯化，得到标题化合物，为无定形无色固体(21mg)。MS(m/e)＝515.3(MH+)。
步骤3：4′-[2-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸的制备
类似于实施例137，由4′-[2-(2-氯-4-乙氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羧酸乙酯(步骤2，20mg)，得到标题化合物。得到的所述化合物为无定形淡黄色固体(17mg)。MS(m/e)＝485.5(M-H)。
实施例157
1，1，1-三氟-3-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
步骤1：2-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮
5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶([CAS登记号164513-39-7]，202mg)加入到在二噁烷(2ml)中的碳酸铯(488mg)，4-丙酰基吡啶([CAS登记号1701-69-5]，165mg)和氯(二-2-降冰片基膦基)(2-二甲基氨基甲基二茂铁-1-基)钯(II)，([CAS登记号614753-51-4]，11mg)中。将混合物在密封管中加热至120℃过夜。由制备型HPLC(Phenomenex Gemini Axia-C18柱，溶剂梯度在0.1％HCOOH[水溶液]中的20-95％CH3CN)纯化，得到标题化合物(30mg)。MS(m/e)＝257.1[M+H+]。
步骤2：1，1，1-三氟-3-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤5，由2-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-吡啶-4-基-丙-1-酮(30mg)，通过用三水合氟化四丁铵的溶液(0.1M，在THF中，0.23ml)和三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，0.13ml)处理，得到此物质。由制备型HPLC(Phenomenex Gemini Axia-C18柱，溶剂梯在0.1％HCOOH[水溶液]中的度20-95％CH3CN)纯化，得到标题化合物(9.6mg)。MS(m/e)＝327.1[M+H+]。
实施例158
1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-3-喹啉-3-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由3-溴喹啉(CAS登记号5332-24-1)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(14.5mg)。MS(m/e)＝333.1[M+H+]。
实施例159
3-(3，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由1-溴-3，4-二氯苯(CAS登记号18282-59-2)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(7.8mg)。MS(m/e)＝350.1[M+H+]。
实施例160
1，1，1-三氟-3-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由4-溴茴香醚(CAS登记号104-92-7)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(43.4mg)。MS(m/e)＝312.1[M+H+]。
实施例161
1，1，1-三氟-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由2-溴-5-甲氧基甲苯(CAS登记号27060-75-9)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(21.8mg)。MS(m/e)＝326.1[M+H+]。
实施例162
3-(2，4-二氟-苯基)-1，1，1-三氟-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由1-溴-2，4-二氟苯(CAS登记号348-57-2)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(5.7mg)。MS(m/e)＝318.1[M+H+]。
实施例163
1，1，1-三氟-3-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由1-溴-2-甲氧基萘(CAS登记号3401-47-6)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(6.0mg)。MS(m/e)＝362.2[M+H+]。
实施例164
1，1，1-三氟-3-萘-2-基-2-吡啶-4-基-丁-2-醇
类似于实施例157，步骤1至2，由2-溴萘(CAS登记号580-13-2)和4-丙酰基吡啶(CAS登记号1701-69-5)，制备标题化合物(5.3mg)。MS(m/e)＝332.2[M+H+]。
实施例165
3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
步骤1：1-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酮
铁(2.7g)，氯化铵(2.6g)和水(8.1ml)加入到1-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酮([CAS登记号67818-41-1]，960mg)在乙醇(68ml)中的溶液中，1-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酮([CAS登记号67818-41-1]，960mg)由2-氯-4-硝基-苯甲酰氯和丙二酸二甲酯根据Dai等.；J.Med.Chem.2005，48，6066的程序制备。将混合物在回流下加热1h。加入DCM(35ml)，搅拌2min，并且用硅藻土过滤。将剩余物用DCM(50ml)洗涤。将水(100ml)加入到合并的有机层中，然后用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物(837mg)，为淡黄色油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(m/e)＝170.1[M+H+]。
步骤2：1-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-乙酮
将烯丙基溴(1.5ml)，碳酸钾(1.5g)和1-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酮在DMF(4ml)中的混合物于90℃加热15h。加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷0∶100-30∶70)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(400mg)。MS(m/e)＝250.2[M+H+]。
步骤3：2-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-丙醛
将叔丁醇钾(1.33g)加入到1-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-乙酮(2.36g)和氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻([CAS登记号4009-98-7]，3.75g)在THF(55ml)中的溶液。将混合物于室温搅拌1h。加入另外的氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(324mg)和叔丁醇钾(133mg)，并且继续搅拌1h。加入更多的氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(324mg)和叔丁醇钾(133mg)，并且继续搅拌30min。加入HCl(25％水溶液，15ml)。将混合物于室温搅拌1h，然后于50℃搅拌45min。加入水(100ml)，通过小心地加入碳酸氢钠而中和，然后用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷0∶100-20∶80)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(2.1g)。MS(m/e)＝264.1[M+H+]。
