治疗有昼夜节律疾病的新型脉冲塞胶囊及制法 本发明属于脉冲给药系统范畴的新型含药胶囊，特别是用于治疗有昼夜节律疾病的能在一定时滞后快速释药的脉冲塞胶囊及制法。
随着时辰药理学研究的进展，人们越来越意识到许多疾病的发作都呈现出昼夜节律变化，如哮喘、关节炎、心绞痛、心率失常、高血压、心肌梗塞或脑梗塞、帕金森氏症、睡眠紊乱、大小便失禁、胃溃疡、牙痛或过敏性鼻炎均是在清晨时发作频率最高，对于这种有昼夜节律性的疾病，我们应根据其发作的时间节律来选择最佳的给药及释药时间，对于这种疾病的治疗方法，目前通常的做法是在夜晚多次给予普通制剂以维持有效的血药浓度或一次给予缓控释制剂，但这种做法的缺点是病人地依从性差而且一般的缓控释制剂只是简单地长时间地维持药物浓度在一定的治疗范围内，这样可能会造成因药物持续高浓度而引起受体敏感性降低和细菌耐药性以及对机体造成较大毒性，因而不能很好地符合治疗要求。对于有昼夜节律的疾病，理想的治疗系统应该在病人睡前给药，经过一段时间的时滞后，活性药物恰好在病人清醒时或醒前几小时即疾病发作频率最高时段前快速释放，在疾病发作频率最高的时间具有最高的血药峰浓度。因此，目前在药剂学的研究领域中，继第一代剂型(膏丹丸散)、第二代剂型(片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂)、第三代剂型(缓控释剂型)、第四代剂型(靶向给药系统)之后，又出现了第五代剂型，即反映时辰生物学技术、与生理节律同步的脉冲式给药系统。脉冲释药系统是根据临床上治疗要求的需要，定时地释放药物，可用来治疗节律性发作的疾病。
国内外的许多用于治疗有昼夜节律疾病的脉冲给药系统是通过包衣的方式制备的，这些包衣层能溶解、溶蚀、形成渗透小孔或在特定时间后破裂释药。近年来，国外还开发了一种能脉冲式释药的释药装置，如专利US5342624中制备的释药装置主要由不溶性胶囊及其端口部装填的可膨胀水凝胶塞组成。当该释药系统进入胃肠道后，水凝胶塞吸水膨胀，在一定时间后离开囊体，药物则从囊体中快速释放出来，但其时滞常常重现性不好，而且用于制备可膨胀水凝胶塞的材料Desmodur对人体还具有一定的毒性。
本发明的目的在于能克服上述缺点，使用可口服的无毒的药用辅料，主要是纤维素及其衍生物制备了一种时滞重现性良好的新型脉冲给药系统——具有可溶蚀性凝胶塞的脉冲塞胶囊，并提供了一种能在疾病发作频律最高时段前快速释药的治疗有昼夜节律疾病的脉冲给药系统的新型脉冲塞胶囊及制法。
本发明制备的新型脉冲塞胶囊可用于治疗有昼夜节律疾病。″有昼夜节律疾病″指的是病人在睡眠后期或刚刚从睡眠中清醒时疾病发作频率最高或症状更严重的疾病，这里的″睡眠″指的是活动量大大降低的休息时间，可以是真正的睡觉，也可以是较长时间的休息。而清醒则指的是刚结束睡眠或休息，人的活动量大为增加的阶段。有昼夜节律的疾病包括但不仅限于哮喘、关节炎、心绞痛、心率失常、高血压、心肌梗塞或脑梗塞、帕金森氏症、睡眠紊乱、大小便失禁、胃溃疡、牙痛或过敏性鼻炎。本发明制备的脉冲塞胶囊在睡前服用后，其中的活性药物能在3-8h(180-480min)后恰好在病人清醒时或醒前几小时即疾病发作频率最高或症状更严重时快速释放，治疗效果好、副作用小。只需日服一次，与普通制剂相比，减少了服药次数，增加了病人的依从性。
本发明的解决方案是将治疗有昼夜节律疾病的药物和膨胀剂等辅料一起压制成能快速释放的含药片，装入一个事先加有填充颗粒的非渗透性胶囊体中，再在非渗透性胶囊体端口部安装一个可溶蚀性凝胶塞后盖上可溶性普通胶囊帽，制成脉冲塞胶囊。药物将在可溶性凝胶塞完全溶蚀后快速释放。本发明的脉冲释药关键是可溶蚀性凝胶塞应与胶囊体紧密接合，在可溶蚀性凝胶塞溶蚀完之前，胶囊内的含药片应保持干燥。而在溶蚀完之后，内含膨胀剂的含药片迅速吸水膨胀，并在溶出介质水动力的冲刷下，被抛射出来，迅速崩解释药，形成脉冲释药。通过改变可溶蚀性凝胶塞的组成及重量，可以满足临床治疗的需要获得所需时滞的脉冲塞胶囊。
本发明的组成包括非渗透性胶囊体、填充颗粒、用于治疗的含药片、控制溶蚀时间的可溶蚀性凝胶塞(又称溶蚀塞片)和可溶性胶囊帽。下面结合附图对本发明作进一步说明：
