低吸湿性阿立哌唑晶体 IV、 制备方法及其应用 技术领域 本发明涉及一种阿立哌唑 (Aripiprazole) 的新结构晶体， 即本发明定义的具有 低吸湿性的阿立哌唑晶体 IV， 以及该晶体 IV 的制备方法和应用。
背景技术 阿立哌唑， 化学名称 7-[4-[4-(2， 3- 二氯苯基 )-1- 哌嗪基 ] 丁氧基 ]-3， 4- 二 氢 -2(1H)- 喹啉酮， 是一种可用于治疗精神分裂症的精神病药物化合物。
第四届日本 - 韩国分离技术研讨会论文集 (1996 年 10 月 6 ～ 8 日 ) 指出， 阿立哌 唑无水晶体可以以晶体 I 和晶体 II 晶体存在。阿立哌唑晶体 I 可通过阿立哌唑的乙醇溶 液结晶或 80℃下加热阿立哌唑水合物而制备 ； 而阿立哌唑晶体 II 可通过 130 ～ 140℃下加 热无水阿立哌唑 15 小时制备。专利 WO 03/026659 还公开了阿立哌唑晶体 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G 七种晶型。但通过以上方法制备的晶体 I 有显著的吸湿性， 晶体 II 及其他七种晶体不易 以良好的可重复性的工业规模制备。
WO 2008/051541 提供了一种制备无水阿立哌唑的方法。 将阿立哌唑或其与酸形成 的盐加热溶于水溶性的有机溶剂， 加碱调 pH 后， 脱色， 70℃加水使混合液含水至少为 5％， 于 25 ～ 78℃播晶种阿立哌唑晶体 I， 搅拌冷却至 15 ～ 25℃， 维持结晶 2 小时以上， 得到的结 晶在不超过 80℃下进行真空干燥， 即得。 该方法获得的阿立哌唑在 60 ～ 65℃温度和 100％ 湿度水平的干燥器中 24 小时， 吸湿量为 1.8 ～ 3.2％， 仍不能令人满意。
CN 101579344A 公开了一种制备低吸湿性阿立哌唑的方法。通过特定的加工顺 序形成其定义为的水合物 A 作为中间产物， 然后进行适宜的加热转化为低吸湿性的阿立哌 唑， 其中， 水合物 A 的制备需要对其定义为常规水合物的物质进行研磨。该方法工艺繁琐， 控制条件严格， 大规模工业化生产有一定困难。
发明内容 鉴于上述情况， 本发明将可提供一种具有低吸湿性的阿立哌唑 (Aripiprazole) 新结构晶体， 即本发明定义的晶体 IV。本发明还将进一步提供该晶体 IV 的一种制备方法， 以及其在转化为其它低吸湿性晶体上的应用。
本发明所称的低吸湿性阿立哌唑晶体 IV 的晶体结构的表征可包括 ：
1) 在 CuKα 源的 X 射线衍射图谱中， 其特征峰为 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0° ；
2) 差示热量扫描分析中， 分别在 117.8℃和 141.6℃处有吸热峰 ；
3) 热重分析中， 分别在 110.3℃～ 117.8℃和 291.2℃～ 337.3℃有两次失重 ( 升 温速率 ： 10℃ /min)。
试验结果显示， 本发明上述阿立哌唑晶体 IV， 在 60℃温度和 92.5％湿度环境中， 24 小时的吸湿量≤ 0.05％。
本发明使用的分析方法 ：
(1)X- 射线衍射
使用 Cu(40KV， 30mA) 作为具有广角测角仪的 X 射线源、 1°散射狭缝、 0.30mm 光截 获狭缝、 石墨二次单色器和闪烁计算器。在 2θ 连续扫描模式下， 以 4.0° /min 的扫描速 度、 在 2°～ 80°的范围内以 0.02°的扫描步长完成数据采集。
(2) 热重 / 差热分析
将样品 5 ～ 10mg 置于卷缩的铝盘中， 并在 15 ～ 400℃和干燥氮气下以 10℃ /min 的加热速率加热， a- 氧化铝用作标准物质。
(3) 吸湿性试验方法
取干燥的具塞玻璃称量瓶 ( 外径为 50mm， 高位 15mm)， 于试验前一天置于适宜的恒 温干燥器 (60℃ /92.5％ RH)， 精密称定重量为 m1。取供试品平铺于上述称量瓶中， 供试品 厚度约为 1mm， 精密称定重量为 m2。将称量瓶敞口， 并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下 24 小时 ； 盖好称量瓶盖子， 精密称定重量 m3。按下述公式计算增重 ( 吸湿 )％ ：