步骤4：3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例115，步骤4至6，由2-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-丙醛和2-氯-4-碘吡啶(CAS登记号153034-86-7)，制备标题化合物(100mg)。淡黄色油状物。MS(m/e)＝445.2[M+H+]。
实施例166
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
步骤1：3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
将1，3-二甲基巴比土酸([CAS登记号769-42-6]，828mg)，四(三苯膦)钯(0)(230mg)和3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(590mg)在DCM(120ml)中的溶液在回流下加热3h。加入NaOH(1N水溶液)，并且用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷0∶100-50∶50)纯化，得到标题化合物，为淡黄色胶(370mg)。MS(m/e)＝365.0[M+H+]。
步骤2：N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-甲磺酰胺
将甲磺酰氯(60mg)加入到3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(38mg)在吡啶(1ml)中的溶液中。将混合物于室温搅拌30min。由制备型HPLC(Phenomenex Gemini Axia-C18柱，溶剂梯度在0.1％HCOOH[水溶液]中的20-95％CH3CN)纯化，得到标题化合物(41mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝443.1[M+H+]。
实施例167
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-苯甲酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(0.117ml)和苯甲酰氯(0.024ml)加入到3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(25mg)在DCM(3ml)中的溶液中。将混合物于室温搅拌2h，然后真空浓缩。由制备型HPLC(Phenomenex Gemini Axia-C18柱，溶剂梯度在0.1％HCOOH[水溶液]中的30-95％CH3CN)纯化，得到标题化合物(35mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝469.2[M+H+]。
实施例168
3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例165，步骤3至4，由2-氯-4-氟苯乙酮(CAS登记号700-35-6)和2-氯-5-碘吡啶(CAS登记号69045-79-0)，制备标题化合物(5mg)。白色固体。MS(m/e)＝368.0[M+H+]。
实施例169
5-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸
在一氧化碳气氛下，将3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(100mg)，三乙胺(0.4ml)，乙酸钯(II)(22mg)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(41mg)在MeOH(10ml)中的溶液在回流下加热20h。将混合物吸附在Isolute HM-N上，并且由快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷20∶80-50∶50)纯化。将含有中间体酯的馏分(根据LCMS，不纯)合并并且浓缩。将剩余物溶解于氢氧化锂水溶液(1N，5ml)，THF(5ml)，MeOH(2.5ml)中，并且搅拌5min。LCMS指示完全水解。蒸发挥发性有机溶剂，并且将水性剩余物用水(10ml)稀释，且用乙酸乙酯洗涤。将水层用HCl(水溶液，1N)酸化至pH 4并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩，以收率得到标题化合物(3mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝376.4[M-H+]。
实施例170
4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸
步骤1：4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯
在一氧化碳气氛下，将3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(128mg)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(41mg)，乙酸钯(II)(22mg)和三乙胺(0.145ml)在甲醇(10ml)中的溶液在回流下搅拌20h。将混合物吸附在Isolute HM-N上，并且由快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷0∶100-100∶0)纯化。得到标题化合物(24mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝392.0[M+H+]。
步骤2：4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸
将4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吡啶-2-羧酸甲酯(24mg)溶解于氢氧化锂水溶液(1N，5ml)，THF(5ml)和甲醇(2.5ml)中。将混合物搅拌10min。LCMS指示完全水解。蒸发挥发性溶剂。将剩余物用水(10ml)稀释，并且用二乙醚洗涤。将水层用HCl(水溶液，1N)酸化至约pH 4，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到标题化合物(22mg)，为白色固体。MS(m/e)＝378.2[M+H+]。
实施例171
3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例165，步骤3至4，由1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮(CAS登记号252561-81-2)和4-溴-2-甲基吡啶(CAS登记号22282-99-1)，制备标题化合物(120mg)，4-溴-2-甲基吡啶(CAS登记号22282-99-1)用正丁基锂(1.6M，在己烷中)于-78℃锂化代替在实施例115步骤4中所述的卤素镁交换。白色固体。MS(m/e)＝410.0[M+H+]。
实施例172
1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-1-喹啉-3-基-乙醇
步骤1：[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-喹啉-3-基-甲酮
于-78℃，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，1.5ml)加入到在二乙醚(16ml)中的3-溴喹啉(CAS登记号5332-24-1)(500mg)中。将混合物于-78℃搅拌1h。将1-(4-氯苯基)-1-环丙烷腈(CAS登记号64399-27-5)(427mg)在3ml二乙醚中的溶液于-78℃加入该红色混合物中，然后于-78℃搅拌15min。将混合物温热至室温，然后倾倒入水(40ml)中，并且用二乙醚萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷0∶100-20∶80，然后乙酸乙酯/DCM0∶100-10∶90)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(100mg)。MS(m/e)＝308.3[M+H+]。
