干粉末肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法 技术领域：本发明涉及医药制剂领域，属于肺部定位给药系统，为干粉末肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法。背景技术：常规气雾剂中作为动力源的氟氯烷类(CFC)抛射剂可破坏大气的臭氧层，对环境构成极大的威胁，而寻求CFC替代品的研究又面临许多难题。肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，对药物吸收屏障极薄，药物的生物利用度较高，且对药物的代谢活性也低，因此，肺部吸入给药具有极好的前景。发明内容：为解决常规气雾剂中作为动力源的氟氯烷类(CFC)抛射剂对大气臭氧层的破坏及对环境构成的极大威胁，本发明设计研制了干粉末肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法；本发明以天然可生物降解的高分子聚合物明胶、脱乙酰壳聚糖和乳糖为材料，采用喷雾干燥法，通过控制工艺参数，分别将汉防己甲素、左氧氟沙星、胰岛素等药物制成微球，微球的外观圆整规则，流动性好，粒径主要集中在1～10μm之间，适合粉末吸入给药的要求，其制备方法为：首先将一种药物与一种材料按1∶0.1～20的比例制成混合液，搅匀，然后将该混合液在进风温度50～250℃，出风温度30～120℃，压缩气压0.1～6Bar，气流0.1～2000L/h，进样速度0.1～50mL/mim的条件下进行喷雾干燥，并将喷雾干燥后制得的药物微球置于干燥器中放置1～30天，最后在温度为50～200℃，时间为1～48h的条件下进行加热固化，待冷却后，分装于胶囊中。
本发明干粉末吸入给药系统系指微粉化药物或载体(微球、微囊等)以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，勿需任何抛射剂，对环境不够成任何影响。通过粉末吸入给药，药物可在肺部直接起效；采用适当的载体形式(微粒、纳米粒)亦可将药物导入肺泡细胞内，对于肺部细胞内感染的防治尤其有意义；还可将药物高效、快速地转运入全身循环。吸入给药的汉防己甲素明胶微球，药物可直接作用于肺血管，产生良好而持久的降肺动脉高压作用；左氧氟沙星壳聚糖微球能进入肺泡细胞，可有效防治肺部感染性疾病；经吸入给药的胰岛素微球，可由肺部迅速分布至全身，产生明显的降血糖作用。附图说明：
图1为汉防己甲素明胶微球的药物释放-时间曲线；
图2为左氧氟沙星脱乙酰壳聚糖微球的粒径分布；
图3为左氧氟沙星脱乙酰壳聚糖微球的药物释放-时间曲线；
图4为喷雾干燥器的平面图及工艺流程。具体实施方式：
实施例1粉末吸入用汉防己甲素明胶缓释微球地制备
取汉防己甲素10g，以稀盐酸溶解，在不断搅拌下(200转/分)，缓慢加入稀碱液进行微粉化，得汉防己甲素混悬液600mL；取明胶20g，加蒸馏水400mL溶解后，加入汉防己甲素混悬液中，搅匀，得供喷雾干燥用试液1000mL。
将以上试液进行喷雾干燥，工艺参数为：进风温度105℃、出风温度65℃、压缩气压3Bar、气流800L/h、进样速度3mL/mim，制得汉防己甲素的明胶微球，将制得的微球置于硅胶干燥器中，干燥48h，然后于100℃烘箱中加热6h(流通热气流)，冷却后，分装于硬胶囊中，微球中汉防己甲素的百分含量为29.83％。
经扫描电镜(AMRAY-1000B，美国)观察发现，药物微球外观圆整规则，粒径分布在1～8μm之间，平均粒径为4.36μm。将药物微球的胶囊装入旋转装置中，测得排空率为91.26％；采用吸入粉雾剂释药均匀度测定装置(《中国药典》2000年版二部附录13页)，考察结果表明6个胶囊的每吸主药含量均符合规定；照有效部位药物沉积量测定法(《中国药典》2000年版二部附录XH)检查药物的沉积量为每揿药物含量的28.23％。说明汉防己甲素明胶微球具有良好粉体学特性，符合粉末吸入给药的要求。
按《中国药典》2000年版有关缓释制剂体外药物释放检测的转篮法进行，取汉防己甲素明胶微球胶囊6粒，模拟体内条件(温度37℃，转速50转/分)，以0.1NHCl液900mL作为释放介质，通过药物智能溶出试验仪(天津大学无线电厂产品)测定药物释放情况，结果见图1，表明汉防己甲素的明胶微球具有明显的缓释特性(与汉防己甲素原药比较)，经粉雾剂吸入给药后，可在肺部缓慢持续释放，产生持久的降肺动脉高压作用。
实施例2粉末吸入用左氧氟沙星脱乙酰壳聚糖微球的制备
取左氧氟沙星10g，取脱乙酰壳聚糖15g，以0.5％的稀醋酸液溶解成1000mL，搅匀，将混合试液进行喷雾干燥，喷雾干燥的工艺参数为：进风温度110℃、出风温度68℃、压缩气压3Bar、气流800L/h、进样速度3mL/mim。同实施例1方法将制得的左氧氟沙星微球进行干燥和加热固化，微球中左氧氟沙星的百分含量为36.32％。
同实施例1方法检测发现：左氧氟沙星微球的外观圆整规则，粒径主要分布在1～6μm之间(图2)，平均粒径为3.17μm，旋转装置中左氧氟沙星微球胶囊的排空率为93.58％，每吸主药含量符合规定，药物的沉积量为每揿药物含量的31.85％。表明左氧氟沙星微球具有良好粉体学特性，符合粉末吸入给药的要求。
左氧氟沙星微球的释放度试验方法同实施例1，结果见图3，图3表明微球在释药初期，有一定的突释效应(burst effect)，随后释放可维持24小时以上。微球通过吸入定位至肺部，初始释放的左氧氟沙星可杀灭细胞外的致病菌，药物微球在细胞摄粒作用下，克服细胞的溶酶体屏障，进入肺部感染细胞内，所释放的左氧氟沙星可进一步根除躲避在细胞内的病原体，从而可有效地控制肺部感染。
实施例3吸入用胰岛素微球的制备
胰岛素10，取乳糖10g，以蒸馏水溶解成500mL，搅匀，将混合试液进行喷雾干燥(图4)，喷雾干燥的工艺参数为：进风温度90℃、出风温度56℃、压缩气压3Bar、气流800L/h、进样速度3.5mL/mim。同实施例1方法将制得的胰岛素微球进行硅胶干燥，微球中胰岛素的百分含量为36.31％。
同实施例1方法检测发现：胰岛素微球的外观圆整规则，粒径分布在1～8μm之间，平均粒径为3.17μm，旋转装置中胰岛素微球胶囊的排空率为92.75％，每吸主药含量符合规定，药物的沉积量为每揿药物含量的46.93％。表明胰岛素微球具有良好粉体学特性，符合粉末吸入给药的要求。通过吸入可定位至肺部，经肺部的气血交换系统，迅速将胰岛素递送至血液循环系统，充分发挥降血糖作用。