治疗妇科疾病的药物及其应用制剂 技术领域
本发明涉及治疗妇科疾病的药物。更具体地说，本发明涉及以中草药为主要原料制备的药物。本发明还涉及该药物的应用制剂。
背景技术
祖国传统医学认为，人体以脏腑、经络为本，以气血为用。脏腑、经络、气血的活动男女基本相同，但是女性在生理上有月经、胎孕、产育和哺乳等，这些不同点便够成了女性的生理特点同时也决定了女性病变的特异性：经、带、胎、产皆可为病。妇女以血为主，血赖气行，由于妇女生理上数伤于血，以至气分偏胜，所谓‘有余于气，不足于血’，因此妇科疾病以血证最为常见，诸如痛经、闭经、月经过多、崩漏等。尤其是女性的月经与肝的疏泄功能密切相关。若肝气郁结可发生月经不调，见周期长、经量少，并伴见少腹胀痛等证，甚至发生痛经、闭经、不孕等病。
在近代医学的临床上，月经病也是妇科的多发病，常见的月经病有月经先期、月经后期、月经过多、月经过少、经期延长、经间期出血、痛经等，西医中称之为功能失调性子宫出血、月经稀发等，究其原因主要有：盆腔炎、子宫内膜炎、妇科肿瘤等。这类疾病往往以出血、疼痛、炎症反应为临床表现。因此，在治疗中既要消除原发致病因子(炎症等)又需对症治疗(出血、疼痛、经期不调等)。
益母草具有活血调经、利水消肿的功效，可用于血滞经闭、痛经、经行不畅、产后淤滞腹痛、恶露不尽等妇科疾病。益母草的临床制剂有益母草胶囊。重楼具有清热解毒、消肿止痛、化淤止血的功效，并有镇静、镇痛、镇咳、平喘作用。使用重楼地下部分的临床制剂有宫血宁片。
现有技术中，益母草和重楼均是单独应用，其药理作用有一定的局限性，不能达到标本兼治，效果还不尽人意。再者，由于重楼是一种野生植物，使用重楼地地下部分制药，根部被挖出，不能再生，加之重楼的地上部分未能充分利用，造成自然资源的浪费。迄今为止，尚未见重楼地上部分用于治疗妇科疾病的产品；也未见重楼的地下部分与益母草的药物组合物，更未见重楼地上部分与益母草的药物组合物的有关报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足之处，提供一种可以标本兼治，止血、镇痛、抗炎、调经功效更加显著的治疗妇科疾病的药物。同时，本发明提供该药物的临床应用制剂。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
本发明提供了一种治疗妇科疾病的药物，其原料组成的重量百分数为：重楼10％～100％，益母草0～90％，并采用下述方法进行制备：称取重楼、益母草，干燥粉碎至120目细粉；用乙醇或者水或者含醇水溶液进行提取，回流3.5～4.5小时，提取2～3次，合并提取液；回收提取液中的溶剂，制得浸膏；经干燥，即得到本发明药物的粉状产品。
本发明的目的还可以通过以下技术方案来实现。
所述的重楼为重楼植物的地上部分。
所述原料组成中的重楼和益母草的重量百分数均为50％。
所述药物的粉状产品，可进一步制备成临床应用制剂，例如片剂，胶囊、分散片、泡腾片或颗粒剂。
本发明的技术方案是基于对妇科疾病发病机理和对药物有效成分地深入研究。重楼与益母草的主要有效成分为生物碱类(益母草碱、水苏碱等)，它能够抗血栓形成，其机理主要是：血小板的聚集性与前列腺素和环化核苷酸系统的代谢和活性密切相关。血小板内的TXA2能促进肌浆网释放ADP和5-HT，这两种物质是血小板聚集的强大促进剂，而TXA2是由磷脂经花生四稀酸、PGH2等多个环节生物合成的，其间必须有磷脂酶A2和环氧化酶的催化，这些酶的活性受cAMP的调控，cAMP能抑制这些酶的活性，而益母草中的益母草碱、水苏碱却能提高血小板中的cAMP的含量，即抑制了TXA2的合成进而抑制了血小板的聚集对抗血栓形成，对实验性血栓形成的各阶段均有明显抑制作用，用于治疗妇科疾病则可达到活血调经的目的。益母草碱、水苏碱还能改善微循环、降低毛细血管的通透性，可减轻妇科疾病的炎症反应。此外，益母草碱对子宫有明显的兴奋作用表现为子宫张力增强、收缩幅度增大、节律加快，对于子宫收缩无力引起的产后流血过多或月经过多有肯定的疗效。重楼的有效成分主要是甾体皂甙，具有抗炎、镇静、镇痛的作用，能抑制PGE、5-HT、缓激肽等炎症介质的产生与释放从而对抗炎症反应及减轻疼痛反应。此外，重楼皂甙还能激活凝血因子启动内源性凝血系统起到止血的作用。与益母草合用后对于炎症所致功能失调性子宫出血、月经过多、痛经等妇科疾病可增强止血、镇痛、抗炎的功效。重楼、益母草联合应用治疗妇科疾病，可增强其止血、调经、镇痛的作用。