步骤2：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-1-喹啉-3-基-乙醇
类似于实施例1，步骤5，由[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-喹啉-3-基-甲酮，得到标题化合物(84mg)。淡黄色固体。MS(m/e)＝378.1[M+H+]。
实施例173
1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-1-喹啉-3-基-乙醇
步骤1：1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷甲醛
类似于实施例115，步骤3，通过用氢化二异丁基铝还原1-(2，4-二氯苯基)-1-环丙基氰化物(CAS登记号71463-55-3)，得到标题化合物(900mg)。无色油状物。MS(m/e)＝214.0[M+]。
步骤2：1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-1-喹啉-3-基-乙醇
类似于实施例115，步骤4至6，由1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷甲醛和3-溴喹啉(CAS登记号5332-24-1)，得到标题化合物(73mg)，3-溴喹啉(CAS登记号5332-24-1)用正丁基锂(1.6M，在己烷中)于-78℃锂化代替在实施例115步骤4中所述的卤素镁交换。白色固体。MS(m/e)＝412.1[M+H+]。
实施例174
1-(2-氯-吡啶-4-基)-1-[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙基]-2，2，2-三氟-乙醇
类似于实施例115，步骤4至6，由1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷甲醛和2-氯-4-碘吡啶(CAS登记号153034-86-7)，得到标题化合物(224mg)。白色固体。MS(m/e)＝396.0[M+H+]。
实施例175
2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-醇
步骤1：2-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-丙腈
将二异丙基氨基锂的溶液(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，32.2ml)加入到THF(60ml)中，并且冷却至-20℃。在20min内加入2，4-二氯苄基氰化物(10g)在THF(10ml)中的溶液。将混合物于-20℃搅拌20min，然后加入甲基碘(4ml)在THF(4ml)中的溶液。将混合物搅拌5min。在20min内加入二异丙基氨基锂的溶液(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，32.2ml)。将混合物于-20℃搅拌30min，然后在5min内加入甲基碘(4ml)在THF(4ml)中的溶液。将混合物于室温搅拌1h。将混合物倾倒至水(100ml)中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩。将剩余物由快速色谱(硅胶，DCM/庚烷0∶100-30∶70)纯化，得到标题化合物，为白色固体(9.2g)。MS(m/e)＝213[M+]。
步骤2：2-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-3-甲基-丁-2-醇
类似于实施例115，步骤3至6，由2-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-丙腈和2-氯-4-碘吡啶(CAS登记号153034-86-7)，得到标题化合物(80mg)。无色油状物。MS(m/e)＝400.0[M+H+]。
实施例176
3-(4-氯-苯基)-1，1，1-三氟-3-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例175，由4-氯苄基氰化物(CAS登记号140-53-4)和4-溴-2-甲基吡啶(CAS登记号22282-99-1)，得到标题化合物(220mg)，4-溴-2-甲基吡啶(CAS登记号22282-99-1)用正丁基锂(1.6M，在己烷中)于-78℃锂化代替在实施例175中使用的卤素镁交换。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝342.2[M-H+]。
实施例177
3-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
步骤1：(2，6-二氯-吡啶-3-基)-乙酸甲酯
将HCl气体鼓泡通过已知的2，6-二氯吡啶-3-乙腈(CAS登记号58596-63-7)(2.46g)在MeOH(25ml)中的溶液，直到达到饱和。将混合物于室温搅拌17h。将溶液真空浓缩。将剩余物悬浮于水中，用碳酸氢钠水溶液碱化，然后用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩至标题化合物(2.67g)。白色固体。MS(m/e)＝220.0[M+H+]。
步骤2：3-(2，6-二氯-吡啶-3-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，6-二氯-吡啶-3-基)-乙酸甲酯和5-甲基吡嗪-2-羧酸(CAS登记号5521-55-1)，得到标题化合物(20mg)。淡黄色油状物。MS(m/e)＝366.1[M+H+]。
实施例178
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和喹啉-3-羧酸，制备标题化合物。淡黄色固体。MS(m/e)＝396.0[M+H+]。
实施例179
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇(实施例178，2.60g)悬浮在HBr水溶液(48％，52ml)中。将混合物于80℃搅拌16h，于105℃搅拌20h，于110℃搅拌7h并且于120℃搅拌6h。将反应混合物倾倒入冰水/EtOAc中，用饱和Na2CO3水溶液中和，并且用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤并且干燥(MgSO4)。产物由色谱(SiO2，环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶1＝＞EtOAc/MeOH 9∶1＝＞1∶1)纯化，并且随后从热EtOAc中沉淀，得到标题化合物(1.83g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝382.1[M+H+]。
实施例180
3-[2-氯-4-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇
向3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚(实施例179，75mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的悬浮液中，于0℃加入NaH(60％悬浮液，在矿物油中，9mg)。将混合物于0℃搅拌1h并且于室温搅拌1h。加入4-甲基磺酰基苄基溴(54mg)，并且将混合物于室温搅拌3h。加入碳酸铯(32mg)，并且将混合物于室温搅拌2天，并且于50℃搅拌5h。将反应混合物倾倒入水并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。产物由色谱(SiO2，环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到标题化合物(69mg)，为淡黄色固体。MS(m/e)＝550.3[M+H+]。
实施例181
苯磺酸3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酯