本发明上述低吸湿性阿立哌唑晶体 IV 的制备， 可以采用下述步骤进行 ：
1′： 将非本发明所称晶体 IV 的任意形态阿立哌唑原料溶解于由 N， N- 二甲基酰胺 与 C1-4 醇组成的混合溶剂。
其中， 所说的任意形态阿立哌唑原料， 可以包括如已有文献报道的阿立哌唑晶体 I、 II， 和 / 或 WO 03/026659 公开的阿立哌唑晶体 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G 等各种晶体或其任意形 式的混合物 ；
所说的 C1-4 醇， 可以为常用的甲醇、 乙醇、 丙醇或丁醇等低级醇中的至少一种 ；
所说的 N， N- 二甲基酰胺为 N， N- 二甲基甲酰胺或 N， N- 二甲基乙酰胺 ；
用混合溶剂溶解阿立哌唑时， 阿立哌唑、 N， N- 二甲基酰胺和 C1-4 醇三者的质量 / 体 积 / 体积比例为 1 ∶ (1 ～ 2) ∶ (5 ～ 8)。
2′ ： 将上步溶液于≤ 10℃条件静置， 充分析出晶体后， 滤取晶体。一般情况下， 随 着温度的降低， 会有晶体逐渐析出。 为提高晶型的均一性， 必要时可向溶液中加入所说晶体 IV 的晶种诱导析晶。
3′ ： 将上步得到的晶体于≤ 70℃条件下充分干燥， 得到所说目标产物晶体 IV。
在上述制备方法中， 进一步的可选择条件可分别包括 ：
第 1′步的溶解， 优选在 55℃～ 65℃条件下进行 ；
第 2′步的析晶， 优选在 0 ～ 10℃条件下进行 ；
第 2′步的析晶， 优选析晶时间为 1 ～ 15 小时 ；
第 3′步对所得到晶体， 优选在 50℃～ 60℃条件下干燥。
上述制备方法第 3′步对所得到的晶体进行充分干燥， 可以采用在常压或者减压 条件下进行。试验显示， 在常压条件下通常至少干燥 11 小时 ( 例如通常情况下 11 ～ 20 小 时即可 )， 或者在真空度≥ 0.085MPa 条件下减压至少干燥 8 小时 ( 例如通常可取下 8 ～ 16 小时即可 )， 即可得到所说目标产物晶体 IV。
本发明的上述阿立哌唑晶体晶体 IV， 可以与目前已有报道和 / 或使用的阿立哌唑
其它形式晶体一样， 直接用于相应的药物制剂制备， 还可以根据不同的使用目的和 / 或需 要， 转化为同样具有低吸湿性阿立哌唑晶体 I， 该阿立哌唑晶体 I 是前述文献中已有报道 的。
以本发明的阿立哌唑晶体 IV 为原料制备具有低吸湿性阿立哌唑晶体 I 的方法十 分简单 ： 将所说的阿立哌唑晶体 IV 在 75℃～ 100℃温度下至少加热 40 小时， 即可得到所说 的阿立哌唑晶体 I 目标产物。
在上述制备阿立哌唑晶体 I 的转化方法中， 进一步的优化条件是， 所说的加热温 度为 75℃～ 85℃。
所说的转化过程， 可以在常压条件下进行， 也可以在减压条件下进行。试验显示， 在上述的加热条件下， 由本发明的阿立哌唑晶体 IV 转化为同样具有低吸湿性阿立哌唑晶 体 I 时， 在常压条件下维持至少 45 小时， 或者在真空度≥ 0.085MPa 的减压条件下维持至少 40 小时， 都可以顺利得到所说的阿立哌唑晶体 I 产物。
将按上述方法转化制备得到的阿立哌唑晶体 I， 采用上述同样的检测条件， 在 60℃温度与 92.5％湿度水平的干燥器中保持 24 小时后， 其吸湿量不大于 0.70％。表明通 过本发明的阿立哌唑晶体 IV 转化制备的阿立哌唑晶体 I， 同样也具有低吸湿性。
本发明上述阿立哌唑晶体 IV 的性质稳定， 制备方法和过程简单， 重现性好， 工业 操作性强， 使用的有机溶剂也易于回收套用， 对环境危害小。由阿立哌唑晶体 IV 经简单加 热即可使其转变为同样具有低吸湿性的阿立哌唑晶体 I， 从而为药物制剂领域提供更多形 式便于制剂生产的低吸湿性阿立哌唑晶体， 和 / 或获得似吸湿性阿立哌唑晶体的途径。