图1为本发明的结构示意图；
图2为本发明的工艺流程示意图；
图3为本发明实施例1的释药曲线图；
图4为本发明实施例2的释药曲线图；
图5为本发明实施例3的释药曲线图。
附图中：1为非渗透性胶囊体，2为填充颗粒，3为含药片，4为可溶蚀性凝胶塞(又称溶蚀塞片)，5为可溶性胶囊帽，6为可溶性普通胶囊体。
其中非渗透性胶囊体(1)是在0-2号普通胶囊体内涂有厚度＞150-250μm的非水溶层，非水溶层的组成成份以能口服的纤维素为主，它包括但不仅限于乙基纤维素或醋酸纤维素或硝基化纤维素，以乙基纤维素为最佳。
填充颗粒(2)的组成成份包括但并不仅限于乳糖、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、羟丙基纤维素。
含药片(3)的组成为治疗有昼夜节律疾病的活性药物、填充剂、膨胀剂、润滑剂和粘合剂，上述组分的相对重量百分比为10％-65％∶30％-85％∶2％-5％∶0.3％-1.0％∶0.3-1.0％。治疗有昼夜节律疾病的活性药物包括但不仅限于抗哮喘类药：如黄嘌呤类药如茶碱、氨茶碱及其类似物；类固醇类药如倍他米松及其类似物；β2-支气管扩张药如沙丁胺醇、福莫特罗及其类似物；抗哮喘类抗炎药如色甘酸钠及其类似物。抗关节炎药：如非甾体抗炎药如硫化物、氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、双氯酚酸、布洛芬、尼美舒利、炎痛喜、萘普生钠及其类似物。抗心绞痛类药：如单硝酸异山梨酯及其类似物、硫氮卓酮及其类似物。抗心率失常药和抗高血压药：如钙拈抗剂如硝苯吡啶及其类似物；血管加压素转化酶抑制剂；β-受体阻滞剂如心得安；α1-受体阻滞剂及其类似物。抗心肌梗塞和脑梗塞类药：包括抗凝聚剂和抗血小板剂如华法林、乙酰水杨酸、噻氯匹定及其类似物。抗帕金森氏症药：如多巴胺，司立吉林，二氢麦角隐亭、溴隐停、培高利特、麦角乙脲、阿朴吗啡及其类似物。镇静催眠药：如苯并二氮卓及其类似物。抗胆碱能类药或解痉药：如泌尿灵，羟丁宁，去氨加压素及其类似物。治疗胃溃疡的药物：如法莫替丁及其类似物。合适的肽类药或生物多聚物：如降钙素、亮丙瑞林、水蛭素、环孢菌素、胰岛素、生长激素释放抑制因子、普罗瑞林、干扰素、褪黑素、胸腺喷丁和肝素及其类似物及一些疫苗等。治疗过敏性鼻炎或牙痛的抗生素类药等。除上述西药外，本发明中适宜的药物还包括治疗上述疾病的中药及其有效成份，如治疗心绞痛的中药有效成分磷酸川芎嗪、丹参酮等。除了活性药物以外，本发明中的脉冲塞胶囊的含药片中还含有适宜的膨胀剂，在可溶蚀性凝胶塞溶蚀完毕后，水进入非渗透性胶囊体，含药片中的膨胀剂吸水膨胀后可加速含药片的崩解释药。本发明中适用的膨胀剂包括但不仅限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。此外，含药片中的填充剂包括一种或多种常见的药用辅料，包括但并不仅限于淀粉、乳糖、糖粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙，其中以乳糖为佳；含药片中的粘合剂包括一种或多种常见的药用辅料，包括但并不仅限于乙烯类聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其类似物，纤维素类聚合物如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其类似物，丙烯酸类聚合物如甲基丙烯酸类共聚物及其类似物，天然和合成胶如阿拉伯胶、黄原胶及其类似物，蛋白质及碳水化合物如明胶、果胶及其类似物，其中以聚乙烯吡咯烷酮为佳；含药片中的润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶及其类似物。