药效学试验——
注：A为重楼地下部分药粉，B为重楼地上部分药粉，C为益母草药粉，D为重楼地下部分与益母草组合物药粉，两者的百分重量比均为50％，E为重楼地上部分与益母草组合物药粉，两者的百分重量比均为50％。
1.毒理学试验
A、B、C、D、E组药物急性毒性试验均未测出LD50，大鼠、小鼠最大耐受量分别为临床用量的960.5倍和1350.5倍；长期毒性试验，按临床用量的10.55、30.56、95.68倍剂量连续给大鼠灌胃6个月，各项生理指标检测结果显示与空白组无显著差异，表明长期服用安全无毒。
2.止血实验：
用小鼠做断尾实验和凝血实验，表明重楼、益母草药物组合物可明显缩短小鼠凝血时间和出血时间，止血效果显著。实验结果如表1所示。
表1.对小鼠止血作用的影响(x±S，n＝10) 组别剂量(g/kg)凝血时间(s) 出血时间(s) A 6.00 254.0±21.7## 149.5±12.92## B 6.00 254.3±17.5## 150.1±12.58## C 6.00 301.0±16.82##△△ 200.5±11.45##△△ D 2.00 287.5±14.28##△ 192.5±12.85##△ 6.00 254.2±22.56## 152.6±13.72## 10.00 245.8±18.75## 140.4±19.30## E 2.00 289.2±19.82##△ 191.2±14.17##△ 6.00 254.1±17.25## 153.1±15.68## 10.00 251.5±18.51## 141.5±11.89##空白组 - 345.5±20.27 230.0±12.06三七总皂苷 0.94 252.0±15.40## 151.2±16.03##注：与空白组比较，##表示p＜0.01；与三七组比较：△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01。(空白组：灌服生理盐水。)
3、抗炎实验
3.1明显抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀，试验结果见表2。
表2.对大鼠足跖肿胀的影响(x±S，n＝10) 组别剂 量(g/kg) 肿胀率(％) 1h(ml) 2h(ml) 3h(ml) 4h(ml) A 6.00 0.26±0.18△ 0.48±0.14△ 0.40±0.12△ 0.22±0.10△ B 6.00 0.25±0.14△ 0.48±0.12△ 0.39±0.12△ 0.21±0.11△ C 6.00 0.22±0.15△ 0.34±0.14△△ 0.33±0.13△△ 0.16±0.12△△ D 2.00 0.27±0.15△ 0.49±0.15△ 0.39±0.14△ 0.20±0.12△ 6.00 0.24±0.10△△ 0.36±0.12△△ 0.34±0.12△△ 0.17±0.12△△ 10.00 0.20±0.12△△ 0.32±0.15△△ 0.32±0.11△△ 0.14±0.12△△ E 2.00 0.26±0.12△ 0.48±0.13△ 0.35±0.13△ 0.20±0.11△ 6.00 0.23±0.11△△ 0.35±0.10△△ 0.33±0.12△△ 0.16±0.13△△ 10.00 0.18±0.10△△ 0.32±0.11△△ 0.31±0.13△△ 0.13±0.11△△ 空白组 - 0.43±0.15 0.64±0.12 0.53±0.15 0.33±0.12 阿司匹林组 0.135 0.23±0.16△△ 0.35±0.18△△ 0.34±0.14△△ 0.25±0.14△△
注：与空白组比较：△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01。(空白组：灌服生理盐水。)
3.2.对二甲苯所致小鼠耳肿胀有明显的抑制作用，试验结果见表3。