以下结合由附图所示实施例的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步的 详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明 上述技术思想情况下， 根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更， 均应 包括在本发明的范围内。 附图说明
图 1 为实施例 1 的阿立哌唑晶体 IV 的 X- 射线衍射图谱。
图 2 为实施例 1 的阿立哌唑晶体 I 的 X- 射线衍射图谱。
图 3 为实施例 1 的阿立哌唑晶体 IV 的热重 / 差热分析图谱。
图 4 为实施例 1 的阿立哌唑晶体 I 的热重 / 差热分析图谱。
图 5 为实施例 6 的阿立哌唑晶体 IV 的 X- 射线衍射图谱。
图 6 为实施例 7 的阿立哌唑晶体 IV 的 X- 射线衍射图谱。
图 7 为实施例 8 的阿立哌唑晶体 IV 的 X- 射线衍射图谱。
图 8 为 WO2008/051541 的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱。 具体实施方式
参比实施例 1
根据第四届日本 - 韩国分离技术研讨会提供的方法， 将 10g 阿立哌唑加热溶解于 200ml 乙醇水溶液 ( 水含量 20％ )， 逐渐冷却至室温 (2 ～ 3 小时 )， 然后迅速降温至约 0℃ 析晶， 过滤得阿立哌唑水合物， 于 80℃减压干燥 30 小时， 即得。 获得的无水阿立哌唑结晶熔点为 139.5℃， 与现有文献报道的熔点一致。
将获得的无水阿立哌唑结晶保持在 60℃温度与 92.5％湿度水平的干燥器中， 24 小时后， 吸湿量为 1.73％ ( 按上述方法检测 )。
参比实施例 2
根据日本公开的专利 191256/1990 所述的方法， 用 150ml 乙醇重结晶 10g 阿立哌 唑， 并在 80℃下将所得的结晶干燥 40 小时， 得阿立哌唑结晶测得熔点为 140.0℃， 与该文献 记载的熔点一致。
将获得的阿立哌唑结晶保持在 60℃温度与 92.5％湿度水平的干燥器中， 24 小时 后， 吸湿量为 3.24％。
参比实施例 3
根据专利 WO 2008/051541 所述的制备无水阿立哌唑晶体 I 的方法， 将 10g 盐酸阿 立哌唑回流溶于 14ml 异丙醇中， 加氢氧化钠调节 pH 使 pH ≥ 12， 活性炭脱色， 过滤得滤液， 于 75 ～ 80℃， 加水使溶液含水约 20％， 然后冷却溶液约 60℃， 加阿立哌唑晶体 I 0.5g 作 为晶种， 于 55 ～ 60℃搅拌 1 小时析晶后， 再于 45 ～ 50℃搅拌 1 小时析晶， 经过 2 小时后， 溶液逐渐降温到 15 ～ 25℃， 于该温度下再搅拌 2 小时析晶， 过滤得阿立哌唑湿品， 于 60 ～ 65℃减压干燥 40 小时， 即得。获得的阿立哌唑晶体 I 具有图 8 所示的 X- 射线衍射图谱。 将获得的阿立哌唑晶体 I 保持在 60℃温度与 92.5％湿度水平的干燥器中， 24 小时 后， 吸湿量为 1.93％。
实施例 1
将 10g 阿立哌唑加入 16ml N， N- 二甲基甲酰胺与 64ml 甲醇的混合溶剂中， 于 60℃ 搅拌溶解。将混合液降至 0 ～ 10℃， 保温静置析晶 11 小时。析晶结束抽滤得滤饼， 在 70℃ 常压干燥 11 小时， 即得 8.4g 阿立哌唑。得到本发明的阿立哌唑晶体 IV， 其 X 射线衍射图谱 如图 1 所示， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0° ； 热 重 / 差热分析图谱如图 3 所示 ( 升温速率 ： 10℃ /min)， 在 117.8℃和 141.6℃分别有吸热 峰； 在 110.3-117.8℃失重 6.0％， 再在 291.2-337.3℃失重 79.3％。