可溶蚀性凝胶塞(4)的组成为水溶性物质和亲水凝胶物质及润滑剂，上述组分的相对重量百分比为50％-95％∶4％-49％∶0.5％-1％。本发明中适宜的水溶性物质是一种或多种常见的药用辅料，包括但不仅限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、糊精，其中以乳糖为最佳。本发明中适宜的亲水凝胶物质是一种或多种纤维素或纤维素衍生物，包括但不仅限于甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素及其类似物，其中以羟丙甲基纤维素为最佳。药物从胶囊中释放前的时滞与组成可溶蚀性凝胶塞的物质性质、组成比例及可溶蚀性凝胶塞的重量有关。组成可溶蚀性凝胶塞的亲水凝胶物质形成凝胶的能力越强、所占比例越大以及重量越大，则时滞越长。因此可以通过调节上述因素获得所需的时滞。
可溶性胶囊帽(5)为普通0-2号胶囊帽。
本发明的制备是将含药片(3)装在一种底部有填充颗粒(2)的非渗透性胶囊体(1)中的填充颗粒(2)上部，含药片(3)的另一面则与可溶蚀性凝胶塞(4)相接触，可溶蚀性凝胶塞(4)外侧与非渗透性胶囊体(1)内壁紧密接触，以保证在溶蚀塞片溶蚀出孔洞之前没有水或只有微量水进入胶囊，非渗透性胶囊体(1)端口外壁套有可溶性胶囊帽(5)。
本发明各部分的制备方法是：
非渗透性胶囊体(1)的制备方法是将乙基纤维素或醋酸纤维素或硝基化纤维素等非水溶性物质溶解于有机溶剂中配成10％-50％的溶液，用上述溶液灌注0-2号普通胶囊体至满，用刮板刮去多余溶液，在低温下使溶剂挥发后制成。
填充颗粒(2)时制备方法是将乳糖和纤维素等填充剂用常用的湿法或干法制粒或喷雾制粒。
含药片(3)的制备方法是将治疗有昼夜节律疾病的活性药物、填充剂、膨胀剂、润滑剂、粘合剂等辅料混匀后，用常用的湿法制粒压片或干法直接压片，冲模使用的是直径为5.0-8.0mm的标准冲，压出的片剂直径小于非渗透性胶囊体内径。
可溶蚀性凝胶塞(4)的制备方法是将水溶性物质和亲水凝胶物质及润滑剂按50％-95％∶4％-49％∶0.5％-1％的相对重量百分比混匀后，用常用的湿法制粒压片或干法直接压片，冲模使用的是直径为5.0-10.0mm的平冲，压出的片剂直径等于或略大于非渗透性胶囊体的内径。
下面结合本发明提供几个在相同硬度，不同可溶蚀性凝胶塞配方或重量下的对时滞的影响的实施例：
实施例1：
选用合适的非渗透性胶囊体(1)，在胶囊体中填入乳糖颗粒(2)和直径为5.5mm的磷酸川芎嗪含药片(3)，含药片的处方如表1所示，并在胶囊体端口部填入溶蚀塞片(4)并使溶蚀塞片的顶面与非渗透性胶囊体端口相平。该溶蚀塞片重量为100mg，硬度为2-3kg，直径为6.0mm，其处方如表2所示。
表1 含药片处方
名称 用量(％w/w)
磷酸川芎嗪 20-65
乳糖 29-74
5％PVP乙醇液 适量
羧甲基淀粉钠 5
硬脂酸镁 0.5
表2 溶蚀塞片的处方
名称 用量(％，w/w)
乳糖 84％
羟丙甲基纤维素E50 15％
硬脂酸镁 1％
图3本例1释药曲线，按2000年版中国药典规定的浆法测定，溶出介质为去离子水。
实施例2：
以实施例为基础，只将溶蚀塞片处方按表3进行，余磷酸川芎嗪含药片的处方同实施例1，溶蚀塞片重量仍为100mg，硬度为2-3kg，直径为6.0mm，其释药曲线的测定方法同实施例1，结果如图4所示。
表3 溶蚀塞片的处方
名称 用量(％，w/w)
乳糖 91％
羟丙甲基纤维素E50 8％
硬脂酸镁 1％实施例3：
本实施例3，磷酸川芎嗪含药片、溶蚀塞片的处方同实施例1，溶蚀塞片的重量改为120mg，硬度仍为2-3kg，直径为6.0mm，其释药曲线的测定方法同实施例1，但结果释药曲线如图5所示。
与现有的脉冲给药系统的制备方法相比，本发明突破了常用的包衣制备方法，采用了一种新的脉冲释药装置的制法，使用可口服的无毒的药用辅料，主要是纤维素及其衍生物研制成脉冲塞胶囊，具有良好的脉冲释药性能，适于晚上临睡前服用，在间隔3-8h(即180-480min)后于次凌晨疾病发作频率最高时段前释放，可用于治疗具有昼夜节律的疾病，避免了服用普通制剂时可能出现的机体因长时间处在高浓度药物中而产生耐药性的缺点。符合时辰药理学的给药原则，服药次数少、副作用小、疗效高。
另外，本发明采用灌注法制备非渗透性胶囊体，一次灌注即可制成具有所需厚度非水溶层的胶囊体，而常用的包衣法与沾胶法则需多次包衣及沾胶才能制得，因此本方法更为简便，而且结省能源，为日后工业化生产奠定了基础。