向3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚(实施例179，55mg)和碳酸铯(52mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的悬浮液中，加入苯磺酰氯(25mg)。于室温搅拌2天后，加入更多的苯磺酰氯(14mg)，并且将混合物于室温搅拌2h。加入水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水和用水洗涤，并且干燥(MgSO4)。产物由色谱(SiO2，环己烷＝＞环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到标题化合物(29mg)，为灰白色固体。MS(m/e)＝522.2[M+H+]。
实施例182
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和异喹啉-5-羧酸，制备标题化合物。褐色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝396.1[M+H+]。
实施例183
3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇(实施例182，50mg)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液冷却至-70℃。加入三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(0.505ml)，并且将混合物于-70℃搅拌30min并且于0℃搅拌1h。加入冰水和饱和NaHCO3水溶液的混合物，并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(45mg)，为无色固体。MS(m/e)＝382.1[M+H+]。
实施例184
3-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-喹啉-6-腈
步骤1：6-氰基-喹啉-3-羧酸乙酯
向4-氯-6-氰基喹啉-3-羧酸乙酯[CAS登记号403841-76-9](5g)在乙醇(30ml)中的悬浮液中，加入三乙胺(3.90g)和Pd(5％负载在炭上，200mg)。使用气球，将混合物在氢气气氛下搅拌3.5h。将催化剂过滤出，并且将滤液浓缩。由于反应未结束，所以使用相同的条件重复氢化。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(2.1g)，为无色固体。MS(m/e)＝227.2[M+H+]。
步骤2：6-氰基-喹啉-3-羧酸
于0℃，向6-氰基-喹啉-3-羧酸乙酯(1.28g)在四氢呋喃(6ml)和乙醇(6ml)中的溶液中，加入1M LiOH水溶液(6.79ml)。将混合物于0℃搅拌1.5h，然后将混合物用1M HCl水溶液酸化。将沉淀物过滤出，用水和少量乙醚洗涤并且干燥，得到粗制的标题化合物(1.2g)，为灰白色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(m/e，ISP负离子)＝197.2[M-H+]。
步骤3至6：3-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-喹啉-6-腈
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和6-氰基-喹啉-3-羧酸，制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)＝421.0[M+H+]。
实施例185
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-醇
步骤1：2-(2，4-二氯-苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮
向2-(2，4-二氯-苯基)-丙酸(CAS登记号[25173-21-1]，300mg)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，加入1滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(278mg)。将混合物于室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，并且将粗制的酰氯干燥。将AlCl3(237mg)悬浮在1，2-二氯乙烷(2ml)中，并且在冰浴中冷却。于0℃加入所述酰氯在1，2-二氯乙烷中的溶液(3ml)，并且搅拌10min。加入5-氟吲哚(185mg)。将混合物于0℃搅拌30min，并且于室温搅拌1h。加入冰和二氯甲烷。将pH用饱和NaHCO3水溶液调节至8。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc4∶1＝＞1∶1)纯化，得到标题化合物(127mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝334.5[M-H+]。
步骤2：3-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向2-(2，4-二氯-苯基)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮(61mg)在二噁烷(0.3ml)和二氯甲烷(0.3ml)中的悬浮液中，于0℃加入NaH(55％悬浮液，在矿物油中，9mg)和二碳酸二叔丁酯(48mg)。于0℃搅拌20min并且于室温搅拌1h后，将反应混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。在减压下蒸发溶剂提供81mg的粗制标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝494.2[M+OAc-]。
步骤3：3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-醇
向粗制的3-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-5-氟-吲哚-1-羧酸叔丁酯(81mg)在四氢呋喃(0.8ml)中的溶液中，于0℃加入(三氟甲基)-三甲基硅烷(2M，在四氢呋喃中，0.23ml)和二氟三苯基硅酸四丁基铵(20mg)。于rt搅拌3h后，于0℃加入三氟乙酸(127mg)并且搅拌过夜。观察到没有脱保护，因此将混合物用2M Na2CO3水溶液中和并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤并且用MgSO4干燥。在蒸发溶剂后，将剩余物溶解于CH2Cl2(0.8mL)中，并且于0℃加入三氟乙酸。于0℃搅拌1h并且于室温搅拌8h后，将反应混合物倾倒入冰水中，用2M Na2CO3水溶液中和并且用CH2Cl2萃取。将有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤，且用MgSO4干燥。MS：甲硅烷基产物仍然存在，将粗制产物溶解于0.5mL四氢呋喃中，并且于0℃加入氟化四丁铵溶液(1M，在四氢呋喃中)。于室温搅拌1.5h后，将反应混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，并且用MgSO4干燥。产物由制备型TLC(环己烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到17.9mg的标题产物，为无色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝404.4[M-H+]。
实施例186
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-醇
步骤1：2-(2，4-二氯-苯基)-1-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丙-1-醇