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 100℃常压加热 45 小时后， 测得的 X 射线衍射图谱 如图 2 所示， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°。其 特征峰和特征峰相对强度与图 8 所示的 WO2008/051541 阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱 相同。由此可知， 阿立哌唑晶体 IV 通过该热转化获得了阿立哌唑晶体 I。所得到的阿立哌 唑晶体 I 具有图 4 所示的热重 / 差热分析图谱 ( 升温速率 ： 10℃ /min)， 在 141.0℃有吸热 峰， 在 284.7-337.5℃失重 83.9％。
将获得的阿立哌唑晶体 IV 和转化得到的晶体 I 分别保持在 60℃温度与 92.5％湿 度水平的干燥器中， 24 小时后的吸湿量分别为 0.04％和 0.65％。
实施例 2
将 10g 阿立哌唑加入 10ml N， N- 二甲基甲酰胺和 70ml 甲醇的混合溶剂中， 加热至 65℃搅拌溶解。将混合液降至 0 ～ 10℃， 保温静置析晶 11 小时。析晶结束抽滤得滤饼， 在 70℃、 真空度 0.085MPa 减压干燥 8 小时， 即得 9.0g 阿立哌唑晶体 IV， X 射线衍射图谱与图 1 所示相同， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 100℃、 真空度 0.085MPa 减压加热 40 小时后， 测得
的 X 射线衍射图谱与图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱 相同。
实施例 3
将 10g 阿立哌唑加入 13ml N， N- 二甲基甲酰胺和 67ml 甲醇的混合溶剂中， 加热至 60℃搅拌溶解。将混合液降至 0℃， 保温静置析晶 1 小时。析晶结束抽滤得滤饼， 在 60℃常 压干燥 13 小时， 即得 7.5g 阿立哌唑晶体 IV， X 射线衍射图谱与图 1 所示相同， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 75℃常压加热 60 小时后， 测得的 X 射线衍射图谱与 图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3° 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰 和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱相同。
实施例 4
将 10g 阿立哌唑加入 22ml N， N- 二甲基甲酰胺和 58ml 甲醇的混合溶剂中， 加热至 55℃搅拌溶解。 将混合液降至 10℃， 保温静置析晶 15 小时。 析晶结束抽滤得滤饼， 在 60℃、 真空度 0.085MPa 减压干燥 10 小时， 即得 7.7g 阿立哌唑晶体 IV， X 射线衍射图谱与图 1 所 示相同， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。 将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 75 ℃、 真空度 0.085MPa 减压加热 48 小时后， 测得 的 X 射线衍射图谱与图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱 相同。
实施例 5