表3.对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(x±S，n＝10) 组别 剂量 右耳重 左耳重 肿胀度 肿胀率 (g/kg) (mg) (mg) (mg) (％) A 6.00 20.1±1.52 10.4±1.25 9.8±1.15△△ 20.47 B 6.00 20.0±1.35 10.2±1.30 9.8±1.18△△ 20.47 C 6.00 19.0±1.20 11.5±1.22 7.2±1.21△△ 41.94 D 2.00 20.3±1.53 10.6±1.30 10.1±1.20△ 18.55 6.00 19.7±1.77 11.2±1.55 9.3±1.30△△ 25.00 10.00 18.5±1.18 10.5±1.22 6.8±1.12△△ 45.16 E 2.00 20.3±1.64 10.6±1.35 9.9±1.20△ 20.16 6.00 19.7士1.77 11.2±1.55 9.2±1.30△△ 25.81 10.00 18.8±1.23 11.0±1.25 6.7±1.20△△ 45.97 空白组 - 21.5±1.35 10.2±1.32 12.4±1.27 - 阿司匹林组 0.195 15.8±1.32 11.1±1.67 6.5±1.20△△ 47.58
注：与空白组比较：△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01。(空白组：灌服生理盐水。)
4.镇痛作用
分别用小鼠做扭体法和热板法镇痛实验，结果见表4，表5，表明重楼、益母草组合物具有良好的镇痛作用。
表4.对小鼠镇痛(扭体法)的影响(x±S，n＝10) 组别 剂量 扭体法 (g/kg) 扭体次数 镇痛率(％) A 6.00 6.8±1.15## 55.84 B 6.00 6.9±1.18## 55.19 C 6.00 10.2±1.22##△△ 33.77 D 2.00 9.8±1.32##△△ 49.35 6.00 7.0±1.20##△ 54.55 10.00 6.2±1.20## 59.74 E 2.00 9.9±1.30##△△ 48.70 6.00 7.0±1.16##△△ 54.5 5 10.00 6.1±1.16##△△ 60.39 空白组 - 15.4±1.1 - 阿司匹林组 0.195 5.8±1.32## 62.34
注：与空白组比较：##表示p＜0.01；与阿司匹林组比较：△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01。(空白组：灌服生理盐水。)
表5.对小鼠镇痛(热板法)的影响(x±S，n＝10) 组 别 剂量 给药前 痛域 痛域提高百分率45min 45min 90min 120min g/kg s s ％ s ％ s ％ A 6.00 19.8± 1.32 46.5±2.10## △ 111. 36 46.9±2.39## △ 127. 69 46.6±2.29## △ 127.32 B 6.00 19.4± 1.30 46.4±2.20## △ 110. 91 46.9±2.40## △ 127. 69 46.5±2.26## △ 127.83 C 6.00 19.9± 1.35 34.5±2.22## △△ 55.8 2 36.8±2.15## △△ 78.6 4 36.5±2.17## △△ 78.05 D 2.00 20.0± 1.25 32.8±2.25## △△ 44.5 5 35.9±1.92## △△ 74.2 7 35.5±2.16## △△ 73.17 6.00 20.3± 1.48 46.9±2.24## △ 113. 18 47.5±2.36## △ 130. 58 46.4±2.33## △△ 126.3 4 10.0 0 19.6± 1.36 48.0±1.30## 118. 18 49.6±1.46## 140. 78 49.9±2.29## 143.4 1 E 2.00 20.3± 1.49 32.8±2.32## △△ 44.5 5 36.0±2.23## △△ 74.7 6 35.5±2.18## △△ 73.17 6.00 20.6± 1.51 46.8±2.26## △ 112. 