向5-溴-1-苯基-1H-吲唑(CAS登记号[861905-18-2]，592mg)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中，于-78℃加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，1.35ml)。将混合物于-78℃搅拌15min，然后加入2-(2，4-二氯-苯基)-丙醛(propionalde)(CAS登记号[858208-19-2]，400mg)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌30min并且于0℃搅拌1h。加入冰水和饱和NH4Cl水溶液的混合物，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(441mg，不完全纯)，为灰白色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(m/e)＝397.1[M+H+]。
步骤2：2-(2，4-二氯-苯基)-1-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丙-1-酮
向2-(2，4-二氯-苯基)-1-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丙-1-醇(180mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入粉末化的分子筛3A(1g)。加入过钌酸四丙基胺(16mg)和4-甲基吗啉-4-氧化物(106mg)。将混合物于室温搅拌1.5h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩至干燥。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞1∶3)纯化，得到标题化合物(149mg)，为灰白色固体。MS(m/e)＝394.9[M+H+]。
步骤3：3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤5，将2-(2，4-二氯-苯基)-1-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-丙-1-酮转化为标题化合物。灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝463.0[M-H+]。
实施例187
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇
步骤1：5-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑
将3-甲氧基苯基肼盐酸盐(1g)悬浮在1M NaOH水溶液中，并且用乙醚萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥，得到3-甲氧基苯基肼。加入2，5-二溴苯甲醛(1g)和N-甲基吡咯烷酮(3.7ml)，并且将混合物在微波条件下加热至160℃10min。加入K2CO3(1.015g)，CuI(36mg)和反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(53mg)，并且将混合物在微波条件下加热至160℃40min。加入CuI(18mg)和反式-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(26mg)，并且将混合物在微波条件下加热至160℃20min。将混合物过滤和将滤液浓缩。产物由色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 100∶0＝＞95∶5)纯化，得到标题化合物(659mg)，为黄色油状物。MS(m/e)＝303.0[M+H+]。
步骤2-4：3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇
类似于实施例186，将5-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑与2-(2，4-二氯-苯基)-丙醛反应，得到2-(2，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1-醇，其被氧化成2-(2，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1-酮并且进一步转化为标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝495.2[M+H+]。
实施例188
3-{5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吲唑-1-基}-苯酚
类似于实施例183，将3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇(实施例187)与BBr3反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝479.0[M-H+]。
实施例189
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇
步骤1：5-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑
类似于实施例187，步骤1，将2-甲氧基苯基肼与2，5-二溴苯甲醛反应，得到标题化合物，为褐色油状物。MS(m/e)＝303.2[M+H+]。
步骤2-4：3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇
类似于实施例186，将5-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑与2-(2，4-二氯-苯基)-丙醛反应，得到2-(2，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1-醇，其被氧化成至2-(2，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1-酮并且进一步转化为标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝495.1[M+H+]。
实施例190
2-{5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吲唑-1-基}-苯酚
类似于实施例183，将3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇(实施例189)与BBr3反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝479.0[M-H+]。
实施例191
3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇
步骤1：5-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑
类似于实施例187，步骤1，将4-甲氧基苯基肼与2，5-二溴苯甲醛反应，得到标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)＝303.0[M+H+]。
步骤2-4：3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇
类似于实施例186，将5-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑与2-(2，4-二氯-苯基)-丙醛反应，得到2-(2，4-二氯-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1-醇，其被氧化成2-(2，4-二氯-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丙-1-酮并且进一步转化为标题化合物。灰白色泡沫。MS(m/e)＝495.1[M+H+]。
实施例192
4-{5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-吲唑-1-基}-苯酚
类似于实施例183，将3-(2，4-二氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-丁-2-醇(实施例191)与BBr3反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝481.0[M+H+]。
实施例193
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和6-甲氧基烟酸，制备标题化合物。淡黄色固体。MS(m/e)＝376.1[M+H+]。