将 10g 阿立哌唑加入 22ml N， N- 二甲基甲酰胺和 58ml 无水乙醇的混合溶剂中， 加 热至溶清。向阿立哌唑的混合溶液中加阿立哌唑晶体 IV 作为晶种后， 降至 0 ～ 10℃， 保温 静置析晶 11 小时。析晶结束抽滤得滤饼， 在 50℃常压干燥 16 小时， 即得 7.4g 阿立哌唑晶 体 IV， X 射线衍射图谱与图 1 所示相同， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 85 ℃、 真空度 0.085MPa 减压加热 43 小时后， 测得 的 X 射线衍射图谱与图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱 相同。
将获得的阿立哌唑晶体 IV 和转化得到的晶体 I 保持在 60℃温度与 92.5％湿度水 平的干燥器中， 24 小时后， 其吸湿量分别为 0.03％和 0.67％。
实施例 6
将 10g 阿立哌唑加入 13ml N， N- 二甲基甲酰胺和 67ml 正丁醇的混合溶剂中， 加热 至溶清。向阿立哌唑的混合溶液中加阿立哌唑晶体 IV 作为晶种后， 降至 0 ～ 10℃， 保温静 置析晶 11 小时。 析晶结束抽滤得滤饼， 在 50℃、 真空度 0.085MPa 减压燥 15 小时， 即得 9.2g 阿立哌唑晶体 IV， X 射线衍射图谱如图 5 所示， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 85℃常压加热 48 小时后， 测得的 X 射线衍射图谱与
图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰 和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱相同。
将获得的阿立哌唑晶体 IV 和转化得到的晶体 I 保持在 60℃温度与 92.5％湿度水 平的干燥器中， 24 小时后， 其吸湿量分别为 0.03％和 0.61％。
实施例 7
将 10g 阿立哌唑加入 13ml N， N- 二甲基乙酰胺和 67ml 甲醇的混合溶剂中， 加热至 溶清。向阿立哌唑的混合溶液中加阿立哌唑晶体 IV 作为晶种后， 降至 0 ～ 10℃， 保温静置 析晶 11 小时。 析晶结束抽滤得滤饼， 在 55℃、 真空度 0.085MPa 减压干燥 10 小时， 即得 8.4g 阿立哌唑晶体 IV， X 射线衍射图谱如图 6 所示， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 80 ℃、 真空度 0.085MPa 减压加热 45 小时后， 测得 的 X 射线衍射图谱与图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱 相同。
将获得的阿立哌唑晶体 IV 和转化得到的晶体 I 保持在 60℃温度与 92.5％湿度水 平的干燥器中， 24 小时后， 其吸湿量分别为 0.04％和 0.68％。 实施例 8
将 10g 阿立哌唑加入 13ml N， N- 二甲基乙酰胺和 67ml 异丙醇的混合溶剂中， 加 热至溶清。向阿立哌唑的混合溶液中加阿立哌唑晶体 IV 作为晶种后， 降至 0 ～ 10℃， 保温 静置析晶 11 小时。析晶结束抽滤得滤饼， 在 55℃、 真空度 0.085MPa 减压干燥 10 小时， 即 得 8.8g 阿立哌唑晶体 IV， X 射线衍射图谱如图 7 所示， 特征峰在 2θ ＝ 11.6°、 17.4°、 18.6°、 19.9°、 23.2°、 24.5°、 27.0°。
将得到的阿立哌唑晶体 IV 在 80 ℃、 真空度 0.085MPa 减压加热 45 小时后， 测得 的 X 射线衍射图谱与图 2 相同， 特征峰在 2θ ＝ 10.8°、 14.3°、 16.5°、 19.3°、 20.3°、 22.0°、 26.6°， 特征峰和特征峰相对强度与图 8 所示的阿立哌唑晶体 I 的 X 射线衍射图谱 相同。
将获得的阿立哌唑晶体 IV 和转化得到的晶体 I 保持在 60℃温度与 92.5％湿度水 平的干燥器中， 24 小时后， 其吸湿量分别为 0.03％和 0.64％。