73 47.5±2.10## △ 130. 58 46.4±2.16## △ 126.3 4 10.0 0 19.5± 1.43 47.9±1.32## 117. 73 49.5±2.35## 140. 29 49.9±2.22## 143.4 1 F - 21.1± 1.37 22.0±1.25 - 20.6±1.51 - 20.5±1.58 - G 0.19 5 21.0± 1.49 49.3±1.57## 124. 01 50.2±1.32## 143. 69 50.1±1.52## 144.3 9
注：与空白组比较：##表示p＜0.01；与阿斯匹林组比较：△表示p＜0.05，△△表示p＜0.01。
F：空白组(灌服生理盐水) G：阿司匹林组
与现有技术相比，本发明的有益效果：药物毒理试验结果表明，重楼地上部分或地下部分与益母草组合物急性毒性试验未测出LD50，未见显著毒性反应，而长期毒性试验表明各项生理指标与空白组无显著性差异，可以认为重楼地上部分与益母草组合物、重楼地下部分与益母草组合物使用安全。同时，本发明首次采用重楼地上部分作原料，可充分利用自然资源，减少自然资源的浪费。药效学试验表明，重楼地上部分或地下部分与益母草组合物在止血、消炎、镇痛方面没有显著性差异；同时，重楼地上或地下部分与益母草组合物在止血、消炎、镇痛方面其效果明显好于单独使用重楼地下部分或地上部分，也显著优于单独益母草。重楼与益母草组合应用于妇科疾病的止血、消炎、镇痛未见毒副作用增强现象，同时药效显示了协同增加作用，优于单独应用重楼、益母草，具有良好的医药应用价值和前景。
具体实施方式
通过下面给出的具体实施例和典型应用实施例，可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1
将重楼药材地下部份50kg，益母草药材50kg，干燥粉碎至120目细粉。用75％乙醇溶液提取，每次回流4小时，提取2次。合并两次提取液。回收提取液溶剂，得浸膏。干燥浸膏，得本发明的药粉7.70kg。
实施例2
将重楼药材地上部分50kg，益母草药材50kg，干燥粉碎至120目细粉。用75％乙醇溶液提取，每次回流4小时，提取2次。合并两次提取液。回收提取液溶剂，得浸膏。干燥浸膏，得本发明的药粉6.86kg。
实施例3
将实施例1或实施例2的药粉10mg～800mg与淀粉10mg～200mg混合均匀，加入预先配好的3％的HPMC溶液10mg～500mg制成软材，16～20目筛制粒，干燥后14～20目整粒，加入硬脂酸镁1mg～20mg，混匀后压片即得所需的片剂成品。
实施例4
将实施例1或实施例2的药粉10mg～800mg与淀粉10mg～200mg混合均匀，加入10％淀粉浆适量制软材，16～20目筛制粒，干燥后14～20目整粒，加入硬脂酸镁1mg～20mg混匀后填充普通胶囊或肠溶胶囊，即得所需的胶囊成品。
实施例5
取乙二醇6000 100g～800g与实施例1或者实施例2的药粉10g～500g在水浴中加热熔化后，在60℃～85℃下滴制，液体石蜡作冷却液，即得所需的滴丸成品。
实施例6
将实施例1或实施例2所述的重楼、益母草提取物10g～1000g浓缩至相对密度为1.3～1.33的浸膏，按浸膏1重量份，蔗糖2重量份，糊精1.3重量份，制成颗粒，干燥，即得所需的颗粒剂成品。
实施例7
取甲基纤维素5mg～90mg加适量蒸馏水浸泡，使溶解，与10％淀粉浆适量混合作粘和剂，取过80目筛的酒石酸氢钾10mg～200mg，中加入粘和剂适量制粒。取过80目筛碳酸氢钠10mg～100mg，加粘和剂适量制粒。取乳糖10mg～200mg、淀粉10mg～100mg、实施例1或实施例2的药粉10mg～500mg，混合均匀过80目筛加粘和剂制粒。将以上三种颗粒分别室温下干燥后整粒，混合均匀，加入硬脂酸镁0.1～20mg，混匀，压片，即得所需的泡腾片成品。
实施例8
将实施例1或实施例2的药粉10mg～800mg、乳糖10mg～200mg和交联聚维酮10mg～200mg混合均匀，加入预先配好的5％PVPK30溶液制成软材，16～24目筛制粒，干燥后14～24目整粒，加入硬脂酸镁1mg～20mg混匀后压片即得所需的分散片成品。