实施例194
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮
向3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(实施例193，212mg)在二噁烷(8.5ml)中的溶液中，加入浓HCl水溶液(0.934ml)。将混合物于100℃搅拌1h。在冷却至室温后，加入EtOAc和水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥，得到标题化合物(207mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝360.0[M-H+]。
实施例195
5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例194，100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)中的溶液中，加入粉末化的K2CO3(42mg)和碘甲烷(41mg)。将混合物于室温搅拌3天。加入EtOAc和水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶1＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(113mg，含有10.7质量-％的N，N-二甲基乙酰胺)，为淡黄色油状物。MS(m/e)＝376.1[M+H+]。
实施例196
5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例183，将5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例195)与BBr3反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝360.0[M-H+]。
实施例197
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例196，100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中，加入3，4-二氟苄腈(46mg)和碳酸铯(272mg)。将混合物于室温搅拌18h。加入EtOAc和冰水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 95∶5＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(133mg)，为无色固体。MS(m/e)＝481.1[M+H+]。
实施例198
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例197，将5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例196)与3-氯-4-氟苄腈和碳酸铯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝497.3[M+H+]。
实施例199
5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例196，200mg)在CH2Cl2(4ml)中的溶液中，加入4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(282mg)，乙酸铜-(II)(307mg)，分子筛和吡啶(219mg)。将混合物在排除湿气的空气气氛中于室温搅拌7天。将混合物过滤，用CH2Cl2稀释，并且用1M HCl水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 1∶0＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(139mg)，为灰白色固体。MS(m/e)＝486.3[M+H+]。
实施例200
5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-羟基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例183，将5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例199)与BBr3反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝472.2[M+H+]。
实施例201
5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：2-(2，4-二氯-苯基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈
向叔丁醇钾(2.052g)在叔丁醇(25ml)中的悬浮液中，加入甲基-6-甲氧基烟酸酯(2.5g)。分份地加入2，4-二氯苄基氰化物(2.782g)。将混合物加热至100℃1.5h。在冷却至室温后，加入水(100ml)，并且将混合物用二乙醚洗涤。将水相用浓HCl水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机相用水和用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥，得到标题化合物(1.407g)，为黄色泡沫，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(m/e)＝321.0[M+H+]。
步骤2：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰基]-1H-吡啶-2-酮
向2-(2，4-二氯-苯基)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈(1.358g)在1，4-二噁烷(6ml)中的溶液中，加入浓HCl水溶液(11.5ml)。将混合物于80℃搅拌21h。蒸发溶剂，并且将剩余物悬浮于水(30ml)中。将pH使用浓NaHCO3水溶液调节至7。将固体过滤出，用水洗涤并且干燥，得到标题化合物，为无色固体(0.84g)。MS(m/e，ISP负离子)＝281.1[M-H+]。
步骤3：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1H-吡啶-2-酮
向5-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰基]-1H-吡啶-2-酮(800mg)在CH2Cl2(2.8ml)中的溶液中，加入N，N，N’N’-四甲基二氨基甲烷(896mg)。将混合物冷却至0℃，并且加入乙酸酐(0.64ml)。将混合物于0℃搅拌10min并且于室温搅拌4h。在减压下蒸发溶剂。将剩余物溶解于EtOAc中并且用水洗涤。将有机相浓缩至干燥，得到标题化合物(857mg)，为淡褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS(m/e，ISP负离子)＝291.9[M-H+]。
步骤4：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1H-吡啶-2-酮
使用5％Pd/Alox为催化剂，将5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-1H-吡啶-2-酮(840mg)在EtOAc中氢化，得到标题化合物(233mg)，为淡褐色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝293.8[M-H+]。
步骤5：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例195，将5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1H-吡啶-2-酮用碘甲烷烷基化，得到标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)＝310.1[M+H+]。
步骤6：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤5，将5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮转化为标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝380.2[M+H+]。
实施例202
5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例195，将5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1H-吡啶-2-酮(实施例201，步骤4)用碘乙烷烷基化，得到标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)＝324.2[M+H+]。
步骤2：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤5，将5-[2-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮转化为标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)＝394.0[M+H+]。
实施例203
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸(606mg)在CH2Cl2(5ml)中的悬浮液中，加入1滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(803mg)。将混合物于室温搅拌1.5h，然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷，并且再次蒸发溶剂，得到粗制的酰氯。向锌粉(517mg)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的悬浮液中，加入四(三苯膦)钯(O)(55mg)。加入该酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却，并且在30min内慢慢地加入4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(1.125g)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液。将混合物于0℃搅拌30min并且于室温搅拌1.5h。将混合物过滤并且将滤液浓缩。产物由色谱(SiO2，环己烷/EtOAc 7∶3＝＞0∶1)纯化，得到标题化合物(603mg，不完全纯)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝338.0[M-H+]。
步骤2至3：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤4和5，将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮用碘甲烷烷基化，得到5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，其被进一步转化成标题化合物。无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝421.8[M-H+]。
实施例204
3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
步骤1：2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮
类似于实施例203，步骤1，将6-甲氧基烟酸转化成酰氯，并且随后与4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯反应，得到标题化合物(不完全纯)，为淡黄色固体。
步骤2至3：3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例1，步骤4和5，将2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮用碘甲烷烷基化，得到2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，其被进一步转化为标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝424.0[M+H+]。
实施例205
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例194，将2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮通过用在二噁烷中的浓HCl处理转化为标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝410.1[M+H+]。
实施例206
5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例195，将5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(实施例205)用碘乙烷烷基化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)＝438.2[M+H+]。
实施例207
5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤2至5，由(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸，制备标题化合物。淡灰色泡沫。MS(m/e)＝376.2[M+H+]。
实施例208
5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤2至5，由(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯和1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸，制备标题化合物。无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝408.2[M-H+]。
实施例209
5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例183，将5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例208)与BBr3反应，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝393.8[M-H+]。
实施例210
5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步骤1：5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例203，步骤1，将1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-羧酸转化为酰氯，并且随后与1-溴甲基-2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯(CAS登记号[853569-69-4])反应，得到标题化合物。
步骤2至3：5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例1，步骤4和5，将5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮用碘甲烷烷基化，得到5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，其被进一步转化为标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝394.1[M+H+]。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
明胶 150.0mg
苯酚 4.7mg
碳酸钠 至获得最终pH为7
注射液用水 加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁(黄) 1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
调味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。